Медичні статті » Неврологія » Оксидантний стрес і застосування антиоксидантів в неврології | Неврологія


Анатолій Іванович Федін
Професор, зав.кафедрою неврології та нейрохірургії ФУВ РГМУ

Одним з універсальних механізмів життєдіяльності клітин і процесів, що відбуваються в міжклітинному просторі, є утворення вільних радикалів (СР). СР становлять особливий клас хімічних речовин, різних за своїм атомарному складу, але характеризуються наявністю в молекулі непарного електрона. СР є неодмінними супутниками кисню і володіютьвисокою хімічною активністю.

Процеси вільнорадикального окислення потрібно розглядати як необхідна метаболічне ланка в окисного фосфорилювання, біосинтезі простагландинів і нуклеїнових кислот, імунних реакціях. Оксид азоту виконує роль нейромедіатора і бере участь в регуляції кровотоку. СР утворюються при перекисне окислення ненасичених жирних кислот з регулюванням фізичних властивостей біологічних мембран.

З іншого боку,вільнорадикальне окислення є універсальним патофізіологічних феноменом при багатьох патологічних станах. Кисень для будь-якої клітини, особливо для нейрона, є провідним енергоакцептором в дихальній мітохондріальної ланцюга. Зв'язуючись з атомом заліза цитохромоксидази, молекула кисню піддається четирехелектронному відновленню і перетворюється у воду. Але в умовах порушення енергообразующую процесів при неповному відновленні кисню відбувається утвореннявисокореактивних, а тому токсичних СР або продуктів, їх генерують.

Відносна доступність і легкість освіти СР в умовах неповного відновлення кисню пов'язана з унікальними властивостями його молекул. В хімічних сполуках атоми кисню двовалентних. Найпростішою ілюстрацією цього є всім відома формула молекули води. Проте в молекулі кисню обидва атома з'єднані тільки одинарною зв'язком, а залишається на кожному атомі кисню один електронвільний. Основною стійкою формою кисню є так званий триплетний кисень, в молекулі якого обидва непарних електрона паралельні, але їхні спини (валентності) спрямовані в одну сторону. При різноспрямованого розташуванні спинов в молекулі утворюється синглетний кисень, який за своїми хімічними властивостями є нестабільним і токсичним для біологічних субстанцій.

Утворенню СР сприяють багато процесів, які супроводжують життєдіяльність організму:стреси, екзогенні та ендогенні інтоксикації, вплив техногенних забруднень навколишнього середовища та іонізуючого випромінювання. За даними деяких авторів, СР беруть участь в патогенезі більше 100 різних захворювань. Патологічне дію СР пов'язано насамперед з їх впливом на структурний стан і функції біологічних мембран. Встановлено, що гіпоксія і ішемія тканин супроводжуються активацією перекисного окиснення ліпідів. Як відомо, до складу клітинних мембранвходить велика кількість фосфоліпідів. При появі в мембрані СР ймовірність його взаємодії з жирною кислотою наростає в міру збільшення числа кратних зв'язків. Оскільки ненасичені жирні кислоти забезпечують мембранам б-Ольша рухливість, то їх зміни в результаті процесів перекисного окиснення ліпідів призводять як до збільшення в'язкості мембран, так і до часткової втрати бар'єрних функцій.

В даний час не викликає сумніву факт зміни під дієюСР функціональних властивостей ряду ферментів, вуглеводів і білків, в тому числі білків ДНК і РНК. Головний мозок особливо чутливий до гіперпродукції СР і до так званого окислювальному стресу. Окислювальний стрес, що веде до гіперпродукції СР і деструкції мембран, пов'язаної з активацією фосфоліпазну гідролізу, грає в патогенетичних механізмах ішемії мозку особливо значиму роль. У цих випадках основним фактором, що ушкоджує мітохондріальні, плазматичні і мікросомальні мембрани, євисокоактивний гідроксильний радикал ОН. Підвищена продукція СР, що ініціюється при ішемії мозку арахідонової кислотою, є однією з причин тривалого спазму судин і зриву церебральної ауторегуляції, а також прогресування постішеміческого набряку і набухання за рахунок дезінтеграції нейронів і пошкодження мембранних насосів. В процесі ішемії внаслідок енергодефіциту знижується активність ферментів антиоксидантного захисту: супероксідісмутази, каталази і глутатіонпероксидази. Одночаснозменшується кількість практично всіх водо-і жиророзчинних антиоксидантів.

В останні роки окислювальний стрес розглядається також як один з найбільш значущих чинників патогенезу нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та інші види деменцій, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсія і розсіяний склероз.

Поряд з вільнорадикальних окисленням впроцесі функціонування біологічних об'єктів з груп радикалів виробляються речовини, що володіють антиоксидантною дією, які називають стабільними радикалами. Такі радикали не здатні відривати атоми водню від більшості молекул, що входять до складу клітини, але можуть здійснювати цю операцію з особливими молекулами, що мають слабо пов'язані атоми водню. Розглянутий клас хімічних сполук отримав назву антиоксидантів (АО), оскільки механізм їх дії заснований нагальмуванні вільнорадикальних процесів в тканинах. На відміну від нестабільних СР, що надають шкідливу дію на клітини, стабільні СР гальмують розвиток деструктивних процесів.

Існуюча в організмі фізіологічна антиоксидантна система являє собою сукупну ієрархію захисних механізмів клітин, тканин, органів і систем, спрямованих на збереження і підтримання в межах норми реакцій організму, в тому числі в умовах ішемії і стресу. Збереженняокисно-антиоксидантної рівноваги, що є найважливішим механізмом гомеостазу живих систем, реалізується як в рідинних середовищах організму (кров, лімфа, міжклітинна і внутрішньоклітинна рідина), так і в структурних елементах клітини, перш за все в мембранних структурах (плазматичних, ендоплазматичний та мітохондріальних, клітинних мембранах ). До антиокислювальним внутрішньоклітинним ферментам відносяться супероксиддисмутаза, що здійснює інактивацію супероксидного радикала, і каталаза,розкладаються пероксид водню.

Відомі до теперішнього часу біологічні і хімічно синтезовані АТ поділяються на жиророзчинні і водорозчинні. Жиророзчинні АТ локалізуються там, де розташовані субстрати-мішені атаки СР і пероксидів - найбільш уразливі для процесів перекисного окиснення біологічні структури. До числа таких структур відносяться перш за все біологічні мембрани і ліпопротеїни крові, а основними мішенями у них є ненасиченіжирні кислоти.

Серед жиророзчинних АТ найбільш відомий. _токоферол, Який, взаємодіючи з гідроксильних радикалом ОН, надає переважна вплив на синглетний кисень. Серед водорозчинних АТ важливе значення має глутатіон, який грає ключову роль в захисті клітин від токсичних інтермедіатів кисню. Другий за значущістю серед водорозчинних антиоксидантних систем є система аскорбінової кислоти, особливо важлива для антиоксидантного захисту структурмозку.

Найбільш адекватним синергістом і практично повсюдним супутником аскорбінової кислоти є система фізіологічно активних фенольних сполук. Число відомих фенольних сполук перевищує 20000. У значних кількостях вони зустрічаються у всіх живих рослинних організмах, складаючи 1-2% біомаси і більш і виконуючи різноманітні біологічні функції. Найбільшою різноманітністю хімічних властивостей та біологічної активності відрізняються фенольніз'єднання з двома і більше гідроксильними групами в бензольному ядрі. Ці класи фенольних сполук у фізіологічних умовах утворюють буферну окислювально-відновну систему. Антиоксидантні властивості фенолів пов'язані з наявністю в їх структурі слабких фенольних гідроксильних груп, які легко віддають свій атом водню при взаємодії з СР В цьому випадку феноли виступають в ролі пасток СР, перетворюючись самі в малоактивні феноксільние радикали. У боротьбі з СР беруть участь нетільки антиоксидантні речовини, що виробляються організмом, але і АТ, що надходять у складі їжі. До АТ відносяться також мінеральні речовини (сполуки селену, магнію, міді), деякі амінокислоти, рослинні поліфеноли (флаваноіди).

Слід зазначити, що для того щоб набрати фізіологічно необхідний мінімум АТ з продуктів рослинного походження, питома їх вага при щоденному харчуванні повинен істотно перевершувати всі інші компоненти їжі.

У раціоні сучасної харчування переважають рафіновані і технологічно оброблені продукти, позбавлені цінних природних якостей. Беручи до уваги постійно збільшується потреба в АТ внаслідок впливу несприятливих факторів зовнішнього середовища, стає зрозумілою причина хронічного дефіциту АТ у значної частини населення.

У клініці одними з найбільш часто вживаних природних АТ є токоферол, аскорбінова кислота і метіонін.Концепція антиоксидантної дії токоферолу була сформульована Taрpel AL в 1953 р. Активно захищаючи гідроксильної групою свого бензольного ядра клітинні мембрани, токоферол сприяє збереженню активності мембранозв'язаних ферментів, одночасно підвищуючи рівень природних ліпідних АТ. Взаємодіючи з гідроксильних радикалом і надаючи "погашають" дію на синглетний кисень, токоферол виконує декілька функцій, що дають у сукупності антиоксидантний ефект. В організмітокоферол не синтезується і належить до групи вітамінів (вітамін Е). Вітамін Е належить до числа найважливіших універсальних жиророзчинних АТ і відіграє роль природного імуномодулятора, стимулюючи бласттрансформації Т-лімфоцитів, нормалізує показники клітинного та гуморального імунітету.

Альфа-токоферол, аскорбінову кислоту та метіонін доцільно включати в комплекс відновного лікування багатьох неврологічних захворювань та їх наслідків. Їх недолікамиє слабо виражена антиоксидантна фармакокінетика і необхідність тривалого (протягом декількох тижнів) застосування цих препаратів для розвитку антиоксидантного ефекту.

В даний час синтетичні препарати з властивостями АТ широко застосовуються в клінічній, у тому числі в неврологічній практиці. Із синтетичних антиоксидантних речовин добре вивчений дибунол - жиророзчинний препарат, що відноситься до класу екранованих фенолів. При дозуваннях 20-50 мг /кгпоказано його досить виражене протиішемічну, протигіпоксичну та ангіопротекторну дію. Механізм дії іншого жиророзчинного представника екранованих фенолів - пробукол - обумовлений гальмуванням перекисного окиснення ліпопротеїдів низької щільності, що значно знижує їх атерогенність. Показано антиатерогенну дію пробукол у хворих на цукровий діабет. Фенольним АТ останнього покоління є препарат оліфен, в молекулі якого представлені більш 10фенольних гідроксильних груп, здатних забезпечити зв'язування великої кількості СР Препарат має виражену пролонгованим антиоксидантну дію, сприяючи активації мікроциркуляції і обмінних процесів в організмі, у тому числі в тканинах мозку, у тому числі за рахунок свого вираженого мембранопротекторною дії.

В останні роки вивчається дію янтарної кислоти, її солей та ефірів, що представляють собою універсальні внутрішньоклітинні метаболіти. Янтарнакислота, що міститься в органах і тканинах, є продуктом 5-й реакції і субстратом 6-й реакції циклу трикарбонових кислот. Окислення янтарної кислоти в 6-й реакції циклу Кребса здійснюється за допомогою сукцинатдегідрогенази. Виконуючи каталітичну функцію по відношенню до циклу Кребса, бурштинова кислота знижує в крові концентрацію інших інтермедіатів даного циклу - лактату, пірувату і цитрату, що продукуються на ранніх стадіях гіпоксії.

Феномен швидкого окисленняянтарної кислоти сукцинатдегідрогенази, що супроводжується АТФ-залежним відновленням пулу піримідинових динуклеотид, отримав назву "монополізація дихального ланцюга", біологічне значення якого полягає у швидкому ресинтез АТФ. У нервової тканини функціонує так званий амінобутіратний шунт (цикл Робертса), в ході якого бурштинова кислота утворюється з аміномасляної кислоти (ГАМК) через проміжну стадію бурштинового альдегіду. В умовах стресу та гіпоксії освітаянтарної кислоти можливо також у реакції окислювального дезамінування кетаглутаровой кислоти в печінці.

Антигіпоксичну дію янтарної кислоти обумовлено її впливом на транспорт медіаторних амінокислот, а також збільшенням вмісту в мозку ГАМК при функціонуванні шунт Робертса. Янтарна кислота в організмі в цілому нормалізує вміст гістаміну та серотоніну і підвищує мікроциркуляцію в органах і тканинах, насамперед у тканинах мозку, не впливаючи наартеріальний тиск і показники роботи серця. Протиішемічний ефект янтарної кислоти пов'язаний не тільки з активацією сукцінатдегідрогеназного окислення, але і з відновленням активності ключового Окисно-відновного ферменту дихальної мітохондріальної ланцюга - цитохромоксидази.

В даний час триває вивчення використання похідних янтарної кислоти з метою зменшення вираженості ішемічних ушкоджень головного мозку. Одним з такихпрепаратів є вітчизняний препарат мексидол. Мексидол є АТ - інгібітором СР, Мембранопротектором, зменшує активацію перекисного окиснення ліпідів, підвищує активність фізіологічної антиоксидантної системи в цілому. Мексидол є також антигіпоксантів прямого енергізірующего дії, активуючи енергосинтезуючі функції мітохондрій і покращуючи енергетичний обмін в клітині.

Препарат має гіполіпідемічну дію, зменшуючи рівень загальногохолестерину і ліпопротеїдів низької щільності. Мексидол надає модулюючий вплив на мембранозв'язані ферменти, іонні канали - транспортери нейромедіаторів, рецепторні комплекси, в тому числі бензодіазепіновие, ГАМК і ацетилхолінові, покращує синаптичну передачу і, отже, взаємозв'язок структур мозку. Крім того, мексидол покращує і стабілізує метаболізм і кровопостачання головного мозку, коригує розлади в регуляторній і микроциркуляторной системах, покращуєреологічні властивості крові, пригнічує агрегацію тромбоцитів, поліпшує діяльність імунної системи.

Висока активність янтарної кислоти знайшла застосування в дезінтоксикаційної розчині реамберин 15% для інфузій, до складу якого входять сіль бурштинової кислоти і мікроелементи в оптимальних концентраціях (магнію хлорид, калію хлорид і натрію хлорид). Препарат має виражену антигіпоксичну та антиоксидантну дію, надаючи позитивний ефект на аеробні біохімічні процеси в клітині в період ішемії і гіпоксії, зменшуючи продукцію СР і відновлюючи енергетичний потенціал клітини. Препарат інактивує ферментативні процеси циклу Кребса і сприяє утилізації жирних кислот і глюкози клітинами, нормалізує кислотнолужні баланс і газовий склад крові. Препарат може бути використаний як енергокорректора у хворих з первинними і вторинними ішемічними ураженнями мозку, в тому числі на тлі розвитку синдрому поліорганної недостатності, при цьому відзначено зменшення вираженості ендотоксикозу і постішеміческіх поразок як за клініко-лабораторними, так і по енцефалографіческім показниками.

В останні роки активно вивчається природний АО - тіоктова (ліпоєва) кислота. Тіоктова кислота необхідна для регенерації та відновлення вітаміну Е, циклу вітаміну С і генерації Q_ензіма (убихинона), які є найважливішими ланками антиоксидантного захисту організму. Крім того, тіоктова кислота може взаємодіяти з іншими сполуками, відновлюючи пул АТ в організмі. Тіоктова кислота полегшує ревращеніе молочної кислоти в пировиноградную з подальшим її декарбоксилюванням, що сприяє ліквідації метаболічного ацидозу. Відзначено позитивний липотропное дію тіоктової кислоти. і унікальне хімічної структури іоктовой кислоти дозволяє здійснювати її регенерацію самостійно, без участі інших з'єднань. іоктовая кислота відіграє значну роль в процесі утворення нергіі в організмі. Цим пояснюється широке розповсюдження ліпоєвої кислоти в природі і присутність в клітинах тварини (за винятком щитовидної залози) і рослинного походження. Щоденна отребность дорослої людини в ліпоєвої кислоти становить 1-2 мг.

Тіоктова кислота в даний ремя застосовується у вигляді її трометамоловой солі (препарат Тіоктацід). ряді робіт показана ефективність іоктаціда при лікуванні діабетичної та алкогольної полінейропатії, нцефалопатіі типу Верніке, гострих ішемічних та травматичних ушкоджень мозку.

При критичних неврологічних остояніях лікування Тіоктацідом слід починати з внутрішньовенних інфузій про 1 ампулі (600 мг тіоктової кислоти) розведенні 200 мл фізіологічного розчину на добу протягом 2-3 тижнів. алеї призначаються таблетки Тіоктацід по 600 мг 1 раз вранці, за 30 хв до автрака. У виражених випадках захворювання можливе застосування добової дози 1800 мг Тіоктацід на прийоми. Курс лікування 1-2 міс. блігатние аліментарні АТ редставлени сполуками прямого непрямої дії. До АТ прямого ействія відносяться вітаміни Е, А, С,, К, каротиноїди, убіхінон і амінокислоти - цистеїн і його похідні, еросодержащій бетаін_ерготіонін. АТ непрямої дії відносяться ітаміни В2 РР, амінокислоти метіонін і глутамінова кислота, мікроелементи селен і цинк.

Основна роль перерахованих ліментарних АТ обумовлена їх ункціонірованіем у складі антиоксидантної системи, що визначає х використання при багатьох неврологічних захворюваннях, що супроводжуються надмірним вільнорадикального окислення. Враховуючи універсальність представленого вище патогенетичного феномена вободнорадікального окислення і процесів перекисного окиснення ліпідів, доцільно призначення ліментарних АТ після перенесених травм головного мозку, нейроінфекцій, при астенічних станах віслюку гострих респіраторних і вірусних захворювань. Аліментарні АТ екомендуется включати в комплексне лікування наслідків інсульту, хронічної ішемії мозку, нейродегенеративних захворювань, загострень розсіяного склерозу, епілепсії. В даний час на фармацевтичному ринку широко представлені різні лікарські композиції, що містять АТ прямого і непрямого дії. Крім того, багато АТ ходять до складу різних харчових обавок. Лікарські композиції та харчові добавки дозволяють практикуючому лікарю вибрати схему лікування з урахуванням виявлених у хворого ндівідуальниє патогенетичних факторів захворювання.

У таблиці наведена добова потреба в АТ (вітамінах та мікроелементах) дорослого населення (цит. про Goodman, Gilman. "The Pharmacological Basis of Therapeutics").

Рекомендована добова потреба в природних антиоксидантах (вітамінах і мінеральних речовинах)



...


2 (0,91563)