Олена Володимирівна Ощепкова Докт. мед. наук, професор, рук. лабораторії профілактики артеріальної гіпертонії, Інститут клінічної кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ
Наталія Віталіївна Лазарева Канд. мед. наук, наук. співробітник, лабораторія профілактики артеріальної гіпертонії
Парунак Арутюнович Зелвеян Канд. мед. наук
Анатолій Миколайович Рогоза Докт. біол. наук, провідний наук. співробітник
Відомо, що найбільша частота серцево-судинних катастроф (інсульту, інфаркту міокарда, раптової смерті) при артеріальній гіпертонії (АГ) спостерігається вранці після пробудження. Дані регістра інсультів НДІ неврології РАМН підтверджують це спостереження - в порівнянні з іншим часом добимаксимальне число інсультів реєструється між 8 і 12 год ранку (рис. 1)[1].
Рис. 1. Динаміка частоти інсультів протягом доби (за даними НДІ неврології РАМН)
Дане явище пояснюється тим, що в ранкові години відбувається різкий підйом артеріального тиску (АТ), який розглядається як пусковиймеханізм розвитку зазначених ускладнень. Також в цей період підвищується агрегація тромбоцитів, знижується фібринолітична активність крові, підвищується тонус артерій, у тому числі і коронарних[2–5]. Все це разом з підвищенням артеріального тиску стає "тригером" розвитку сердечно_сосудістих катастроф.
У 2001 р. в Японії (Ohasama-дослідження) були отримані прямі докази патологічної ролі ранкового підйому АТ в збільшенні смертності від серцево-судинних причин натлі АГ[6]. Цей факт був встановлений при тривалому (більше 10 років) спостереженні за більш ніж 1200 хворими АГ середнього і літнього віку.
На жаль, слід зазначити, що в ранкові години медикаментозний контроль підвищеного АТ у більшості пацієнтів здійснюється неефективно і залишається поза зоною активного впливу антигіпертензивної терапії. Очевидно, що попередження ранкового підйому АТ в процесі лікування АГ сприятиме профілактиці серйознихжиттєво небезпечних ускладнень.
Вплив антигіпертензивної терапії на ранковий підйом АТ ретельно вивчається. На сьогоднішній день сформувалося переконання, що застосування пролонгованих форм гіпотензивних засобів є кращим[8]. Разом з тим вплив окремих препаратів на різні показники ранкового підйому АТ залишається до кінця нез'ясованим.
Метою цього дослідження було оцінити вплив деяких антигіпертензивнихпрепаратів на ранкові показники АТ і ЧСС. Пацієнтам, розподіленим за трьома групами, проводилася монотерапія амлодипіном (антагоніст кальцію), атенололом (бета-блокатор) і доксазозином (блокатор альфа1-адренергічних рецепторів).
Після скасування попередньої антигіпертензивної терапії препарати призначалися в ранкові години (в 9:00) одноразово. Середня доза амлодипіну ("Норваск", Pfizer) склала 82 мг /добу, атенололу ("Атенолол", Pliva) - 425 мг /добу і доксазозину("Тонокардін", Pliva) - 32 мг /сут. Тривалість дії всіх зазначених препаратів становить 24 ч. Дози препаратів титрували індивідуально в залежності від динаміки артеріального тиску. Лікування проведено 33 хворим (24 чоловікам і 9 жінкам) віком 34-65 років. У 26 хворих діагностовано ГБ I стадії, у 7 - II стадії[9]. Критеріями виключення були вторинні форми АГ, наявність ендокринних розладів, ожиріння III-IV стадії, ІХС, порушення ритму серця та мозкового кровообігу в анамнезі.
Ефективність антигіпертензивної терапії оцінювалася методом добового моніторування АТ (ДМАТ). Критерієм ефективності за даними СМАД вважалося зниження 24-годинного діастолічного АТ (ДАТ) на 5 мм рт. ст. і більше від вихідного рівня[10], Критерієм нормалізації - зниження АТ нижче 135/85 мм рт. ст. в денний час і 120/70 мм рт. ст. у нічний час[8, 11].
Ранкова динаміка АТ і ЧСС оцінювалася методом СМАД за допомогою приладу"Spacelabs_90207" (США). Реєстрація АТ і ЧСС проводилася з інтервалом 15 хв під час неспання (з 6:00 до 23:00), включаючи момент очікуваного прокидання, і з інтервалом 30 хв під час сну (з 23:00 до 6:00). У цьому дослідженні пробудження пацієнтів фіксувалося в 6:30-7:30. Тому показники ранкової динаміки АТ і ЧСС розраховувалися з 6 до 11 год (1 год до пробудження і 4 год після).
Для оцінки ранкового підйому АТ і ЧСС визначалися наступні показники[12–14]:
1) максимальні значення (макс) АТ і ЧСС в ранкові години;
2) величини ранкового підйому (ВУП) АТ і ЧСС (різниця між максимальним і мінімальним значеннями цих показників);
3) середня швидкість ранкового підйому (СУП) (різниця між максимальним і мінімальним значеннями в ранкові години, співвіднесення до інтервалу часу між цими значеннями);
4) "індекс ранкових годин" (ІУЧ) - комбінований індекс (потрійне твір АТ, ЧСС і швидкостізміни АТ)[12].
За вихідним показниками ранкової динаміки АТ і ЧСС групи хворих не розрізнялися (таблиця). За даними СМАД у всіх пацієнтів був отриманий гіпотензивний ефект різного ступеня вираженості. На тлі терапії доксазозином цільовий рівень АТ реєструвався у 40% пацієнтів, атенололом - у 50%, амлодипіном - у 78% хворих ГБ. На першому етапі проводилося зіставлення показників ранкового підйому АТ із загальним гіпотензивним ефектом і виявлена чітказалежність позитивної динаміки АТ від наявності гіпотензивного ефекту.
У випадках відсутності достовірного гіпотензивного ефекту не відзначалося позитивної динаміки АТ у ранкові години. У хворих з гіпотензивним ефектом всі препарати чинили коригуючий вплив на показники ранкового АТ, проте кожен препарат володів певними особливостями (рис. 2 3). У групі пацієнтів, що приймали амлодипін, відзначалася позитивна динаміка всіх ранковихпоказників: зменшення максимальних значень САТ, ДАТ, зниження швидкості ранкового підйому САТ і "індексу ранкових годин" САД і ДАД (див. рис. 2 3).
У групі атенололу спостерігалося зниження тільки максимальних значень САТ і ДАТ, а швидкість ранкового підйому і показник "індекс ранкових годин" залишалися без значущої позитивної динаміки (див. рис. 2 3). При лікуванні доксазозином знижувалися максимальні значення САТ і ДАТ, але при цьому відзначалося підвищення швидкостіранкового підйому АТ (див. рис. 2 3). Максимальні значення ЧСС в ранкові години достовірно зменшувалися тільки на тлі атенололу і значуще не змінювалися в групах амлодипіну і доксазозину.
Вихідні показники ранкової динаміки АТ і ЧСС в групах хворих АГ, яким у подальшому проводилося лікування атенололом, доксазозином і амлодипіном
Рис. 2. Динаміка максимальних значень САД вранкові години на тлі терапії атенололом, доксазозином і амлодипіном.
Рис. 3. Динаміка швидкості ранкового підйому САТ на фоні терапії атенололом, доксазозином і амлодипіном.
Обговорення
Ранкове підвищення артеріального тиску і ЧСС - феномен, властивий як особам з нормальним рівнем артеріального тиску, так і хворим АГ, оскільки фізіологічні реакції в організмілюдини жорстко підпорядковані циклу "сон-неспання"[15–17]. Однак у хворих, в силу наявних патологічних змін судинної стінки, різке підвищення артеріального тиску може зіграти несприятливу роль у розвитку ранкових ускладнень гіпертонії. Мінімальні значення АТ і ЧСС реєструються в 4-5 годин ранку. При пробудженні активуються всі фізіологічні процеси, нейрогуморальні системи (симпатоадреналові, ренін-ангіотензинової, глюкокортикоидная тощо), відзначається підвищення артеріального тиску, почастішання пульсу[18, 19].
Проведені нами дослідження показали, що при гіпертонічній хворобі має місце збільшення артеріального тиску і ЧСС за 1 год до пробудження і виявляється комплекс патологічних змін АТ і ЧСС, а саме: прогресивне збільшення максимальних значень САТ і ДАТ; "індексу ранкових годин" АД і швидкості САД. Найбільша частота ускладнень гіпертонії вранці цілком з'ясовна. В цей період активації всіх нейрогуморальних систем і запуску реакцій, які купують при АГпатологічний характер (вазоконстрикція, підвищення агрегації тромбоцитів і т.д.), різкий підйом артеріального тиску може сприяти розриву атеросклеротичної бляшки і розвитку тромбозу з драматичними наслідками.
Значення підвищення абсолютних показників артеріального тиску, особливо САД, в ранкові години для розвитку серцево-судинних ускладнень не викликає сумнівів, а ось роль швидкості підвищення артеріального тиску залишається менше вивченою. Разом з тим логічно припустити, що темпзміни артеріального тиску так само важливий, як і абсолютні значення. В даний час стратегія лікування хворих АГ полягає в застосуванні препаратів, здатних забезпечити контроль артеріального тиску протягом 24 год, включаючи ранкові. Ці препарати повинні покращувати двофазний ритм у разі вихідних порушень або не впливати на нього, якщо такої в нормі, а також не чинити несприятливого впливу на нормальну або знижувати підвищену варіабельність артеріального тиску.
Найкращий терапевтичний ефект антигіпертензивних препаратів можна отримати при використанні хронобіологіческіх підходів, коли фармакодинаміка препарату (початок, максимальний ефект і кінець дії) синхронізована з добовим профілем АТ і ЧСС. Зі створенням сучасних пролонгованих форм антигіпертензивних препаратів (діючих протягом 24 год і більше) завдання корекції підвищеного АТ у ранкові години істотно полегшилася. Деякі вчені вважають, що терапевтичний вплив на ранковий підйом артеріального тиску визначається не тільки тривалістю дії препарату, а й механізмами підвищення артеріального тиску. Імовірно одним з таких механізмів може бути посилення бета-опосередкованої симпатичної вазоконстрикції. Саме тому в якості одного з препаратів для дослідження було обрано доксазозин.
В процесі вивчення впливу доксазозину на ранковий підйом артеріального тиску не було отримано очікуваного переважного позитивної дії в порівнянні з двома іншими препаратами, а збільшення швидкості ранкового підйому артеріального тиску, зазначене в даному дослідженні, - фактор, швидше за все, несприятливий. Однак, враховуючи обмежену кількість спостережень, дане питання вимагає додаткового уточнення. У групі пацієнтів, що приймали атенолол, навіть при відсутності вираженого гіпотензивного дії спостерігалося зменшення ранкового почастішання ЧСС. Цей ефект надзвичайно важливий, оскільки ранкове почастішання ЧСС збільшує потребу міокарда в кисні і може провокувати розвиток нападів стенокардії у хворих з поєднанням АГ та ішемічної хвороби серця. Раніше було встановлено, що бета-блокатори ефективно попереджають розвиток нападів стенокардії та гострого інфаркту міокарда у хворих на ІХС в ранкові години.
На тлі застосування амлодипіну було виявлено найбільш сприятливий вплив препарату, тому що мало місце поліпшення всіх показників ранкового підйому АТ (амплітуда АТ і швидкість його підвищення). Аналогічні висновки про позитивний вплив амлодипіну на ранковий підйом артеріального тиску були зроблені й іншими дослідниками[21, 22]. Крім того, в наших попередніх дослідженнях було встановлено, що при одноразовому прийомі амлодипіну спостерігається рівномірний гіпотензивний ефект протягом 24 год, при цьому зберігається нормальний добовий ритм артеріального тиску, що дуже важливо для профілактики ураження органов_мішеней при АГ.
Проведення комбінованої антигіпертензивної терапії малими дозами препаратів - сучасна тактика в лікуванні АГ. У даній роботі не вивчався вплив комбінованої терапії на ранковий підйом артеріального тиску і ЧСС, але отримані результати проведеного дослідження підтверджують доцільність проведення комбінованої терапії для посилення гіпотензивного ефекту в ранкові години і нівелювання несприятливих ефектів окремих препаратів. Так, наприклад, деяке почастішання ЧСС, що спостерігається на доксазозин, можна скорегувати малими дозами атенололу. Добре зарекомендувала себе комбінація атенолол-амлодипін в плані посилення середньодобового гіпотензивного ефекту також доцільна для оптимізації зниження АТ в ранні ранкові години.
У разі недостатнього контролю АТ в ранковий період можна використовувати і ранній прийом швидкодіючих препаратів під язик (капотен, клофелін) - додатково до базової терапії. Підводячи підсумок, важливо підкреслити, що ранкові години з моменту пробудження є найбільш небезпечними щодо розвитку серцево-судинних катастроф у хворих АГ. В цей час необхідний ретельний контроль АТ. Найбільш повне уявлення про динаміку АТ в ранкові години можна отримати за допомогою методу добового моніторування. Однак якщо його виконання неможливе, необхідно рекомендувати хворому самостійно вимірювати АТ після пробудження до сніданку.
Вибір антигіпертензивного препарату визначається, поряд з іншими факторами, особливостями профілю АТ протягом доби. Для більш ефективного контролю АТ доцільно використовувати пролонговані форми препаратів з тривалістю дії не менше 24 ч.
Тривала монотерапія амлодипіном, атенололом або доксазозином робить позитивний вплив на показники ранкової динаміки АТ тільки за умови досягнення середньодобового гіпотензивного ефекту. При цьому кожен із препаратів має свої особливості.