Д.м.н. Є.Ю. Майчук, к.м.н. С.В. Юренева, І.В. Печенкіна, академік РАМН, професор А.І. Мартинов
МГМСУ ім. Н.А. Семашко Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Москва

Епідеміологічні та клінічні дослідження виявляють відмінності у розвитку атеросклеротичного ураження судин у людини в залежності від статі[1,2,3]. Поряд із загальними факторами ризику, такими як спадковий анамнез, харчування, ожиріння, куріння, несприятливий ліпідний профіль, низька фізична активність, діабет і артеріальнагіпертензія (АГ), у жінок є унікальний фактор ризику серцево-судинних захворювань - розвиток дефіциту естрогенів у постменопаузі[1,3,4].

Менопаузою вважають припинення менструацій, яке характеризується прогресуючим дефіцитом жіночих статевих гормонів[1,2,5]. В економічно розвинених країнах середній вік розвитку менопаузи складає 50 років. . Певною мірою цей вік залежить відрасових, соціальних та анатомо-фізіологічних особливостей. Показано, що у жінок, що палять менопауза розвивається в середньому на 2 роки раніше в порівнянні з некурящими. Вплив куріння на процеси формування менопаузи є дозозалежним і може бути опосередковано зниженням продукції естрогенів через токсичні речовини, які можуть призводити до передчасної деструкції премордіальних овоцитів[1,6].

Як результат поліпшення рівня життя і зростання їїтривалості, більшість жінок більше третини свого життя будуть проводити, перебуваючи в постменопаузі. Вже зараз приблизно 95% всіх жінок в індустріально розвинених країнах доживають до цього періоду[6,7].

Загальновідомо, що жінки, які перебувають у періоді пременопаузи, достовірно рідше страждають захворюваннями серцево-судинної системи (ССС) в порівнянні з чоловіками аналогічного віку[1,2]. Встановлено факт зростання частоти таких захворювань, якішемічна хвороба серця (ІХС) і АГ в періоді постменопаузи[1,2,7,8]. Аналіз абсолютних значень свідчить, що жінки частіше, ніж чоловіки, вмирають від захворювань ССС в літньому віці, це пов'язано з наявністю у літніх жінок поєднаної соматичної патології, і перш за все розвитком патологічних станів, що визначаються як метаболічний синдром[7,9,10]. Взаємозв'язок між менопаузою і ризиком захворювань ССС була вивчена в багатьох дослідженнях, більшість з яких[5,8,9]виявили зростання зустрічальності даної патології після менопаузи. Лише в поодиноких дослідженнях дана тенденція не підтвердилася[10].

Прогресуюча втрата гормональної активності обумовлює формування порушень ліпідного спектра, таких як збільшення загального холестерину (ХС), ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) і тригліцеридів, які безсумнівно впливають на збільшення ризику розвитку захворювань ССС[3,11]. Поряд із змінами ліпідного профілю вперіоді менопаузи відбуваються зміни в судинах: знижується продукція простацикліну, збільшується рівень ендотелеіна, знижується ендотеліальної залежна вазодилатація[6,12]. Надалі зростає артеріальний тиск (АТ) і маса тіла, відбувається перерозподіл підшкірної жирової клітковини, зміна чутливості до інсуліну, порушується метаболізм глюкози[13].

Збільшення ризику захворювань ССС в постменопаузі можна також зв'язати зі зростаннямрівня фібриногену, для якого характерне збільшення в'язкості крові, гіперкоагуляція, збільшення агрегації тромбоцитів і пошкодження еритроцитів[1,4]. Показано, що рівень фібриногену значно нижче у жінок, що приймають замісну гормональну терапію (ЗГТ) в постменопаузі [14,15]. Є дані, що рівень циркулюючого фібриногену може відображати ступінь атеросклерозногоураження судин, так як висока концентрація фібриногену виявляється при розвитку ушкоджень судинної стінки, відзначена взаємозв'язок між акумуляцією фібрину і фіксацією ХС ЛПНГ в атеросклеротичної бляшці[6].

На думку ряду авторів, хірургічна менопауза пов'язана з більш високим ризиком судинних змін[3,16,17], Ніж природна. Серцево-судинна патологія набагато частіше зустрічається серед жінок, які перенесли тотальну оваріектомію вранньому віці в порівнянні з жінками того ж віку, що зберігають гормональний статус[17]. Збільшення ризику розвитку серцево-судинної патології у цієї групи жінок пояснюється насамперед реакцією тканин на виражену гіпоестрогенії в умовах відсутності фізіологічної адаптації жіночого організму до нових умов[17,18].

Згідно з даними літератури, постоваріектоміческій синдром, Перш за всевиражений клімактеричний синдром, спостерігається у 60-80% жінок [17,19]. У 70-75% жінок зворотне його розвиток відбувається протягом першого року після операції, у 25% пацієнток спостерігається важкий перебіг, що триває 2-5 і більше років[1,17]. Після оваріектоміі, проведеної в перехідному віці (45-50 років), постоваріектоміческій синдром розвивається в 50% спостережень[2,18].

Перебіг синдрому супроводжуєтьсярозвитком обмінно-ендокринних змін, таких як ендотеліальна дисфункція, порушення ліпідного та вуглеводного обміну, метаболізму кісткової тканини, погіршення реологічних властивостей крові[17,18,20]. Особливостям проявів синдрому після оваріектомії в порівнянні з плином природної менопаузи, і в першу чергу його впливу на розвиток захворювань ССС, присвячено невелике число досліджень[17].

За даними ряду авторів, серед жінокрепродуктивного віку, Які перенесли радикальну оваріектомію, АГ зустрічається в 308% випадків [6,20]. З віком у жінок значно зростає систолічний АТ[9]. В пременопаузі АГ зустрічається значно рідше, ніж у чоловіків, потім її поширеність збільшується і перевищує рівень чоловіків аналогічного віку[6]. Ця важлива клінічна проблема набуває особливого значення у зв'язку з високоюпоширеністю АГ у жінок похилого віку (до 80%) і загальновідомим впливом даного чинника ризику на розвиток важких ускладнень захворювань ССС[6,21]. Дані про взаємозв'язок менопаузи і АГ у жінок неоднозначні[9,22,23].

Більшістю досліджень продемонстровано більш високий рівень АТ у жінок в постменопаузі [5,21]. Одними з перших RD? Taylor і співавт. досліджували поширеність АГ у жінок вменопаузі[6]. Ними було показано, що АГ частіше зустрічалася в групі жінок, які перенесли тотальну оваріектомію, рідше - при природній менопаузі і ще рідше в контрольній групі.

У Бельгії взаємозв'язок між менопаузою, систолічним і діастолічним АД вивчалася на рандомизированной групі жінок у віці від 35 до 59 років, з яких 278 перебували в пременопаузальном і 184 - в постменопаузальному періоді[21]. На репрезентативному матеріаліпродемонстровані достовірно більш високі значення досліджуваних параметрів АГ у жінок, що знаходяться в періоді постменопаузи.

Взаємозв'язок зміни АД з менопаузою досить важко оцінити об'єктивно, так як менопауза збігається з віковими змінами, а вони залежать від таких загальних факторів, як індекс маси тіла, куріння, соціально-економічний клас пацієнток[5,6]. Разом з тим повідомлення про естроген терапії в постменопаузе переконливопродемонстрували, що корекція дефіциту естрогенів супроводжується зниженням випадків захворювань ССС[1,14,15].

Менопауза характеризується зниженням рівня жіночих статевих гормонів - естрогену і прогестерону, які відіграють велику роль в регуляції судинного тонусу і АТ[14]. Естрогени впливають на наявні в судинній стінці специфічні рецептори статевих гормонів і надають антипроліферативну вплив на гладком'язові клітини судин, пригнічуючисекрецію колагену цими клітинами[12]. Естрогенів також притаманні ендотелій-залежний[24]і ендотелій-незалежний[12]судинорозширювальні ефекти, поліпшення функції ендотелію і придушення струму кальцію через кальцієві канали[3,7].

Прогестерон бере участь в регуляції тонусу артеріол, діючи подібно антагоністів кальцію. Поряд з цим він знижує реабсорбцію натрію внаслідок антиальдостеронової дії на рівні ниркових канальців,тобто по суті володіє антимінералокортикоїдними ефектом[1,7].

До теперішнього часу обговорюється ряд механізмів, що пояснюють підвищення АТ після менопаузи. Менопауза супроводжується збільшенням у вазі і збільшенням рівня циркулюючого інсуліну. Дефіцит естрогенів у постменопаузі може порушити баланс між різними вазоактивними гормонами, проліферацією і функціонуванням клітин гладких судин, можливо, шляхом порушення електролітного балансу в інтра-або екстраклеточной середовищі. В цьому періоді відбувається перерозподіл натрію в організмі, зростання рівня гемоглобіну та еритроцитів, у зв'язку з чим збільшується в'язкість крові, і як наслідок цього - підвищується АТ[5,6].

Клінічні дослідження показали, що АГ розвивається у хворих з ознаками дисфункції гіпоталамічних структур і ретикулярної формації мозку і формується на ранніх стадіях за рахунок підвищення активності симпатико-адреналової системи[7,19]. При лабільною гіпертензії без кризів підвищується в основному активність адреналового ланки, а при латентній гіпертензії з кризами - активність і адреналового, і медиаторного ланок системи. Мабуть, порушується біосинтез катехоламінів внаслідок зміни активності ферментів, що каталізують освіту і метаболізм амінів, можливі порушення їх секреції і депонування[7].

При АГ стінки великих артерій стають товщі і жорсткіші, відбуваються такзвані процеси ремоделювання судин[6,25]. При дослідженні жорсткості артерій проводилося порівняння цих показників у чоловіків і жінок з есенціальною гіпертензією щодо рівня АТ[26]. Дане дослідження продемонструвало наявність меншої жорсткості судин у жінок в пременопаузі і зближення показників у чоловіків і жінок, що знаходяться в постменопаузі, що, ймовірно, пов'язано з втратою захисного ефекту естрогенів і як результат - змінами екстрацелюлярногоматриксу артеріальної стінки[25].

У німецькому дослідженні[6]була також знайдена взаємозв'язок менопаузи з вираженістю кальцинації черевної аорти. Збільшенням жорсткості великих артерій в постменопаузальному періоді можна пояснити зростання як систолічного, так і пульсового АТ[21].

Вважається, що підвищення артеріального тиску у жінок в постменопаузі обумовлено значним підвищенням судинного опору, про що свідчитьнаявність тісного позитивної кореляційного зв'язку між цими показниками. Про значимість жіночих статевих гормонів у розвитку АГ говорить існування зворотного зв'язку між рівнем прогестерону і загальним периферичним судинним опором[7,14]. АГ у жінок в постменопаузі характеризується деякими особливостями. Так, відзначено високий відсоток пацієнток з підвищеною чутливістю до хлористого натрію (55%). Даному контингенту властива велика поширеність гіпертрофіїміокарда лівого шлуночка, що безсумнівно відображає більш високий ризик ускладнень ССС[7,21].

Підвищення артеріального тиску у жінок в постменопаузі розглядається, як складова метаболічного синдрому. Він характеризується поєднанням декількох факторів, об'єднаних інсулінорезистентністю[22], Гиперинсулинемией, порушенням толерантності до глюкози, інсуліннезалежний цукровий діабет[27], Підвищенням рівнятригліцеридів, зниженням концентрації ЛПВЩ[13], Абдомінальним ожирінням[28], Збільшенням концентрації сечової кислоти, зростанням активності фібриногену і фактора VII[21], А також низкою інших метаболічних зрушень[6,25].

До теперішнього часу ідентифіковані деякі механізми, що лежать в основі метаболічного синдрому. У нормі у відповідь на глюкозу виділяється панкреатичний інсулін, гіперінсулінемія - неминучий наслідокінсулінорезистентності, коли рівень інсуліну повинен підніматися для підтримки нормоглікемії. Хоча інсуліновий відповідь може відповідати нормальному рівню глюкози, він не повністю компенсує зростаючий рівень глюкози[22]. Деякі ферменти ліпідів і метаболізм ліпопротеїдів чутливі до інсуліну. Отже, з розвитком інсулінорезистентності порушується ліпідний обмін[29].

Під впливом інсуліну активізується вивільненнякатехоламінів і реабсорбція натрію, які здатні підвищити артеріальний тиск[30]. У нормі їх ефектів може бути протиставлена інсуліностімулірованная вазодилатація, але в разі інсулінорезистентності ця вазодилатація порушується, що пояснює взаємозв'язок між інсулінорезистентністю, гіперліпідемією і підвищенням артеріального тиску[31]. У жінок в постменопаузі переважає центральне розподіл жиру в порівнянні з жінками в пременопаузі або приймають естрогени[28], Що відповідаєнесприятливими змінами АТ[6].

Збільшення активності ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) показує на внутрішню взаємозв'язок гуморальної регуляції артеріального тиску з деякими компонентами метаболічного синдрому[32,33]. Вплив менопаузи на активність АПФ в плазмі не помічено, однак у відповідь на прийом естрогенів відзначається зниження активності АПФ, що дає підставу припустити збільшення активності АПФ під час або після менопаузи[34]. Частотазустрічальності компонентів метаболічного синдрому у жінок після оваріектомії становить: дісліпопротеідемія - 43%, загальне ожиріння - 35%, абдомінальне ожиріння - 18%, артеріальна гіпертензія - 31%, гіперглікемія - 21%, гіпертригліцеридемія - 24%, поєднання всіх компонентів - 37 %[14,20].

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) застосовується протягом тривалого часу (5-7 років), надає коригуючий дію на менопаузальний метаболічний синдром[1,3,29].

У зв'язку зі зростанням уваги до гіпертензії, як до окремого фактору ризику захворювань ССС, постає питання про лікування жінок, які страждають АГ в постменопаузі. Одним із заходів щодо зниження ризику захворювань ССС є застосування ЗГТ[1,3,4].

Комплексний кардіо-і ангіопротектівним ефект ЗГТ у постменопаузе включає поліпшення метаболізму ліпідів[15], Ендотеліальної функції, зменшення проліферації гладком'язовихклітин, інгібування освіти позаклітинного речовини, збільшення вазоділатаціонним рефлексу, що стимулює синтез і виділення оксиду азоту[1,2,3,15].

Проспективне, рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження The Postmeno-pausal Estrogen /Progestin Interventions (PEPI) Trial, Що спонсорується Національним інститутом здоров'я США, показало вплив естрогенів на обрані фактори ризикузахворювань серця у здорових жінок в постменопаузі[23]. Узагальнюючи результати даного дослідження, можна зробити висновок, що естрогени в якості монотерапії або в комбінації з прогестинами надають кардіопротектівним ефект у жінок в постменопаузі, особливо щодо ризику ІХС[10,30]. Відзначено, що ЗГТ не змінює артеріального тиску у жінок в постменопаузі з нормотоніей [15]. Позитивний ефект на фактори ризику переноситься на зменшеннявипадків захворюваності і смертності від захворювань ССС. У США та більшості країн Європи значне число жінок у постменопаузе приймають ЗГТ[6,9]. Проте серед російських жінок інформованість про ЗГТ вкрай низька, навіть при наявності абсолютних показань для її застосування[3].

В останні роки переконливо показана здатність естрогенів позитивно прямий і опосередкований вплив на функцію і структуру кровоносних судин[4,35]. Ужінок в постменопаузі з зміненими коронарними артеріями естрогени зменшують або нівелюють індуковану ацетилхоліном вазоконстрикцію[36]. Вважають, що ендотелін-1 залучений в патогенез атеросклерозу коронарних артерій, таким чином викликане естрадіолом зниження плазмових концентрацій ендотеліну може бути одним з механізмів впливу ЗГТ на серцево-судинну систему в постменопаузі[3]. Відомо, що естрогени інгібують потік іонів Са 2 +., Впливаючичерез Са 2 +. -Залежні канали в гладком'язових клітинах судин, зменшуючи вазоконстрикцію у відповідь на різні пресорні впливу[37]. Естрогени також стимулюють біосинтез простацикліну в гладком'язових клітинах судин[15]. Ендотелій відіграє центральну роль в контролюванні судинного тонусу і зростанні стінки кровоносних судин, головним чином через синтез ендотелій-релаксуючого фактора[5].

Естроген-опосередкованеінгібування атеросклерозу було вперше продемонстровано Stamler, Pick, Katz більше 40 років тому на курчатах з підвищеним вмістом холестерину. Авторами показано, що естрогени можуть інгібувати ріст і проліферацію гладком'язових клітин в атеросклеротично пошкоджених судинах[3,6,33]. Таким чином, прийом в постменопаузальному періоді ЗГТ надає як прямої, так і опосередкований сприятливі ефекти на судини, тим самим запобігаючи розвитку атеросклерозу судин[24,38].

Особливий інтерес представляє вивчення впливу ЗГТ на АТ. ЗГТ з використанням сучасних препаратів нівелює негативні обмінні та вегетативні зрушення, викликані припиненням функції яєчників. Більш складним є вплив ЗГТ на гемодинаміку. Під дією натуральних естрогенів в низьких дозах відзначалося зниження АТ за рахунок вазодилатації[12], Поліпшення еластичних властивостей судинної стінки та усунення метаболічних порушень[21].

У більшість досліджень, присвячених оцінці ефективності ЗГТ, включалися жінки без патології серцево-судинної системи. У зв'язку з чим ефективність ЗГТ у жінок з АГ, які мають розлади регуляції судинного тонусу, вивчені недостатньо[12,39].

Відомо, наприклад, що оральні контрацептиви можуть підвищувати артеріальний тиск і впливати на активність гіпотензивних ліків. Разом з тим ЗГТ не впливає на супутню гіпотензивну терапію[1,6]. Дози естрогену, що використовуються в ЗГТ, не підвищують артеріального тиску, а в ряді досліджень надають гіпотензивну дію[12,23].

Механізми зниження артеріального тиску, ймовірно, визначаються безпосереднім впливом на судинну стінку, описано сприятливий вплив естрогенів на піддатливість і резистентність судинної стінки[2]. Гестагени, особливо похідні норстероидов, можуть послаблювати або нівелювати дію естрогенів на судинну стінку[37,40]. Вокремих дослідженнях показано, що ЗГТ надає сприятливу дію на деякі гемодинамічні показники, Покращує скоротливу функцію міокарда і знижує загальний периферичний опір у здорових жінок в постменопаузі. Вазодилатуючим властивості естрогенів були доведені в ряді експериментальних та клінічних робіт[12,23,40].

Відсутність впливу АД або невелике його зниження, зазначене в клінічнихдослідженнях при використанні ЗГТ, свідчить про те, що цей вид терапії не може бути самостійним для лікування АГ у жінок в менопаузі. У зв'язку з цим велике значення має поєднане використання ЗГТ і гіпотензивних препаратів. Важливий також відповідь на питання, чи може антигіпертензивну лікування впливати на корисний ефект ЗГТ?

Як зазначалося вище, естрогени сприятливо впливають на ліпідний профіль і тим самим роблять корисний ефект на серцево-судиннусистему[4,15]. При порівнянні ефекту гіпотензивних препаратів на популяцію необхідно відзначити, що вони не послаблюють позитивний вплив естрогенів на ліпіди[1,37].

Більшість раніше проведених досліджень щодо антигіпертензивної терапії жінок в менопаузі оцінювало стан серцево-судинної системи жінок середнього і літнього віку в порівнянні з чоловіками (дослідження проводилися з використанням діуретиків і b-блокаторів). Вплив жеінгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту вивчено недостатньо[6].

Відомо, що стінки великих артерій стають товщі і жорсткіше при гіпертензії. Разом з гіпертрофією гладком'язових клітин судин збільшується екстрацелюлярний матрикс, що включає переважно еластин і колаген. Інгібітори АПФ є більш ефективними, Ніж інші ліки в регресії або попередженні подібних змін артерійнезалежно від їх антигіпертензивної активності[25].

Дослідження, проведені на щурах кастрованих, показали, що інгібітори АПФ запобігають розвитку гіпертрофії аорти, перешкоджаючи утворенню колагену[41]. Однак більшість досліджень було проведено на кастрованих щурах чоловічої статі[6]і тільки невелика кількість - на самках[41]. При дослідженні щурів жіночої статі після оваріектомії було виявлено, що інгібітори АПФздатні попереджати акумуляцію колагену і /або еластину на стінці артерій незалежно від змін АТ[25,41].

За деякими даними, тривала терапія інгібіторами АПФ знижує частоту підвищеної варіабельності і порушень циркадного ритму у жінок в постменопаузі[6]. Крім того, жінки, які страждають клімактеричним синдромом, на фоні прийому інгібіторів АПФ відзначали зниження пітливості, припливів спека, порушень сну, запаморочення[34].

Однак дослідження, присвячені впливу антигіпертензивної терапії на АГ у жінок в постменопаузі, вельми нечисленні.

Таким чином, існують розбіжності у формуванні та перебігу захворювань ССС у чоловіків і жінок, зумовлені наявністю кардіопротектівном функції оваріальних гормонів в репродуктивному періоді. Встановлено факт збільшення частоти таких захворювань, як ІХС та АГ, у жінок в постменопаузі. У формуванні АГ у даного контингенту хворихвизначальну, а часом і вирішальну роль грає прогресуюча гіпоестрогенії, роблячи вплив на компоненти метаболічного синдрому та ендотеліальну дисфункцію. Відзначено позитивний ефект ЗГТ на окремі показники функціонального стану ССС у пацієнток з клімактеричним синдромом в поєднанні з початковими порушеннями кровообігу. Разом з тим показаний недостатній клінічний ефект монотерапії ЗГТ у пацієнток з АГ, що передбачає розробку комбінованої терапії з використаннямсучасних антигіпертензивних засобів.

Література:

1. Кулаков В.І., Сметнік В.П. Керівництво по клімактерію. М., Медичне інформаційне агентство. 2001 с. 404-495.

2. Сметник В.П. Тумилович Л.Г. Неоперативна гінекологія: Керівництво для лікарів. М., Медичне інформаційне агентство. 1997 с. 238-240 с. 306-312.

3. Сметник В.П, Шестакова І.Г. Менопауза ісерцево-судинна система. Терапевтичний архів 1999р. 71. № 10 з 61-65.

4. Genazzani A. R., Gambacciani M Cardiovascular disease and hormone replacement therapy.International menopause society expert workshop. J Climacteric. 2000; 3: 233-240.

5. Staessen JA, Bieniazewski L, Brosens I, Fagard R. The epidemiology of menopause and its association with cardiovascular disease. In Messerli F (ed): Hypertension and Other Cardiovascular Risk FactorsAfter the Menopause. New York, Marsel Dekker Inc. 1995; pp 43-78.

6. Stimpel М., Zanchetti А., Walter de Gruyter, Hypertension after Menopause Berlin-New York 1997.

7. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беньовська В.Ф. Артеріальна гіпертонія у жінок в постменопаузі: сучасні можливості медикаментозної терапії в поліклінічних умовах. Російський кардіологічний журнал 2001р. № 5 з 69-70.

8. Prevention of stroke byantihypertensive drug treatment in older persons with isolated «systolic hypertension: Funal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program» (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-3264.

9. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 1988-1991. Hypertension 1995; 25: 305-313.

10. Wilhelmsen L, Bengtsson C, Elmfeldt D,Vedin A, Wilhelmsson C, Tibblin G, Lindqvist O, Wedel H. Multiple risk prediction of myocardial infarction in women as compared with men. Brit Heart J 1977; 39: 1179-1185.

Повний список літератури Ви можете знайти на сайті http://www.rmj.ru

11. Losordo DW, Estrogen receptors and cardiovascular disease. In: Messeril FUed Hypertension in postmenopausal women. New York: Marsel Dekker Inc; 1996. 13-42

12. Бистрова М.М.,БрітовА.Н., Горбунов В.М., ЛебедевА.В., Єлисєєва І.А., Сметник В.П., СластенІ.П. ЗГТ у жінок з артеріальною гіпертонією в пери-та постменопаузі: гемодинамічні ефекти. Терапевтичний архів 73 № 10 2001р з 33-38.

13. Stevenson J, Crook D, Godsland I. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women. Atherosclerosis 1993; 98: 83-90.

14. Mellahn EN, Kuller LH, Matthews KA, Kiss JE. Hemostasis factors according tomenopausal status and use of hormone-replacement therapy. Ann Epidemiol 1992; 2: 445-445.

15. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Engl J Med 1993; 328:1069-1075.

16. Макаров О.В. Функціональний стан яєчників і метаболічні зміни у жінок репродуктивного віку після гістеректомії. Рос.мед.журнал 1998. № 6. з 26-29.

17. Юренева С.В. Синдром постоваріектоміі. Materia Medica. № 2 (22) .1999. С. 3-10.

18. Аліханова З.М, патофізіологія системних змін у жінок репродуктивного віку після тотальної оваріектомії. Акушерство і гінекологія. 1996; № 1 с11-14.

19. Мануїлова І.А. Клініка, патогенез і лікування посткастраційного синдрому. - М., 1980.

20. Дзяк Г.В., Крижановська Н.К. Дисметаболический постменопаузальнийсиндром. Журнал Академії медичних наук України 2000р. № 3. з 485-495.

21. Staessen J, Bulpitt CJ, Fagard K, Lijinen P, Amery A. The influence of menopause on blood pressure. J Human Hypertension 1989; 3: 427-433.

22. Godsland IF, Crook D, Walton C, Wynn V, Oliver MF. Influence of insulin resistance, secretion, and clearance on serum cholesterol, triglycerides, lipoprotein cholesterol, and blood pressure in healthy men. Arteriosclerosis and Trombosis 1992; 12: 1030-1035.

23. PEPI Trial Writing Group. Effects of estrogen or estrogen /progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen /progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1995; 3: 199-208.

24. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995; 332: 1589-1593.

25. Safar ME, Levy BI. The response of large arteries to antihypertensive therapy: I basic concepts. In O'Rourke M, Safar ME, Dzau VJ (eds.): Arterial vasodilation, mechanisms and therapy. Edvard Arnold pub, London, 1993: 149-156.

26. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. (Review) Nature 1993; 362: 801-809.

27. Walton C, Godsland IF, Proudler A, Wynn V, Stevenson J. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in nonobese, healthy women Eur J Clin Invest 1993; 23: 466-473.

28. Ley C, Less B, Stevenson J. Sex-and menopause-associated changes in body fat distribution. Am J Clin Nutr 1992; 55: 950-954.

29. Godsland IF, Walton C, Stevenson JC. Impact of menopause on metabolism. Diamond MP, Naftolin F, eds. Metabolism in the Female Life Cycle. Ares Serono Symposia: Rome 1993; 171-189.

30. Morris AD, Petrie JR, Connell JMC. Insulin and hypertension. J Hypertens 1994; 12: 633-642.

31. Baron AD. Hemodynamic actions of insulin. Am J Physiol 1994; 267: E187-E202.

32. Panahloo A, Andres C, Mohamed-Ali V, Gould MM, Talmud P, Humphries SE, Yudkin JS. The insertion allele of the ACE gene I /D polymorphism. Circulation 1995; 92: 3390-3393.

33. Proudler AJ, Crook D, Godsland IF, Collins P, Rosano GMS, Stevenson JS. Serum angiotensin 1-converting enzyme (ACE) activity in women with cardiological syndrome X: relation with blood pressure, and lipid and carbohydrate metabolic risk markers for coronary heart disease. J Clin Endocrinol Metab 1995; 86: 696-699.

34. Proudler AJ, Ahmed AIH, Crook D, Fogelman I, Rymer JM, Stevenson JC. Hormone replacement therapy and serum angiotensin converting enzume (ACE) activity in postmenopausal women: a possible cardioprotective mechanism. Lancet 1995; 346: 89-90.

35. Somsioe G., Kuhl H., Vermeulen A. et al. Sex steroids and the cardiovascular system: the proceedings of the 1-st Interdisciplinary Workshop, Tubingen, Germany. October 1996; The Parthenon Publishing Group, Carnforth, Lancs, UK.1998 p. 97-201.

36. Reis SE, Gloth ST, Blumenthal RS, Resar JR, Zacur HA, Gerstenblith G, Brinker JA. Ethinyl estradiol acutely attenuates abnormal coronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation 1994; 89: 52-60.

37. Mercuro G., Zoncus S, Rosano G. M.C. Mechanism of activity of ovarian hormones. Eur. Heart J. 2000 2 (suppl G) G7-G14.

38. Stanford JL, Colditz GA. Controversies in science; Hormone-replacement therapy. The benefits of hormone-replacement therapy do not outweigh the increased risk of breast cancer. J NIH Research 1996; 8: 40-41.

39. Жуковський ГС, Константинов ВВ, Варламова ТА, Капустіна АВ Артеріальна гіпертензія: епідеміологічна ситуація в Росії та інших країнах. Рус. Мед. Журнал 1997; 5: 551-558.

40. Modena MG, Molinari R, Muia NJ et al. Double-blind randomised placebo-controlled study of transdermal oestrogen replacement therapy on hypertensive postmenopausal women. Am. J. Hypertens. 2000; 12: 1000-1008.

41. Albaladejo P, Bouaziz H, Duriez M, Gohlke P, Levy B, Safar M, Benetos A. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the increase in aortic collagen in rats. Hypertension 1994; 23: 74-82.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.