В. Маколкін, К. Осадчий, Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

Ішемічна хвороба серця (ІХС) залишається найважливішою проблемою сучасної кардіології. Поширеність ІХС висока і досягає 10% серед дорослого населення, а серед літніх - 20% і більше. Ймовірно, у зв'язку з процесами старіння населення Росії ці цифри будуть тільки збільшуватися.

Рис. 1 ПОСТІЙНА антиангінальну ефективність >
Рис. 2 ПРИРОСТ ЧАСУ ДО ПОЯВИ ДЕПРЕСІЇ (сегмента ST на 1 мм) >
Рис. 3 ЗМЕНШЕННЯ КІЛЬКОСТІ Напади стенокардії НА ТИЖДЕНЬ >

Разом з артеріальною гіпертензією (АГ) ІХС займає чільне місце серед причин смерті населення європейських країн. За даними ВООЗ, смертність від ІХС становить більше 21%, перевершуючи показник летальності від всіх онкологічних захворювань. У європейських країнах ІХС - головна причина смерті осіб старше 45 років. Згідно з даними Європейського кардіологічного товариства, найвищасмертність від ІХС серед всіх європейських країн спостерігається саме в Росії (до 2500 на 100 000 чоловіків у віці старше 65 років).

На жаль, лікування цього захворювання не завжди проводиться адекватно. Оцінити справжній стан справ у цій галузі можна, спираючись на дані проведеного в 2001 р. міжнародного епідеміологічного клінічного дослідження АТР survey (Angina Treatment Pattern Survey), до якого увійшли 1653 російських пацієнта, відібрані 167 лікарями з 17регіонів Російської Федерації. Нещодавно його результати були вперше повідомлені академіком Р.Г. Огановим.

Механізми розвитку стенокардії

Як відомо, в нормі між доставкою кисню до кардіоміоцитів і потребою в ньому є чітка відповідність, що забезпечує нормальний метаболізм і, отже, функції клітин серця. У нормальних умовах основними субстратами для вироблення енергії в кардіоміоцитах служать вільніжирні кислоти (ВЖК), окислення яких забезпечує від 60 до 80% синтезу АТФ, і глюкоза (20-40% синтезу АТФ). Глюкоза спочатку піддається анаеробного гліколізу з утворенням невеликого (близько 10%) кількості АТФ і пірувату, а потім пируват надходить в мітохондрії, де за допомогою піруватдегідрогеназного комплексу (ГДК) піддається окислювальному декарбоксилюванню з утворенням ацетил-КоА. СЖК, надходячи в цитоплазму кардіоміоцити, перетворюються в ацил-КоА жирних кислот, який потімпіддається бета-окислення в мітохондріях з утворенням ацетил-КоА. Утворений в ході метаболізму глюкози та СЖК ацетил-КоА надходить у цикл Кребса, де і синтезується АТФ. Важливо відзначити, що хоча при "згоранні" молекули СЖК синтезується більшу кількість молекул АТФ, ніж при розщепленні глюкози, метаболізм СЖК є менш "ефективним", так як вимагає для утворення еквівалентної кількості АТФ на 10% більше кисню.

Коронарний атеросклероз призводить дорозвитку дисбалансу між доставкою кисню до кардіоміоцитів і потребою в ньому, виникає порушення перфузії міокарда і його ішемія. Нестача кисню викликає зміни метаболізму кардіоміоцитів. Обмежена кількість кисню розподіляється між окисленням глюкози і СЖК, причому активність обох шляхів метаболізму знижується. При ішемії глюкоза розщеплюється переважно шляхом анаеробного гліколізу, що утворюється піруват не піддається окислювальномудекарбоксилюванню, а переходить в лактат, що потенціює внутрішньоклітинний ацидоз. Залишковий аеробний синтез АТФ здійснюється в основному за рахунок СЖК, відбувається так званий зрушення від окислення глюкози до бета-окислення ВЖК. Як вже вказувалося, такий шлях утворення АТФ вимагає великих витрат кисню і в умовах ішемії виявляється метаболічно невигідним. Надлишок СЖК і ацетил-КоА інгібує ГДК і призводить до подальшого роз'єднання процесів гліколізу і окисногодекарбоксилювання. Накопичення СЖК в цитоплазмі надає шкідливу дію на мембрану кардиомиоцита, порушує його функції.

Клітинний ацидоз, порушення іонної рівноваги, зменшення синтезу АТФ призводять спочатку до діастолічної, а потім і до систолічної дисфункції міокарда, електрофізіологічних порушень (зреалізований у змінах зубця Т і сегмента ST на ЕКГ) і лише потім до виникнення болю в грудній клітці. Дана послідовність змін одержаланазву "ішемічний каскад". Очевидно, що стенокардія являє собою його кінцевий етап, по суті - верхівку айсберга, в основі якого лежать виникли через порушення перфузії зміни метаболізму міокарда.

Симптоматика та діагностика стенокардії

Під стенокардією розуміють відчуття болю або дискомфорту в грудній клітці, викликане, як правило, ішемією міокарда, що виникає на тлі атеросклерозукоронарних артерій, хоча подібні симптоми можуть виникнути не тільки при ІХС, а й при аортальному стенозі, гіпертрофічній кардіоміопатії та ряді інших станів. У даній публікації буде розглянута тільки стенокардія ішемічної природи.

Стенокардія характеризується трьома основними ознаками: 1) біль або відчуття дискомфорту за грудиною, 2) зв'язок болю з фізичним навантаженням і низкою інших провокуючих факторів; 3) купірування болю в спокої або після прийомукороткодействующих нітратів.

Біль при стенокардії зазвичай локалізується в області нижньої третини грудини або іноді ліворуч від неї. Вона може віддавати в ліве плече, під ліву лопатку, в ліву руку (по ліктьової і долонній поверхні до кисті до мізинця і безіменного пальця), шию, нижню щелепу, зуби. Нерідко біль поширюється по грудній клітці в обидві сторони. Хворі стенокардією частіше описують біль як давить, що стискає, "перехоплюючі", іноді пекучу аборіжучу. Біль може супроводжуватися відчуттям нестачі повітря, страхом, пітливістю, відчуттям серцебиття. Тривалість болю в типових випадках до 15 хв. Стенокардія провокується фізичним навантаженням (стенокардія напруги), емоційною напругою, прийомом їжі. Вона може виникати при виході з теплого приміщення на холод, при коїтус. Стенокардія, що виникає при одному і тому ж рівні навантаження, називається стабільною. Біль, як правило, купируется в спокої або після прийому нітрогліцеринупротягом 2-5 хвилин.

Разом з тим типовий характер нападу спостерігається далеко не завжди. Нерідко зустрічається так звана атипова стенокардія, що характеризується наявністю лише двох ознак з вищеописаної тріади. Часом у хворих виникає не біль, а напад задишки, різкої слабості. У таких випадках говорять про еквівалентах стенокардії.

В ході обстеження пацієнта важливо не тільки підтвердити наявність ІХС, оцінити тяжкість стенокардії,толерантність хворого до фізичного навантаження, але обов'язково виявити всі наявні фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Як лікувати стенокардію

Основними цілями лікування хворих зі стабільною стенокардією відповідно до рекомендацій Європейського кардіологічного товариства є:

поліпшення прогнозу хворого шляхом попередження інфаркту міокарда (ІМ) і раптової смерті;

мінімізація або усунення клінічних проявів захворювання.

Досягнення цих цілей можна досягти поєднаним застосуванням заходів немедикаментозного впливу, спрямованих на корекцію наявних факторів ризику, і медикаментозного лікування. Альтернативою останньому в ряді випадків можуть служити методи інтервенційної кардіології (балонна ангіопластика, стентування) і коронарної хірургії (шунтування, трансміокардіальная лазерна реваскуляризація).

На якому етапі розвитку захворювання у всіх хворих повинна проводитися корекція факторів ризику.

Хворі стенокардією обов'язково повинні підтримувати посильну фізичну активність, оскільки вона може сприяти збільшенню толерантності до навантажень, нормалізації артеріального тиску, рівня ліпідів, поліпшенню толерантності до глюкози та чутливості до інсуліну. Це також допоможе знизити надмірну масу тіла (в дослідженні АТР survey нормальний індекс маси тіла малименше 25% хворих на стенокардію).

Важливе значення має лікування супутніх АГ і цукрового діабету, які є факторами ризику ІХС. Згідно з даними дослідження АТР survey, артеріальною гіпертензією страждали більше 81% хворих на стенокардію, а цукровий діабет виявлявся більш ніж у 15% пацієнтів. Слід не тільки прагнути до досягнення цільового рівня артеріального тиску, а й намагатися використовувати препарати, одночасно володіють і антигіпертензивної, і антиангінальної активністю, -бета-адреноблокатори (БАБ), антагоністи кальцію (АК). У хворих з цукровим діабетом найбільш виправдане використання ІАПФ, а також АК. БАБ менш переважні.

Медикаментозне лікування. Всі хворі стенокардією при відсутності протипоказань повинні одержувати ацетилсаліцилову кислоту (АСК) в дозі 75-160 мг на добу, що дозволяє знизити частоту ІМ і раптової смерті як мінімум на 30%. Основними протипоказаннями до застосування АСК відносяться виразкова хвороба, ерозивнийгастрит, дуоденіт. В таких випадках можливе застосування тиклопідину, хоча його вплив на прогноз переконливо не доведено. Застосування дипіридамолу не показано через низьку ефективність і небезпеки потенціювання нападів стенокардії.

Всім хворим стенокардією слід рекомендувати для купірування виникають ангінозних нападів використання короткодействующих нітратів (НТ). Хворі повинні постійно мати при собі той чи інший нітросодержащіе препарат короткогодії. Традиційно для цієї мети застосовуються таблетки нітрогліцерину. Однак вони невеликого розміру, нерідко кришаться, тому їх використання часто важко, особливо літніми, хворими з порушеннями рухової сфери. Більш зручні короткодіючі НТ у вигляді дозованих аерозолів, які розпорошують у порожнині рота. Важливо пояснювати пацієнтам необхідність своєчасної заміни упаковки препарату ще до закінчення терміну придатності, а також небезпека багаторазового безконтрольного прийомуНТ короткої дії, що загрожує розвитком гіпотензії і вказує на недостатню ефективність антиангінальної терапії в цілому.

Для запобігання нападів стенокардії традиційно використовуються препарати гемодинамічної дії, які, впливаючи на параметри центральної гемодинаміки, зменшують потреба міокарда в кисні або збільшують його доставку. На сьогодні застосовуються препарати трьох основних груп: пролонговані НТ, бета-адреноблокатори і антагоністикальцію.

В якості пролонгованих НТ використовуються препарати ізосорбіду динітрату і ізосорбід-5-мононітрату. Останні краще переносяться, менше викликають головний біль. Використання препаратів гліцерил тринітрату і тетранітрата не виправдано через низьку ефективність і незручності застосування (необхідний багаторазовий прийом).

Основними побічними явищами терапії НТ є головний біль, артеріальна гіпотензія, почервоніння шкіри, зрідкасинкопальні стани. До істотним недоліком препаратів цього класу слід віднести розвиток толерантності, подолати яку можна або тимчасовим скасуванням цих коштів, або нарощуванням дози. Уникнути розвитку толерантності до нітратів можна шляхом раціонального дозування, що забезпечує "безнітратний проміжок" тривалістю не менше 8:00 (звичайно вночі).

Бета-адреноблокатори широко застосовуються в лікуванні стенокардії. Вони особливо показані хворимстенокардією, які перенесли ІМ, оскільки в багатьох рандомізованих дослідженнях показана здатність цих препаратів збільшувати виживаність таких пацієнтів. Поліпшення прогнозу хворих стенокардією без ІМ в анамнезі на сьогодні переконливо не доведено.

При лікуванні стенокардії перевага віддається кардіоселективним БАБ. При цьому слід домагатися зниження частоти пульсу в спокої до 50-60 уд. /Хв.

Основними побічними реакціями на тлі прийому БАБє брадикардія, порушення атріовентрикулярної провідності, артеріальна гіпотензія, погіршення переносимості фізичних навантажень, бронхоспазм і еректильна дисфункція.

Слід уникати застосування БАБ у хворих з бронхіальною обструкцією (особливо бронхіальну астму), захворюваннями периферичних артерій, цукровим діабетом, хоча в ряді подібних випадків можливе застосування високоселективних препаратів.

Необхідно звернути увагу назастосування БАБ у хворих на стенокардію із супутньою хронічною серцевою недостатністю (ХСН). У рандомізованих дослідженнях (MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS) показана ефективність при ХСН лише трьох препаратів цього класу - метопрололу, бісопрололу і карведилолу. Застосування інших БАБ не виправдане. Лікування хворих на стенокардію на тлі ХСН повинне починатися з малих доз і тільки на тлі адекватної терапії ІАПФ і діуретиками, причому в перший час закономірно очікувати деякогопосилення симптомів ХСН.

Антагоністи кальцію (АК) також часто використовують у лікуванні стенокардії. Найбільш переважні верапаміл і його пролонгована форма, а також дилтіазем. Можна використовувати пролонговані дигідропіридини другого і третього поколінь. Як і раніше широко застосовується ніфедипін (у дослідженні АТР survey більше 54% приймали АК лікувалися саме ніфедипіном). Однак необхідно пам'ятати, що серед всіх АК він володіє найбільшим негативнимефектом і що його застосування протипоказано у хворих нестабільною стенокардією та ІМ. Крім того, ніфедипін короткої дії не забезпечує стабільності концентрації лікарської речовини в сироватці крові.

Основними побічними реакціями на тлі прийому АК є посилення систолічної дисфункції міокарда, набряки, запори, порушення атріовентрикулярної провідності (для недігідропірідінових АК).

Часто в процесі лікуваннястенокардії не вдається досягти успіху за допомогою монотерапії. В таких випадках доцільно застосовувати комбінації антиангінальних засобів з різним механізмом дії. Дослідження АТР survey показує, що комбінована терапія потрібна більш ніж 76% пацієнтів. Недоцільно комбінувати препарати одного класу через неефективність і різко зростаючого ризику побічних дій. Слід дотримуватися обережності при комбінації БАБ з верапамілом або дилтіаземом, оскільки різкозростає ризик розвитку порушень провідності і дисфункції лівого шлуночка.

Хоча комбінована антиангінальна терапія застосовується повсюдно, ефективність її не завжди виявляється достатньою. Так, у ряді досліджень (IMAGE, TIBET та ін) продемонстровано відсутність ефекту від комбінування БАБ з АК або з НТ в порівнянні з монотерапією БАБ чи АК. Це змушує шукати інші підходи до медикаментозної терапії хворих на стенокардію.

Новимперспективним напрямком у лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією є вплив на метаболізм кардіоміоцитів, зміни якого, як вказувалося вище, грають центральну роль у розвитку стенокардії. Спроби впливу на метаболізм кардіоміоцитів робилися неодноразово, однак використовувалися раніше для цієї мети препарати (рибоксин, кокарбоксилаза, АТФ та ін) себе не виправдали. На сьогодні їх застосування визнано недоцільним. Реальна можливість для метаболічноїтерапії з'явилася зі створенням триметазидина (ПРЕДУКТАЛ) - першого цитопротективний препарату метаболічної дії з доведеною ефективністю.

Згідно сучасним уявленням механізм дії триметазидину полягає в інгібуванні 3-кетоацил-КоА-тіолази (3-КАТ) - ключового ферменту ланцюга бета-окислення ВЖК. Це призводить до метаболічного "зрушенню" від окислення СЖК до окислення глюкози. В результаті підвищується ресинтез АТФ в умовах ішемії, відновлюєтьсясполучення гліколізу і окисного декарбоксилювання, зменшується клітинний ацидоз і запобігає надмірне накопичення іонів кальцію. Триметазидин підсилює також обмін фосфоліпідів клітинних мембран, що призводить до зменшення вмісту СЖК і запобігає їх несприятливий вплив на функції кардіоміоцитів.

Ефективність триметазидину як антиангінального кошти на сьогодні переконливо доведено. У багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованомудослідженні ТЕМS було показано, що триметазидин по ефективності не поступається пропранололу, але більш сприятливо впливає на добовий профіль ішемії міокарда. В іншому рандомізованому випробуванні триметазидин виявився настільки ж ефективний, як ніфедипін, але викликав в 4 рази менше побічних ефектів. Доведено також велика ефективність комбінованої терапії пропранололом і триметазидином, ніж терапії пропранололом і ізосорбіду динітрату. Додавання триметазидину до терапії дилтіаземом упацієнтів зі стабільною стенокардією призводить до істотного покращання толерантності до фізичного навантаження.

Зауважимо, що практично у всіх клінічних дослідженнях вивчався додавання триметазидину до монотерапії традиційними антиангінальними засобами. Проте наш досвід і результати наших досліджень показують, що додавання триметазидину до комбінації традиційних антиангінальних засобів також ефективно. Цікаво, що в дослідженні АТР survey серед 396 пацієнтів, що лікувалися триметазидином, 294 (742%) приймали препарат на додаток до комбінації традиційних антиангінальних засобів.

Найважливішою перевагою триметазидину є відсутність у нього будь-якого впливу на гемодинаміку. Це дозволяє використовувати препарат у ряді клінічних ситуацій, коли застосування традиційних засобів важко. Так, дуже зручним виявляється застосування триметазидину у хворих з брадіарітміі, порушеннями атріовентрикулярної провідності, синдромом слабкості синусового вузла, коли використання БАБ чи АК небезпечно, а часто навіть неможливо. Триметазидин не впливає на функції автоматизму і провідності, не посилює брадикардію.

Перспективно застосування триметазидину у хворих на стенокардію із супутньою дисфункцією лівого шлуночка або ХСН. У ряді робіт показано, що препарат здатний поліпшувати скоротність гіпокінетічна ділянок міокарда. Наші власні дослідження із застосуванням триметазидину в комбінації з традиційними засобами підтверджують ці дані.

Особливо доцільно використовувати триметазидин у хворих стенокардією з супутнім цукровим діабетом. Це часто найбільш важкі хворі, що погано піддаються традиційному лікуванню. У дослідженні TRIMPOL I було переконливо показано, що додавання триметазидину до одного з препаратів гемодинамічного дії покращує результати проби з фізичним навантаженням, зменшує частоту нападів стенокардії і в той же час не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Триметазидин забезпечує нові можливості і для лікування літніх хворих, у яких зростає ризик побічних ефектів і несприятливих лікарських взаємодій при використанні традиційних антиангінальних засобів.

Висока переносимість триметазидину підтверджена результатами ряду досліджень. Досить зазначити, що серед 547 пацієнтів, що приймали препарат у дослідженні АТР survey, лише троє хворих повідомили про розвиток побічних ефектів (головний біль, біль в животі, шлунково-кишковий розлад). Наш багаторічний досвід застосування препарату також свідчить про його високу безпеки і відмінною переносимості.

Все це дозволило широко використовувати препарат у практиці лікування хворих стенокардією (у дослідженні АТР survey триметазидином лікувалися майже 24% пацієнтів). Важливо відзначити, що триметазидин включено до рекомендації з лікування стенокардії Європейського кардіологічного товариства.

Нещодавно в Росії зареєстровано нову лікарська форма триметазидину - триметазидин з модифікованим вивільненням діючої речовини (предуктал МВ). У новій, покритої оболонкою таблетці триметазидину з модифікованим вивільненням діюча речовина рівномірно розподілено в обсязі гідрофільного матриксу, що забезпечує його уповільнене контрольоване вивільнення. Це дозволяє збільшити плато концентрації триметазидину в крові протягом доби (рис. 1) і дає можливість підтримувати постійну антиангінальну ефективність триметазидину МВ протягом 24 годин. Оскільки нова форма дозволяє підвищити значення мінімальної концентрації на 31% при збереженні максимальної, триметазидин МВ забезпечує кращий захист міокарда від ішемії в ранні ранкові години. Триметазидин МВ приймається 2 рази на день, що забезпечує більш зручний режим дозування і підвищує прихильність хворих лікуванню.

У нещодавно проведеному багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 223 хворих стенокардією II-III функціонального класу була підтверджена висока антиангінальну і антиішемічний ефективність триметазидину МВ навіть через 12 годин після прийому таблетки (рис. 2 3). Крім того доведена висока безпека застосування препарату в осіб дуже похилого віку (середній вік 84 роки) протягом року терапії. В ході дослідження продемонстрована висока клінічна і біологічна переносимість триметазидину МВ.

Все це дозволяє рекомендувати триметазидин з модифікованим вивільненням (предуктал МВ) для лікування стенокардії як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з традиційними антиангінальними засобами.

Стаття опублікована в журналі "Фармацевтичний вісник"