Медичні статті » Дерматологія » Розвиток базальноклітинного раку. Патогенез базальноклітинного раку


Базальноклітинний рак може розвиватися de novo або, рідше, на ділянках шкіри, пошкоджених хімічними, термічними та іншими агентами. Виникнення пухлини пов'язують із тривалою інсоляцією (особливо вулиць зсвітлою шкірою), впливом хімічних канц Роген, іонізуючого випромінювання. При цьому латентний період після впливу іонізуючого випромінювання становив 20-30 років.

Певна роль в розвитку пухлини відводиться спадковим і імунологічним чинникам. Базальноклітинний рак більш агресивно протікають при імуносупресії. У хворих базальноклітинним раком спостерігається зниження функціональної активності Т-лімфоцитів ікиллерной цитотоксичності. При базальноклітинний раку з агресивним зростанням відзначається зменшення кількості Т-лімфоцитів у периферичній крові. Однак точне значення як системного, так і місцевого імунної відповіді в запобіганні росту і розвитку пухлини вичерпно не досліджено. Залишається безліч важливих проблем, що вимагають свого рішення і є областю підвищеного інтересу і ретельного дослідження протягом найближчих десятиліть.

Неопластичне перетворення клітинах і, як вважають, відбувається в результаті ряду порушень в її геномі, які ведуть до прогресивного порушення контролю за ростом і диференціюванням клітини. Цітогенетічес-кі зміни виражаються в транслокації, ампліфікації, подвоєння ділянок хромосом, які можуть привести до активації онкогенів або делеції ділянок хромосоми, здатної викликати інактивацію генів-супресорів пухлини. Існує чотири класи протоонкогенів: факторизростання, рецептори фактору росту, перетворювачі сигналів рецептора фактора росту та фактори транскрипції.

Відомо, що найбільш частим видом хромосомної аберації в більшості солідних новоутворень є делеція 1-2 ділянок хромосоми, однак при базальноклітинний раку найчастіше спостерігається транслокація, що вражає різні ділянки хромосом, в той час, як делеція зустрічається рідко. Тим не менш, незважаючи нависоку частоту транслокацій при базальноклітинний раку, наявність активації онкогенів при цієї пухлини доведено лише в одиничних дослідженнях. Була виявлена висока активність /os-онкогена при інфільтративних формах базальноклітинного раку, і низька - в добре відмежованих пухлинах. Однак ця активація не пов'язана безпосередньо з генетичними змінами /os-гена і є вторинною, пов'язаної з мутацією генів, що відповідають за транскрипцію /os-онкогена. Аналогічно і bcl-2-ген, відповідальнийза запрограмовану загибель клітини, більш активний при базаліома, але при цьому не відбувається змін його структури.

Ряд дослідників виявили в невеликій кількості випадків базальноклітинного раку точкові мутації онкогенів H-ras і K-ras. Однак пухлини з ras-мутація-ми не відрізняються з яких-небудь клінічних або гістологічним ознаками від тих, в яких ras-мутації не були знайдені.Точкові мутації або ампліфікації в N-ras-базальноклітинний раку помічені не були. Ці дані говорять, що ras-активація відіграє вторинну роль у патогенезі базаліом і не є причиною пухлинної проліферації ба-залоідних клітин. Мутації інших онкогенів та їх роль у розвитку і прогресії базальноклітинного раку в даний час вивчені недостатньо. Отримані цитогенетичні дані не вказують на зміну якого-небудь певного онкогена або гена-супресора, що має важливепатогенетичне значення в розвитку базальноклітинного раку.

Мабуть, жодне з генетичних порушень не є ключовим у патогенезі захворювання, виникнення базальноклітинного раку обумовлено, швидше, загальною генної нестабільністю. Проте в середині 90-х років з'явилися повідомлення про те, що в 9-й хромосомі геному людини є ген, мутації якого призводять до розвитку базальноклітинного раку. Ймовірна причинамутацій - ультрафіолетове опромінення. УФО призводить до декількох типів ушкодження генів, включаючи освіту фотодімеров, обривів ланцюжка ДНК. Точкові мутації гена р53 під впливом УФО виявляють в 40-56% випадків базаліом; крім того, мутації xas протоонкогенів також обумовлені ультрафіолетовим опроміненням.

Показано, що чинники росту і цитокіни відіграють ключову роль у диференціації і проліферації клітин базальноклітинного раку. Так, при базальноклітинний раку відзначена активна вироблення цитокінів, зокрема, інтерлейкінів-4 5 10. Подібний профіль цитокінів відповідає Thкоторие активують гуморальний і пригнічують клітинний імунітет.

Роль гормонів і простагландинів при базальноклітинний раку не настільки велика.

У розвитку пухлин солідного будови дуже великазначення має ангіогенез, який необхідний для зростаючої в міру зростання потреби пухлини в кисні і поживних речовинах. Телеангіектазії можуть досягати великих розмірів при базальноклітинний раку, а некроз центральної частини пухлини (виразка) може бути обумовлений недоліком кровопостачання. J.E. Wolf і W.R. Hubler, досліджуючи вироблення факторів ангіогенезу в 20 випадках базальноклеточ-ного раку, спостерігали активну новоутворення судин і припустили, що в механізміангіогенезу значну роль відіграє фактор росту фібробластів.

Відомо, що. базальноклітинний рак зростає повільно. На підставі авторадіографіческімі досліджень з тімідіновой міткою показано, що мітотична активність у вузлових базаліомах наголошується, головним чином, в периферичних зонах пухлинних комплексів. У більш агресивних гістологічних підтипів, таких, як інфільтруючим або морфеаподобная базаліоми,митотические фігури зустрічаються більш часто і виявив-аются по всій площі комплексів. Більш точним індикатором проліферації, що виявляє клітини, які знаходяться в процесі підготовки до поділу, тобто в S-фазі клітинного циклу, є білок PCNA. Виявлено, що S-фаза в клітинах базаліом більш тривала (від 18 до 20 год), ніж S-фаза в нормальним кера-тіноцітах епідермісу (16 год). Імуногістохімічне визначення наявності PCNA в ядрах пухлинних клітинах підтвердило дані досліджень ізтімідіновой міткою. У добре відмежованих вузлових утвореннях кількість PCNA-позитивних клітин становить приблизно 10-20% клітин пухлини, тоді як у більш агресивних пухлинах їх кількість збільшується до 30-40%. Існують дані, що частота рецидивування може корелювати з високим PCNA-індексом. В некожних новоутвореннях доведено наявність зв'язку цього показника з прогресією пухлини від дисплазії до раку і з погіршенням прогнозу. Ймовірно, така кореляція може існувати і в базаліомах, але її наявність поки ще не було доведено.

Пухлинна прогресія - Результат балансу між клітинною проліферацією і загибеллю клітин. Висока проліферативна активність, що спостерігається в базальноклітинний раку, не корелює з повільним клінічним зростанням більшості пухлин. Наприклад, було встановлено, що час подвоєння для клітин базальноклітинного раку в середньому дорівнює 9 дням, тоді як пухлини в цілому збільшуються приблизно на 1 -6 мм в рік. Тому для базальноклітинного раку повинна бути також характерна інтенсивна загибель клітин. Вона найбільш очевидна у великих вузлових базальноклітинний раках, з киць-тозних переродженням в центрі пухлини. Базальноклітинний рак агресивних гістологічних підтипів не показує настільки очевидних ознак дегенеративних змін. У повільно зростаючих підтипах базальноклітинного раку швидкість росту може бути частково визначена апоптозом, запрограмованої формою загибелі клітини, той час, як в агресивних типах апоптоз може бути знижений.

Ультраструктурнимі ознаками апоптозу в клітині є:
1) присутність конденсації ядерного хроматину;
2) фрагментовані ядро з інвагінації ядерної мембрани;
3) гладка поверхня клітин внаслідок втрати периферичних ворсинок;
4) руйнування цитоплазми.

Такі фрагментовані клітини пухлини піддаються фагоцитозу суміжними кератиноцитами або мігруючими макрофагами. Встановлено, що процес апоптозу регулюється білками-продуктами певних онкогенів. Зокрема, білок онкогена bcl-2 є блокатором апоптозу. В одному з досліджень було показано, клітини базальноклітинного раку інтенсивно експресують bcl-2. Однак такі дослідження повинні бути виконані на матеріалі великої кількості різноманітних гістологічних підтипів базальноклітинного раку, оскільки діапазон ми-тотіческой активності та сфери дії Апоп-Тоза в різних підтипів може бути досить великий. Крім того, було відзначено, що присутність апоптотичних клітин може значно варіювати і в індивідуальних пухлинах.

Амілоїдні переродження клітин пухлини також вносить певний внесок у повільний клінічний зростання базаліом. В деяких пухлинах більша частина паренхіми заміщена амілоїдом, що утворився з пухлинних кератиноцитів.



...


2 (0,597)