Набутий імунітет при малярії формується в результаті антигенного впливу еритроцитарних паразитів - його вираженість знаходиться тому в прямого зв'язку з інтенсивністю паразитемии.

Розвиток набутого імунітету обмежує або повністю виключає можливість розмноження еритроцитарних форм, що призводить до припинення нападів і зникнення інших клінічних проявів інфекції. При триденної малярії набутий імунітет в певні періоди інфекції перешкоджає розвитку еритроцитарних форм паразита за рахунок присутніх в організмі параерітроцітарних тканинних форм, не попереджаючи наступ віддалених рецидивів. У періоди інфекції, протягом яких в результаті розвинувся імунітету еритроцитарні паразити відсутні, спорозоїти, проникаючі в організм імунної господаря при повторному зараженні, можуть досягати клітин печінки і перетворюватися на них в тканинні шизонти, проробляють повний преерітроцнтаркий цикл, але подальше розмноження паразитів в крові не наступає. Це було показано при малярії курей, P. gallinaceum (Huff, Coulskm, 1946), мавп, P. cynumolgi (Garnham, Bray, 1956), а також при триденної малярії людини - P. vtvax (Shortt та ін, 1948).

Щодо різних видів збудників малярії не спостерігається перехресного імунітету. Відсутність перехресного імунітету може спостерігатися і між штамами, що належать до одного й того ж виду. Імунітет, придбаний в результаті зараження певним штамом, щодо одних штамів того ж збудника неефективний, щодо інших - ефективний частково: інфекція хоча й розвивається, але характеризується більш м'яким перебігом.

На ранній стадії інфекції захист організму від паразитів здійснюється за допомогою фагоцитозу (І. І /Мечников, 1887). Розвиток набутого імунітету пов'язано з гіперплазією і гіперфункцією гістофагоцітной системи - в першу чергу в селезінці, до печінки, потім у кістковому мозку, легенів в інших органах. Фагоцитуються вільні паразити і еритроцити, що містять паразитів. Посилення фагоцитозу може поширюватися і на неуражені еритроцити, що посилює анемію, що виникає в результаті руйнування еритроцитів паразитами. Вельми велика роль в імунітеті належить селезінці. Спленектомня в періоді компенсованій інфекції може призводити до розвитку важких, часто смертельних рецидивів.

Роль антитіл при малярійної інфекції довгий час залишалася невідомою. Наявні серологічні лабораторні методики (реакція зв'язування комплементу, реакція Henry, аглютинація великих шизонтів, спорозоїтів, опсоніновая проба) були малочутливі або неспецифічні. Лише при малярії мавп, викликаної Р. knowlest, була показана профілактична та лікувальна ефективність сироватки перехворіли мавп.

У той же час зміни морфології паразитів, що спостерігалися поряд дослідників у передкризовий період і під час кризи (зменшення величини шизонтів і відповідно числа мерозоїтів в морули, поява дегенеративно змінених паразитів, так званих «кризових» форм паразитів), подовження тривалості шизогонії, зменшення заразність гамонти для комарів та ін, з переконливістю свідчили про наявність антитіл.