Ступінь реакції людини на біль сильно варіює. Почасти це пов'язано з можливістю самого головного мозку придушувати входять в нервову систему больові сигнали шляхом активації так званої системи аналгезії (знеболювання).
Знеболююча система показана на малюнку. У ній виділяють три головні компоненти: (1) області сірої речовини середнього мозку і верхньої частини мосту навколо водопроводу і прилеглих частин третього і четвертого шлуночків мозку. Нейрони цих областей посилають сигнали до (2) великим ядру шва, який представляє собою тонке ядро, розташоване по середній лінії нижньої частини мосту і верхньої частини довгастого мозку, і до ретикулярної парагігантоклеточному ядру, розташованому латерально вдовгастому мозку. Від цих ядер сигнали другого порядку передаються вниз до задньобоковому стовпів спинного мозку до (3) гальмуючому біль комплексу, розташованого в задніх рогах спинного мозку. У цьому пункті знеболюючі сигнали можуть блокувати біль до моменту її передачі далі в головний мозок.
Електрична стимуляція сірої речовини навколо водопроводу середнього мозку або великого ядра шва може придушити багато сильні больові сигнали, що входять домозок через задні корінці спинного мозку. Пригнічує біль також стимуляція вищерозташованих областей мозку, що збуджують сіра речовина навколо водопроводу. До них, наприклад, відносять (1) перивентрикулярна ядра гіпоталамуса, прилеглі до третього шлуночку, і в меншій мірі (2) медіальний пучок переднього мозку, також розташований в гіпоталамусі.
В системі знеболювання беруть участь деякі медіатори, особливо енкефалінів і серотонін. Багато нейрони перивентрикулярна ядер і області сірої речовини навколо водопроводу секретують енкефалінів. Отже, термінали багатьох волокон у великому ядрі шва при стимуляції виділяють енкефалінів.
Волокна, що виходять з цієї області, Посилають сигнали до задніх рогів спинного мозку і зі своїх закінчень виділяють серотонін. Під дією серотоніну місцеві нейрони спинного мозку також секретують енкефалінів. Вважають, що енкефалінів викликає пресинаптичні гальмування входять сюди больових волокон типу С і А в місці їх синаптичного перемикання в задніх рогах і постсинаптичні гальмування пов'язаних з ними нейронів.
Таким чином, система знеболювання може блокувати больові сигнали в області їх первинного входу в спинний мозок. Це також блокує багато місцевих спинальні рефлекси, що виникають у відповідь на больові сигнали, особливо рефлекси отдергивания.
Понад 35 років тому було встановлено, що введення невеликої кількості морфіну в перивентрикулярна ядро, прилегле до третього шлуночку, або в область сірої речовини навколо водопроводу мозкового стовбура викликає виражену аналгезії. У наступних дослідженнях було показано, що морфіноподібні речовини, головним чином опіати, діють також на багатьох інших рівнях знеболюючою системи, включаючи задні роги спинного мозку. Оскільки вплив більшості лікарських препаратів на збудливість нейронів здійснюється через синаптичні рецептори, припустили, що рецепторами для деяких морфіноподібних нейромедіаторів, секретується в мозку в природних умовах, є морфін рецептори знеболюючою системи. У зв'язку з цим були проведені всебічні дослідження щодо природних опіатів мозку. До теперішнього часу виявлено близько дюжини таких опіатоподібної речовин (опіатів) в різних ділянках нервової системи; всі вони є продуктами розпаду трьох великих білкових молекул: проопиомеланокортина, проенкефалінов і продинорфіну. До найбільш важливим з опіатів відносять ендорфін, мет-енкефалінів, лей-енкефалінів і динорфінів.
Обидва енкефаліну виявлені в стовбурі мозку і спинному мозку, в ділянках, які відповідають викладеної раніше системі знеболювання, а ендорфін присутній в гіпоталамусі і гіпофізі. Динорфінів в основному знаходиться в тих же областях, де є ендорфіни, але в набагато менших кількостях.
Деталі опіатної системи головного мозку ще не цілком ясні, проте активація знеболюючою системи нервовими сигналами, які надходять в сіру речовину навколо водопроводу і в перивентрикулярна області, або інактивація больових шляхів морфіноподібними лікарськими речовинами може практично повністю придушити багато больові сигнали, що входять в нервову систему через периферичні нерви.