Медичні статті » Алергологія, імунологія » Принципи патогенетичної терапії атопічного дерматиту | Алергологія, Імунологія


Є. С. Феденко
Доктор медичних наук

У розвинених країнах 15-35% населення страждає алергічними хворобами[1], Що становить велику соціальну й економічну проблему. Неухильне зростання захворюваності алергією зв'язаний з багатьма факторами: екологічним неблагополуччям, соціальними і сімейними стресами, несприятливими умовами життя, неправильним харчуванням, поширенням шкідливих звичок і т. д. Серед великої різноманітності алергічних захворювань атопічний дерматит (АТ) посідає другемісце після бронхіальної астми і алергічного риніту.

АТ - поверхневе алергічне запалення шкіри, представлене сухістю, лущенням, наявністю папулезних висипань, лихенизацией, інфільтрацією, що супроводжується вираженим шкірним свербінням. АД характеризується клінічним поліморфізмом, стадійним перебігом і розвитком супутніх патологічних змін у багатьох системах організму[2]. Ступінь тяжкості АД визначаєтьсяпоширеністю шкірного процесу, локалізацією, наявністю вторинної шкірної інфекції і респіраторних проявів атопії. Характерною рисою АТ є гіперіммуноглобулінемія IgE і множинна сенсибілізація до атопічних алергенів (побутових, епідермальних, пилкових, грибкових, харчовим). В останні роки відзначається значне зростання захворюваності АТ. Зі збільшенням числа факторів ризику стали з'являтися більш важкі форми АД, часто призводять до інвалідності. Досить розглянути даніофіційної статистики, щоб оцінити всю важливість проблеми ПЕКЛО: сьогодні, за даними різних авторів, 15-24% населення, а в деяких регіонах - 51% страждають ПЕКЛО. Як відомо, в основі АТ, як і інших атопічних захворювань, лежать спадкоємна схильність і IgE-залежний механізм розвитку[3, 4]. Алергія часто проявляється вже в самому ранньому віці: приблизно 25-30% дітей до 11 років набувають будь алергічне захворювання, 5-15% з них страждають на бронхіальну астму,15% - АТ. Ризик захворіти алергічним захворюванням в сім'ях, де обоє батьків страждають алергією, становить 60%. Якщо хворий один батько, особливо мати, ризик становить 40%[5]. Поєднання АД та респіраторної алергії в літературі описано як «дерматореспіраторний синдром» у дітей, «атопічна тріада» і «важкий атопічний синдром» у дорослих[2, 6, 7].

Таким чином, АТ є багатофакторне захворювання, у своїй якого лежать генетичнасхильність до алергії й складні імунні механізми розвитку алергічного запалення в органі-мішені - шкірі, часто зачіпає також і слизову респіраторного тракту. Правильне розуміння патологічних механізмів, що лежать в основі розвитку ПЕКЛО, дозволяє адекватно оцінити, який обсяг терапевтичної допомоги необхідний у кожному конкретному випадку, і тим самим уникнути можливих клінічних помилок.

Вивчивши сучасні підходи до терапії АД, а також використавшивласний досвід, отриманий в процесі багаторічного спостереження за хворими атопічним дерматитом, ми виробили і запропонували єдиний алгоритм лікування ПЕКЛО, заснований на поетапному використанні наступних основних принципів.

  • Первинна профілактика сенсибілізації пацієнтів (елімінаційні режими).
  • Купірування загострення захворювання.
  • Контроль за станом алергічного запалення (базисна терапія).
  • Корекція супутніх захворювань.
  • Корекція імунологічних порушень, які супроводжують АТ.

Первинна профілактика сенсибілізації пацієнтів

Лікування АД слід починати з елімінації причинних алергенів, що має на увазі дотримання елімінаційних дієт і охоронних режимів. Дієтотерапія, заснована на виключенні з харчування хворого продуктів, яких у нього виявленонепереносимість, а також продуктів-гистаминолибераторов, лежить в основі етіопатогенетичної лікування хворих на АД. Доведено, що навіть генетично детерміновані алергічні прояви можна запобігти за допомогою елімінаційних заходів, що виключають контакт з причинно значущими алергенами. Крім елімінаційних дієт першорядне значення мають і елімінаційні охоронні режими, які полягають у проведенні санітарно-гігієнічних заходів за місцем проживання, місця роботи і т.д. Наприклад, хворому із сенсибілізацією до домашнього пилу і кліщів Dermatophagoides pteronissinus, farinae необхідно замінити пір'яні подушки і ковдри на синтепонові, або використовувати протикліщові білизна, або обробляти постільні приналежності акарицидними засобами, а також забрати килими, робити щоденне вологе прибирання приміщень і т. д.

Купірування загострення захворювання

Хворі з вираженим загостренням шкірного процесу, що протікаєз явищами екзематизації, з гіпертермією, лимфоаденопатией, симптомами загальної інтоксикації, особливо при приєднанні вторинної інфекції, підлягають госпіталізації. У таких випадках необхідно проводити дезінтоксикаційну терапію, спрямовану на непоширення гострого стану. З цією метою проводиться парентеральне (в /в крапельне) введення гемодез, антигістамінних препаратів першого покоління: наприклад, супрастину в дозі 1-2 мл на фізіологічному розчині, а також системнихглюкокортикостероїдів (целестон, дексаметазон) у разовій дозі від 4 до 12 мг залежно від стану хворого. На цьому етапі лікування проводиться протягом 3-7 в окремих випадках - 10 днів, що залежить від ступеня вираженості шкірного процесу і від ефективності проведеної терапії. Максимальна курсова доза системних ГКС не повинна перевищувати 64 мг в перерахунку на дексаметазон. При загостренні піодермії показана місцева і системна антибактеріальна терапія, якуслід проводити на фоні в /в дезінтоксикаційної терапії з метою запобігання можливого загострення шкірного процесу на введення антибіотиків. Системний антибіотик вибирається з урахуванням фармакологічного анамнезу і бактеріограмми, перевага віддається макролидам. Тривалість антибактеріальної терапії не перевищує 7-10 днів. У випадках важкого загострення процесу хворим показаний лікувальний плазмаферез. При загостренні симптомів бронхіальної астми підбирається адекватнабазисна терапія.

Базисна терапія

Після купірування загострення шкірного процесу хворому підбирається індивідуальна базисна терапія, яка полягає в призначенні антагоністів Н1-рецепторів - антигістамінних препаратів; препаратів, що мають крім антигістамінного дії здатністю гальмувати активацію клітин-мішеней алергії, - мембраностабилизирующих препаратів; топічних стероїдів, здатних придушувати активність алергійногопроцесу безпосередньо в шкірі.

Антигістамінні препарати. Застосування антагоністів Н1-рецепторів в якості базисних препаратів для лікування АД обгрунтовано найважливішою роллю гістаміну в механізмі шкірної сверблячки при ПЕКЛО. Історично склалося так, що одним з перших ефективних антигістамінних препаратів, що застосовуються для лікування різних алергічних захворювань, був хлоропирамин (супрастин) - препарат першого покоління, що відноситься до групиетилендіаміном і характеризується Н1-антагоністичною дією, помірними спазмолитическим і периферичним антихолінергічною ефектами. Супрастин у нашій країні застосовується протягом декількох десятиліть, за цей час накопичено багатий досвід його використання, вивчені особливості його фармакологічної дії при алергічних захворюваннях у дітей і дорослих. Наявність седативного ефекту робить його незамінним в деяких клінічних ситуаціях, наприклад при АД, що супроводжуєтьсявиснажливим шкірним свербінням, що посилюється в нічний час і викликає суттєві порушення сну. Існування ін'єкційної форми супрастину дозволяє включати його в дезінтоксикаційні схеми у хворих важкими формами ПЕКЛО.

Якщо в період загострення АД препаратами вибору є антигістамінні препарати першого покоління (супрастин), то в підгострий період краще призначати зручні в застосуванні, не надають седативної дії антигістамінні засоби останньогопокоління, до яких відносяться лоратадин (кларитин), цетиризин (зіртек, цетрин), фексофенадин (телфаст), фенистил та ін у звичайних терапевтичних дозах. Однак незважаючи на купірування загострення, у багатьох хворих зберігається нічний шкірний свербіж, що впливає на якість сну. В таких випадках доцільно додатково на ніч призначати таблетовані форми антигістамінних препаратів першого покоління: наприклад, супрастин, що володіє відносно короткочасним дією, що дозволяєкомбінувати його з іншими Н1-антагоністами, в тому числі і з препаратами останнього покоління. Це дає можливість не тільки посилити антигістамінний ефект, але й забезпечити седативну дію, що особливо важливо для хворих з вираженим загостренням захворювання. Антигістамінні препарати призначають курсами на 10 днів з наступною зміною препарату; виняток становлять лікарські засоби, що не викликають тахіфілаксія (лоратадин, фексофенадин та ін.)

Мембраностабілізуючі препарати. До препаратів цієї групи, застосовуваним для лікування ПЕКЛО, відносять кетотифен (задитен) і препарат кромогліціевой кислоти - налкром, що володіють подібним механізмом дії: вони стабілізують мембрани тучних клітин і гальмують надходження іонів кальцію в клітини, внаслідок чого блокується розвиток алергійної реакції, обумовленої взаємодією антитіла з антигеном. Мембраностабілізуючі препарати призначаються як у комплексі з основними методамилікування, так і з метою профілактичного лікування в реабілітаційний період на тривалий термін: налкром - на 1-2 місяці, кетотифен - від 3 місяців до декількох років.

Топічні глюкокортикостероїди - ГКС. Топічні ГКС діють як на ранню, так і на пізню фази алергічного запалення. Механізм протизапальної дії цих препаратів полягає в блокаді фосфоліпази А2 внаслідок чого відбувається зниження продукції лейкотрієнів,виражений і тривалий ангіоспазм, гальмування синтезу глюкозамінгліканов, колагену і еластину, підвищення зв'язування гістаміну та інших медіаторів, зниження викиду лізосомальних ферментів, зменшення в епідермісі клітин Лангерганса, гладких клітин і т. д. Відповідно до Європейської класифікацією активності топічні ГКС по силі дії підрозділяються на чотири класи: слабкі, середні, сильні і дуже сильні.

Бетаметазон у концентрації 005% (белодерм ® , Кутерід, флостерон та інші) відкриває список «сильних» стероїдів 3 групи, що визначає і сферу його застосування. З цього препарату доцільно починати лікування важких дерматозів. У ряді випадків, що підтверджується клінічними дослідженнями, ефективність препаратів з 005% вмістом бетаметазону може перевершувати таку у топічних кортикостероїдів 4 групи. Виражене судинозвужувальну дію бетаметазону зменшує його всмоктування через шкіру, що знижує ймовірністьрозвитку побічних явищ.

Бетаметазон характеризується також швидко досягається лікувальним ефектом. Крім того, його цінність визначається тривалою дією (препарати бетаметазону досить наносити на уражену шкіру один раз в 12 год).

При дерматиті, ускладненому піодермією, доцільно призначення мазі або крему бетаметазону в поєднанні з антибіотиками, наприклад можливе призначення белогент ® , Кутеріда Г, до складуяких входить гентаміцин.

Вибір препарату визначається стадією хвороби, фазою запалення й ступенем вираженості шкірних проявів.

Корекція супутніх захворювань

Дуже важливим етапом лікування хворих ПЕКЛО є корекція супутньої патології і вогнищ хронічної інфекції, яка проводиться відповідно до стандартів МКБ-10. Серед виявлених порушень провідне місце у хворих АД займають захворюванняшлунково-кишкового тракту, зокрема дисбактеріоз кишечника. Як відомо, нормальна мікрофлора кишечника являє собою захисний бар'єр слизової кишки. Найбільш важливим компонентом кишкової мікрофлори є лактобацили GG, оскільки вони забезпечують місцевий антиген-специфічна імунна відповідь за рахунок секреторного IgA, запобігають порушення всмоктування, а також здійснюють контроль за абсорбцією антигенів[8]. Різними авторами було показано, щонайбільш ефективними є пробіотики, до складу яких входять лактобактерії[8, 9]. У разі паразитарної інвазії необхідно попередньо провести специфічне лікування. Враховуючи високий відсоток лікарської нестерпності і можливий негативний вплив антибіотиків на шкірні прояви у хворих АД, призначати антибактеріальну терапію слід з великою обережністю і тільки в разі крайньої необхідності.

Корекція імунологічних порушень,супроводжуючих АД

Як відомо, в основі АД лежать імунологічні механізми, що визначають дисбаланс кліток Th1 і Th2 і гіперпродукцію IgE. Цей факт обгрунтовує необхідність проведення різних видів иммунокоррекции, спрямованої на регуляцію імунної системи. Перш за все це елімінація причинних алергенів, яку можна розглядати як перший етап иммуномодулирующей терапії, що впливає на зміну цитокінового профілю з Th2 на Th1. До методів імунокорекціївідносяться плазмаферез, аллергенспеціфіческая імунотерапія, застосування власне імунокоригуючих препаратів, а також імунодепресантів.

Плазмаферез (ПФ). Є достатньо свідчень ефективності ПФ при різних аллергодерматозах, зокрема при АД[6, 10]. ПФ спрямований на виведення різних патологічних продуктів, що виникають в організмі в результаті складних иммунопатологических процесів, що лежать в основі алергічногозапалення тканин: антигенів, антитіл, імунних комплексів, медіаторів алергічного запалення, білків гострої фази і т. д. ПФ можна проводити переривчастим «мішковини» методом або на апаратах - фракціонатора крові. Заміщення виробляється фізіологічним розчином, при необхідності - білковими розчинами або людським імуноглобуліном (Чиг), що краще, т. к. показано, що саме по собі застосування імуноглобуліну внутрівенно робить виражений клінічний ефект на перебіг АД,так само як і БА, особливо стероідозавісімих форм. Можливо, ефект пояснюється модулюючим дією Чиг на IgE-опосередкований відповідь за рахунок інгібуючої дії на диференціювання В-клітин. Крім того, аллергенспеціфіческіх IgG-антитіла, присутні в препараті, володіють антигензв'язуючих активністю.

Аллергенспеціфіческая імунотерапія (Асіта) є єдиним прикладом протиалергічного лікування, що впливає на всепатогенетично значущі ланки алергічного процесу і забезпечує тривалий профілактичний ефект після завершення лікувальних курсів[12]. Добре вивчена і доведена ефективність Асіта при респіраторних проявах алергії - алергічному рінокон'юнктівіт, бронхіальній астмі. Внаслідок Асіта формується зниження тканинної чутливості до алергену, виникає зниження неспецифічної тканинної гіперреактивності, відбувається гноблення ознак алергійного запалення.

Імунотропних препарати. В літературі є достатньо інформації про застосування імуномодулюючих препаратів. Приводом до їх призначення у хворих АД є часто рецидивуюча піодермія та наявність вогнищ хронічної інфекції, торпідний до традиційної терапії. Описано позитивний досвід використання різних імунотропних засобів. Однак найчастіше відомості про їхню ефективність засновані на суб'єктивних враженняхлікарів-дослідників, т. к. лише одиничні препарати випробовувалися за всіма правилами доказової медицини. Строго контрольовані випробування иммуномодуляторов при ПЕКЛО проводилися лише по відношенню до окремих препаратів. Є кілька «сліпих», плацебо-контрольованих досліджень, в ході яких випробовувалося дію тімопентін. Тімопентін в дозі 50 мг один раз на добу протягом 6 тижнів або три рази на тиждень протягом 12 тижнів визнаний нешкідливим і терапевтично ефективним засобом длягноблення сверблячки і еритеми у хворих АД[15]. Є відомості про те, що підшкірне введення рекомбінантного g-інтерферону знімає гостроту клінічних проявів АД і зменшує еозинофілію в периферичної крові[16]. В окремих пацієнтів поліпшення стану спостерігалося протягом декількох місяців після припинення лікування. Терапевтична ефективність рекомбінантного a-інтерферону виявлялася в ході невеликих неконтрольованих випробувань, в результатіяких отримані суперечливі дані: деяке поліпшення клінічного стану чергувалося c відсутністю позитивного терапевтичного дії.

Є відомості про позитивний терапевтичному ефекті прийому всередину циклоспорину А при гострих проявах АД. Ця інформація підтверджена в ході відкритих випробувань, а також восьмитижневого, подвійного «сліпого», плацебо-контрольованого, перехресного дослідження. Оскільки системне застосування циклоспорину Асупроводжується добре відомими небажаними побічними діями, були зроблені спроби його місцевого застосування. Однак місцеве застосування циклоспорину А, по-видимому, не робить істотного лікувального впливу при АД: в результаті тритижневої «сліпого» дослідження ефективності 10%-ного гелю і 10%-ної мазі циклоспорину А не виявлено істотного поліпшення стану хворих АД.

Є поодинокі відомості про випробування макролідних імуносупресантів -препаратів нового класу з макролідоподобним структурою, що володіють значною імуносупресивної активністю. До цієї групи препаратів відноситься такролімус, або FR506 спочатку зареєстрований з метою придушення реакції «трансплантат проти господаря». Проте в ході досліджень була показана його значна імуносупресивна активність і при інших захворюваннях. До цієї ж групи препаратів відноситься Ascomycin derivative SDZ ASM 981. Завдяки хімічнійструктурі цих препаратів їх можна застосовувати місцево при АД. Ці препарати є інгібіторами 4-фосфодіестерази; за силою дії вони порівнянні з ГКС, але не володіють побічними ефектами, характерними для ГКС. Показано, що застосування такролімусу у вигляді мазі вже через три дні лікування призводить до зменшення свербежу. При цьому на 3-7-й день лікування в біоптатах зменшується число Т-клітинних і еозинофільних інфільтратів. Використання препарату протягом 21 дня не супроводжувалося помітними ознакамисистемної дії. Інший інгібітор 4-фосфодіестерази - Rolipram здатний інгібувати генерацію CLA CD3 + клітин, індукованих стафілококових ентеротоксин В шляхом придушення продукції ІЛ12 що може забезпечити терапевтичний ефект у випадках важкого АТ. Ми проводили імунокоригуючою терапію хворих АД різними препаратами, які застосовувалися або в якості монотерапії, або в комплексі з базисною терапією, ПФ або Асіта в залежності від показань. Хворим з часто рецидивуючоюпіодермією з хорошими результатами призначали поліоксідоній диуцифон - майже у всіх пацієнтів настала стійка клінічна ремісія піодермії та інших вогнищ хронічної інфекції.

Застосовуючи всі вищеописані терапевтичні прийоми у цієї групи хворих, не можна забувати про систематичне правильному догляді за шкірою. Зовнішня терапія є важливою ланкою в комплексній програмі лікування алергодерматозів. Її призначення повинно бути строго індивідуальним, відповідати патофізіологічної специфіці та стадії кожного процесу. За допомогою місцевого лікування досягається ряд клініко-патофізіологічних ефектів:

  • протизапальний, антиалергічний;
  • елімінація біологічно активних речовин і деструктивних субстанцій;
  • усунення бактеріальної та мікотіческой інфекції;
  • відновлення структури шкіри і мікросудин (поліпшення мікроциркуляції і метаболізму у вогнищах поразки, усунення лихенификации);
  • зменшення і подальше усунення свербежу;
  • зменшення або ліквідація сухості шкіри поза вогнищ ураження, підвищеної судинної проникності;
  • підвищення здатності лейкоцитів до міграції у вогнище запалення;
  • прискорення регенерації дерми.

З метою місцевої терапії застосовуються топічні стероїди, які є препаратами базисної терапії, місцеві антигістамінні препарати, різні місцеві засоби, що володіють пом'якшувальною, зволожуючим, кератолитическим, антибактеріальною, протигрибковою та ін властивостями.

Ефективність лікування хворих на АД та поліпшення якості їх життя в цілому залежать не тільки від власне лікувально-профілактичних заходів, а й від узгодженості дій самих хворих, родичів і лікарів. Тому в основі профілактики загострень АД лежать освітні програми, які є невід'ємною частиною лікувального процесу. Хворі АД вимагають індивідуального підходу, який може бути вироблений із застосуванням певного діагностичного алгоритму та поетапного принципу комбінованої терапії, що визначає лікування в кожному конкретному випадку. Очевидно, що вибір терапії залежить від форми і стадії шкірного процесу, наявності респіраторних проявів атопії, супутніх захворювань, віку хворих та результатів клініко-лабораторного, алергологічного та імунологічного обстежень.

Література

1. European Allergy White Paper, The UCB Institute of Allergy. 1997.
2. Балаболкин І. І., Гребенюк В. Н. Атопічний дерматит у дітей //М.: Медицина, 1999. 238 с.
3. Leung D. Y. M. The immunology of Atopic Dermatitis: a Potential Role for Immune Modulating Therapies //Clin. Exp. Immunol. 1997. 107 suppl. 1 p. 25-30.
4. Смирнова Г. І. Алергодерматози у дітей //М.: БУК Лтд. 1998. 299 с.
5. Williams H. C., Strachan D. P., May R. G. Childhood eczema: Disease jf the Advantaged //Br. Med. J. 1994 v. 308 p. 1132-1135.
6. Феденко Е. С. Плазмаферез в лікуванні важкого атопічного синдрому //Імунологія. 1986 № 4. С. 67-68.
7. Hanifin J., Chan S.C. Diagnosis and Treatment of Atopic Dermatitis //Dermatol. Therapy, 1996; v. 1 p. 9-28.
8. Majamaa H., Isolaury E. Probiotics a Novel Approach in the Management of Food Allergy //J. Allergy Clin. Immunol. 1997 v. 99 p. 179-185.
9. Дисбактеріози кишечника, причини виникнення, діагностика, застосування бактерійних біологічних препаратів //Посібник для лікарів і студентів. М., 1999. 44 с.
10. Потекаев Н. С. із співавт. Клініко-імунологічна оцінка плазмаферезу у хворих АД //Вест. дерматит. венер. 1991 № 8. С. 4-6.
11. Gelfand E. W., Landwehr L. P., Esterl B., Mazer B. Intravenous Immune Globulin: an Alternative Therapy in Steroid - dependent Allergic Diseases //Clin. Exp. Immunol. 1996 v. 104 suppl. 1 p. 61-66.
12. Гущин І. С. Алергічне запалення і його фармакологічний контроль. М., 1998. 251 с.
13. Glover M. T., Atherton D. J. A Double-blind Controlled Trial of Hyposensitization to Dermatophagoides Pteronissinus in Children with Atopic Eczema. //Clin. Exp. Allergy. 1992 v. 22 p. 440-446.
14. Heijer A. Hyposensitization with Aeroallergens in Atopic Eczema //Allergol. J. 1993 v. 2 p. 3 - 7.
15. Leung D. Y. M, Hirsh R. L., Schneider L., et al. Thymopentin Therapy Reduces the Clinical Severity of Atopic Dermatitis //J. Allergy Clin. Immunol. 1990 v. 85 p. 927-933.
16. Hanifin J. M., Schneider L. C., Leung D. Y. M., et al. Recombinant Interferone Gamma Therapy for Atopic Dermatitis //J. Am. Acad. Dermatol. 1993 v. 28 p. 189-197.



...


2 (1,11366)