І.Б. Вовк, Т.Д. Задорожна, В.Ф. Петербурзька, В.І. Одобецкая
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМНУкраїна, м. Київ

Здоров'я жінки 2003 1 (13).

Резюме

Проведено дослідження морфологічних особливостей ендометрію і стан його рецепторів до естрогенів і прогестерону у дівчат 13-15 років з важкими формами пубертатного маткові кровотечі (ПМК) та вторинної постгеморагічної анемією, яким проводилося лікувально-діагностичне вишкрібання пожиттєвими показаннями. Відзначено різна експресія рецепторів до естрогену і прогестерону при різного ступеня гіперпроліферативних змін ендометрію. Запропоновано метод протирецидивної терапії гестагенами (дидрогестероном), що надають лікувальну дію на стан ендометрію і нормалізують менструальний цикл у підлітків з ПМК.

Ключові слова: маткові кровотечі, підлітки, морфологія, рецептори ендометрію, дуфастон (дидрогестерон).

Введення

Пубертатні (ювенільні) маткові кровотечі (ПМК) є однією з найбільш частих форм порушення менструальної функції в періоді статевого дозрівання і складають, за даними різних авторів, 200-382% у структурі гінекологічної захворюваності дівчат[1,2].

Відомо, що ПМК виникають внаслідок порушення регуляторних процесів в системі гіпоталамус-гіпофіз, щопризводить до порушення фолікулостимулючого-і стероїдогенезу в яєчниках[3]. При цьому спостерігається відносна або абсолютна гіперестрогенія і дефіцит прогестерону, який не забезпечує нормальну секреторну трансформацію гіперплазованого ендометрію, який виник внаслідок монотонного впливу на нього естрогенів.

Ступінь вираженості гіперпластичних процесів в ендометрії визначає клінічний прояв ПМК у підлітків, а саме інтенсивність і тривалістькров'янистих виділень із статевих шляхів, тому що анатомічним субстратом кровотечі при ПМК є осередки крововиливу і некрозу в гіперплазованих ендометрії[4]. Крім того, на інтенсивність кровотечі впливають як загальні, так і місцеві фактори гемостазу[5].

В останні роки все більше уваги приділяється стану специфічних білків - рецепторів в органах-мішенях, чутливих до певних стероїдів, за допомогою взаємодії яких ізабезпечується реалізація біологічного ефекту стероїдних гормонів в тканинах-мішенях, зокрема в ендометрії. Реалізація гормонального ефекту в ендометрії залежить як від концентрації відповідного стероїду в крові, так і від змісту стероїдів інших класів і починається з освіти комплексу гормону зі специфічним рецептором[6].

При цьому відомо, що протягом нормального менструального циклу зміст в ендометрії рецепторів до статевих стероїдівзазнає закономірні коливання, синхронні зі зміною естрадіолу і прогестерону в крові[7].

Мета цього дослідження - вивчення патогенетичних механізмів ПМК та розробка методів терапії, що сприяють нормалізації менструальної функції.

Матеріали і методи дослідження
Для вирішення поставленого завдання було проведено вивчення морфологічних особливостей ендометрію при ПМК істану естрогенних і прогестеронових рецепторів (RE і RP) ендометрію.

Тканина ендометрія була отримана при лікувально-діагностичних вискоблюваннях слизової порожнини матки, які були проведені 10 дівчатам у віці 13-15 років, госпіталізованих в гінекологічне відділення з діагнозом ПМК та вторинної постгеморагічної анемією (ВПА) важкого ступеня. Вискоблювання було проведено за життєвими показаннями під загальним знеболенням, без порушення цілісності дівочоїпліви, за згодою батьків пацієнток. Матеріал для дослідження набирався протягом 2-х років, тому що частота проведених лікувально-діагностичних вискоблювання у всіх хворих з ПМК, госпіталізованих в спеціалізоване відділення, склала від 125% (у 2000 р.) до 25% (у 2001 р.).

При вивченні анамнестичних даних звертало на себе увагу те, що у 4-х дівчат (40%) дане порушення виникло вперше, у решти (60%) - порушення менструального циклу відзначалося іраніше, хоча не носило настільки загрозливого характеру. До вступу в стаціонар ці хворі амбулаторно брали симптоматичну (утеротоніческіх і гемостатичну) терапію. 9 пацієнток (90%) надійшли в стаціонар вперше і лише одна хвора (10%) до надходження в стаціонар тричі отримувала симптоматичну терапію з тимчасовим ефектом в гінекологічному відділенні за місцем проживання.

Звертало на себе увагу те, що всі обстежені дівчата були гармонійно розвинуті,менархе у всіх настало у віці 11-13 років, що відповідає нормі.

ВПА була у всіх хворих. Показники гемоглобіну (Hb), гематокриту (Ht), кількості еритроцитів були низькими і відповідали важкого ступеня анемії. Так, у хворої Б., 13 років, при надходженні до стаціонару зміст Hb склало 54 г /л, при Ht - 180% і кількості еритроцитів - 23 х1012. У решти хворих вміст Hb знаходилося в межах 68-72 г /л, при показниках Ht - 190-210% ікількості еритроцитів - 25 х1012-2 9х1012.

У всіх обстежених захворювання проявлялося рясними кров'яними виділеннями із згустками зі статевих шляхів. Серед пацієнток не було хворих з вродженими чи набутими дефектами системи гемостазу, включаючи латентні форми цих порушень, що було підтверджено під час проведення відповідного обстеження.

Після проведення лікувально-діагностичного вискоблювання у всіх 10 хворих (100%) бувдосягнутий гемостаз. Одночасно проводилися загальноприйняті лікувальні заходи, спрямовані на заповнення об'єму циркулюючої крові, ліквідацію гіповолемії, корекцію біохімічних і колоїдно-осмотичних порушень, лікування ВПА.

Результати досліджень та їх обговорення
При вивченні морфологічних особливостей ендометрію і стану RE і RP виявлені відмінності експресії RE і RP при різного ступеня гіперпроліферативнихзмін ендометрії (табл.).

Таблиця 1. Експресія RE і RP в ендометрії хворих ПМК.

Частота виявлення,%.	Морфологічні особливості ендометрію	Експресія RE				Експресія RP
		Залози		Строма		Залози		Строма
		Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма
(500).	Раздіфферен- товки ендометрій (склероз строми)	+	-	+.	-	+.	-	+.	-
(300).	Залізисто-кістозна гіперплазія Аденоматозний гіперплазія Вогнищевий мікроаденоматоз	+ +. +.	- + +.	+ +.	-	+.	-	- +.	-
(200).	Залізисто-кістозна гіперплазія ендометрію Ворсинчастий залізисто-фіброзний поліп Хронічне запалення	+ + + +.	-	+ + +.	-	+ +.	-	-	-

Як видно з таблиці, у 5-ти хворих (50%) при гістологічному дослідженні було виявлено раздіфференцірованний ендометрій (рис. 1) з переважанням залоз, відповідних фолликулиновой фазі менструального циклу, про що свідчила наявність в препаратах псевдостратіфікаціі циліндричного епітелію. Відзначався нерівномірний набряк строми з перевагоюсклеротичних ділянок, в яких призматичний епітелій залоз був без псевдостратіфікаціі.

Рис.1. ПМК, раздіфференцірованний ендометрій. Забарвлення пікрофуксином по Ван Гізоном, мікрофото (збільшення х 100).

При вивченні стану рецепторів у цих пацієнток відзначалася виражена експресія RE в ядрах епітелію залоз ендометрію і стромальних клітин (рис. 2).

Рис. 2. ПМК, раздіфференцірованний ендометрій.
Частина залоз з вираженою експресією RE в ядрах епітелію. Імуногістохімічний стрептавідін - пероксидазних метод на парафінових зрізах тканин з використанням кит-моноклональних антитіл проти RE (Дако, Данія), мікрофото (збільшення х 200).

Рівень експресії RP в ядрах стромальних клітин був знижений і місцями не визначався (рис. 3), він був низьким також в ядрах епітелію залозендометрію.

У 3-х хворих (30%) виявлено залізисто-кістозна гіперплазія ендометрію і ділянки аденоматозу і мікроаденоматоз (рис. 4). У цих пацієнток була помірна експресія RE як в ядрах епітелію залоз ендометрію, так і в стромальних клітинах, на тлі низької експресії RP в ядрах залоз ендометрія (і відсутність її в стромальних клітинах). У вогнищах аденоматозної гіперплазії експресії RE і RP були різко знижені.

Рис.3. ПМК, раздіфференцірованний ендометрій. Негативна експресія RP. Імуногістохімічний стрептавідін - пероксидні метод з використанням кит-моноклональних антитіл проти RP (Дако, Данія), мікрофото (збільшення х 200).

Рис. 4. ПМК, аденоматозний гіперплазія ендометрію - забарвлення пікрофуксином по Ван Гізоном, мікрофото (збільшення х 200).

У 2-х хворих (20%) виявленозалізисто-кістозна гіперплазія ендометрію в поєднанні з залізисто-кістозними ворсинчатими поліпами на тлі хронічного ендометриту. У цих пацієнток був високий рівень експресії RE в ядрах епітелію залоз і стромальних клітин (рис. 5) і зниження експресії RP (рис. 6).

Рис. 5. ПМК, залізисто-кістозна гіперплазія ендометрію.
Виражена експресія RE. Імуногістохімічний стрептавідін - пероксидазних метод звикористанням кит-моноклональних антитіл проти RE (Дако, Данія), мікрофото (збільшення х 200).
Рис. 6. ПМК, залізисто-кістозна гіперплазія ендометрію. Негативна експресія RP. Імуногістохімічний стрептавідін - пероксидазних метод з використанням кит-моноклональних антитіл проти RP (Дако, Данія), мікрофото (збільшення х 200).
Таким чином, у обстежених хворих, в основному,переважали гіперпластичні процеси ендометрію з високою або помірною експресією RE і зниженою експресією RP, особливо в ядрах строми.

Враховуючи отримані дані, після досягнення гемостазу хворим з метою регуляції менструального циклу і профілактики рецидивів ПМК показана терапія гестагенами. Призначався дуфастон (дидрогестерон), що представляє собою аналог натурального прогестерону. Вибір даного перорального препарату обумовлений тим, що він, викликаючи секреторну трансформацію ендометрія і не пригнічуючи гонадотропну функцію гіпофіза, сприяє ритмічній секреції гонадотропінів, що особливо важливо для пацієнток, що знаходяться в періоді статевого дозрівання. Важливою особливістю дуфастон є те, що він зв'язується тільки з RP і не зв'язується з естрогенними, андрогенними, кортікотропних рецепторами, внаслідок чого позбавлений андрогенного, анаболического, тромбогенного впливу на організм.

Дуфастон призначався по 1 таблетці (10 мг) два рази на добу протягом 10 днів, починаючи з 15-го дня "створюваного" менструального циклу. Лікування проводилося протягом трьох менструальних циклів. Хворі протягом усього періоду терапії перебували під спостереженням з обов'язковим щомісячним ультразвуковим дослідженням (УЗД) внутрішніх геніталій на 21-25 день циклу, що дозволяло контролювати товщину ендометрія, розміри яєчників і фолікулів в них з метою своєчасного виявлення гіперплазії ендометрія і нерсістенціі фолікулів в яєчниках.

У всіх хворих було досягнуто відновлення менструального циклу. При УЗД прояви гіперплазії, персистенції фолікулів у яєчниках були відсутні. Подальше (протягом 8-12 міс) спостереження показало, що ні в однієї з пацієнток не було рецидивів ПМК. Вивчення гормонального статусу вказувало па нормалізацію функціонального стану гіпофіза і яєчників, що також підтверджує адекватність проведеної терапії.

Висновки
ПМК до теперішнього часу є однією з найбільш важких форм порушення менструальної функції в періоді статевого дозрівання.

Вивчення особливостей стану рецепторного апарату ендометрія (RE і RP) виявило високу або помірну експресію RE і знижену експресії RP.

При важких формах ПМК з ВПА і загрозою для життя показано проведення лікувально-діагностичного вискоблювання слизової порожнини матки з обов'язковим загальним знеболенням і збереженням цілісності дівочої пліви.

Для відновлення менструальної функції та профілактики рецидивів захворювання показані гестагени протягом не менше 3-х міс під лікарським контролем (з урахуванням отриманих даних патогістологічного дослідження зіскрібків ендометрія) і щомісячним УЗД стану матки і яєчників.

Високоефективним препаратом для протирецидивної терапії важких форм ПМК є дуфастон (дидрогестерон), який дозволяє забезпечити повноцінну трансформацію ендометрія, попереджаючи розвиток гіперпроліферативних процесів в ньому. При цьому, не пригнічуючи гонадотропну функцію гіпофіза і володіючи виборчою дією на RP, дуфастон позбавлений андрогенного та інших небажаних побічних ефектів, що робить його одним з найбільш прийнятних препаратів в практиці підліткової гінекології для лікування ПМК.

Література

2. Богданова Е.А. Гінекологія дітей та підлітків - М, МИА, 2000 - 332 с.Вовк I.Б., Петсрбурзька В.Ф., Хомшська З.Б. До харчування про лжуванняювешльніх матково кровотеч у перюда статево дозршання //Педштрш, акушерство та пнекол -2002 - № 2-С 125-128.Кузнецова М.Н. Патологія репродуктивної системи у періоді її становлення: Керівництво по ендокринної гінекології /Під ред Е.М. Віхлясвоі - М. МІА, 2000 - 332с.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативна гінекологія. Керівництво для лікарів - СПб 'СОТНС, 1995 - 224с.Саїдова Р.А., Макацарія А.Д. Патогенез ювенільних і маткових кровотеч у хворих латентними формами порушень системи гемостазу //Вести Асоц. акушерів-генекол Росії -2000 - № 3 - С34-37.Побединський М.М., Балтуцкая О.І., Омельяненко А.І. Стероїдні рецептори нормального ендометрія //Акушерство і гінеколо - 2000. - № 3. - С.5-8.Сметник В.П., Кареліна С.М., Самойлова Т.Є. Селективні модулятори естрогенних рецепторів альтернатива замісної гормонотерапії //Акушерство і гінеколо. - 2001 № 3 с.10-12.