Професор А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнін
МГМСУ ім. Н.А. Семашко
Напевно, ні в кого не викликає сумніву, що клінічна практика лікаря-гінеколога абсолютно неможлива без використання прогестинов. Спектр використання цих препаратів незрівнянно великий - це проведення прогестеронових проби, гормональний гемостаз, лікування недостатності лютеїнової фази менструального циклу, лікування і профілактика гіперпластичних процесів ендометрія, а також усунення загрози перериваннявагітності. На даний момент на вітчизняному фармакологічному ринку існує безліч препаратів цієї групи, створених у різний час, а тому мають свої недоліки і переваги. Керівництва по лікуванню гінекологічних захворювань, представляючи схеми терапії тих чи інших патологій, просто перераховують ряд прогестинов, не роблячи акценту на особливостях кожного з препаратів. Внаслідок цього у багатьох лікарів складається неправильне уявлення про повну ідентичність івзаємозамінності різних прогестинов, що позначається на ефективності і переносимості проведеного лікування. Крім цього, одним з важливих аспектів проблеми є відсутність у багатьох гінекологів даних про екстрагенітальних ефекти прогестинов.
Вже з середини 70-х років було відомо, що ізольоване підвищення концентрації естрогенів в крові або екзогенне введення тільки естрогену в значній мірі підвищує ризик розвитку раку ендометрію. У зв'язку зцим з початку 80-х років основною метою клінічного використання прогестерону став захист ендометрію. Зокрема, був добре відомий той факт, що рецептори естрогенів, розташовані в ядрах клітин, контролюють клітинний цикл епітелію залоз ендометрію, тобто естрогени індукують початок клітинного циклу, а прогестерон блокує цей процес, при цьому екзогенно введені синтетичні прогестини також мають цю здатність, але тільки віншій дозі.
В процесі підбору оптимальної дози прогестагенів основне значення надавалося їх здатності викликати у жінки в постменопаузі таку ж гаму морфологічних і біохімічних змін в ендометрії, як під час лютеїнової фази менструального циклу жінки пременопаузального віку.
Початок кровотечі після 11 днів введення прогестагенов було доказом ефективного захисту ендометрію і найкращим свідченням клінічноїефективності.
Проте в процесі накопичення досвіду фармакологічні критерії ефективності та надійності різних прогестагенов зазнали істотних змін. У контрольованих дослідженнях на тварин і людину було показано, що концентрація натурального прогестерону, що знаходиться в фізіологічних рамках лютеїнової фази менструального циклу, не призводить до розвитку будь-яких побічних ефектів. У той же час безліч рандомізованих контрольованих досліджень,проведених на тваринах і людині, показали, що деякі з найбільш часто використовуються в клінічній практиці синтетичних прогестинів у звичайних дозах викликають значні зміни в концентраціях ліпідів, метаболізмі глюкози, а також впливають на стінку артеріальних судин.
Для передбачення можливості розвитку побічних ефектів дослідники сконцентрували свою увагу на аналізі хімічної структури стероїдних молекул та їх здатностізв'язуватися з різними рецепторами, використовуючи класичні досліди на тваринах. Однак цінність отриманої інформації була відносно низькою, оскільки результати було важко екстраполювати на людську модель.
За своєю суттю прогестини є препаратами, що підвищують біодоступність прогестерону при пероральному прийомі, зберігаючи при цьому його ефекти на ендометрій. Метаболізм прогестерону ферментами ШКТ і печінки починається з редукції 5a (в ШКТ) і 5b (впечінки) кільця А, а на другому етапі - гідроксилювання С-20 та /або С-17. Будь-яка зміна кільця У знижує аффіннітет 5a або 5b-редуктази і тому використовується для підвищення біодоступності пероральних прогестагенов і поліпшення їх зв'язування з рецепторами прогестерону.
Ці зміни включають придушення С-19 (19 нор-тестостерон і прегніна дериватів), додавання 46-дієнової структури (дидрогестерон, ципротерону ацетат) або метильної радикала до С-6 (медроксипрогестерон).Всі ці препарати здатні викликати прогестагенних ефекти на організм в дозі, в 10 разів меншою в порівнянні з пероральним прогестероном.
Основним побічним ефектом різних синтетичних прогестинов є залишкова андрогенна активність (деривати 19-нор-тестостерону). Незважаючи на зменшення денної дози (в порівнянні з прогестероном) деякі прогестини, відмінні за структурою від 19-нортестостерона, можуть впливати на метаболізм глюкози і холестерину, а такожіндукувати дисфункцію епітелію. Мали місце раніше припущення про те, що факторами, що забезпечують надійність і ефективність прогестинов, можуть бути більш виражений ефект при меншій дозі і низька андрогенна активність, зараз не можуть бути використані в якості критерію для вибору оптимального прогестагена.
Прогестаген класифікуються на підставі їх здатності зв'язуватися з рецепторами прогестерону в ендометрії, а також з рецепторамиестрогенів, кортизолу, тестостерону та альдостерону. Однак ця класифікація непридатна для передбачення основних побічних ефектів. Приміром, in vitro медроксіпрогестеронацетат і прогестерон володіють приблизно однаковими зв'язують здібностями, в той час як in vivo ці препарати мають різні впливу на серцево-судинну систему. Відкриття рецепторів прогестерону в інших тканинах - ендотелії судин, гладкої мускулатуриартеріальної стінки, рецепторів GABA (ГАМК) в головному мозку дозволило пролити світло на цю ситуацію. Наприклад, незалежні дослідження показали, що в судинній стінці і міокарді антагоністичне вплив на рецептори альдостерону краще, ніж придушення регуляції рецептора естрадіолу прогестинами.
В цілому основні ефекти прогестерону на шкіру, мозок і міометрій обумовлені його двома метаболітами.
Частковий антиандрогенний ефектздійснюється за допомогою конкурентного інгібування процесу метаболічного перетворення андрогенів в більш активні форми (мається на увазі конкуренція за фермент 5-a редуктазу), а також за рахунок конкурентного інгібування зв'язування найбільш активного андрогену - дігідротестостерону з його рецептором, що обумовлено дією 5-a прегнандіона (5 -a скороченої метаболіту прогестерону). Треба зазначити, що ці механізми не здатні впливати на прямі ефекти тестостерону, однакінгібування 5-a редуктази має більше значення, оскільки саме цей фермент грає ключову роль в статевий диференціювання плода з 12 по 28 тиждень гестації. Крім цього, зазначений вище фермент регулює також синтез дигидротестостерона в мозковій тканині, який, в свою чергу, визначає такі емоційні явища, як злість і агресивність.
Релаксуючий ефект (найімовірніше має значення при високих концентраціях естрадіолу в плазмі крові) обумовленийактивністю 5-a прегнанолона, який связивется з рецепторами ГАМК в головному мозку. Цей метаболіт прогестерону має антідісфоріческой активністю, бере участь в регулюванні процесів сну і неспання і, можливо, надає нейропротектівний ефект після пошкодження мозкової тканини.
Токолітичну ефект здійснюється 5-b метаболітом прогестерону (5-b прегнандіон і прегнанолон).
У нирках, і особливо в міометрії та артеріальною стінці,прогестерон проявляє антіальдостероновий ефект, заснований також на конкурентному механізмі.
Чимале значення має здатність прогестерону протидіяти ефектам естрогену на ендотелій судин, При цьому синтетичні прогестини (за рахунок свого більш вираженого прогестагенного ефекту) здатні значною мірою посилювати прояв цієї властивості прогестерону. Зокрема, відомо, що прогестерон пригнічуєпроліферацію ендотеліальних клітин, таким чином, надлишковий прогестагенних ефект, обумовлений дією синтетичних прогестинів, призводить до порушень функцій ендотелію (вазодилатація, відкладення холестерину, адгезія різних молекул і т.д.) з подальшою зміною морфології судинної стінки.
У той же час прогестерон у своїй фізіологічної концентрації надає сприятливий ефект на активність різних цитокінів, проліферацію гладком'язових клітин артерійі накопичення ліпідів в макрофагах.
На даний момент не існує жодного синтетичного прогестагена, включаючи і дидрогестерон, який при введенні в рекомендованій дозі міг би виявляти антіальдостероновий ефект (виняток становить тільки дроспіренон). Крім цього, жоден синтетичний прогестин не здатний генерувати в організмі 5-a і 5-b редуковані метаболіти, необхідні для реалізації перерахованих вище фізіологічних ефектів прогестерону (частковийантиандрогенний, токолітичну і анксіолітичний).
При створенні різних синтетичних прогестинов особливий акцент робився на більш високий, ніж у прогестерону, аффинитет молекули до рецептора прогестерону, що крім позитивних моментів несе в собі і негативний, зумовлений підвищенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань за механізмом, описаного вище.
Зазначені вище факти багато в чому підкреслюють очевидну доцільність більш широкого використання в клінічній практиці натурального прогестерону, який представлений на вітчизняному ринку препаратом Утрожестан.
Утрожестан представляє натуральний мікронізований, що випускається у вигляді капсул для перорального і інтравагінального застосування.
При інтравагінальному введення Утрожестан абсорбція мікронізованого прогестерону відбувається швидко, і високий рівень прогестерону в плазмі спостерігається вже через 1 годину після введення капсули. При введенні більше 200 мг Утрожестан концентрація прогестерону в плазмі крові відповідає I триместру вагітності і підтримується близько 24 годин.
Цілий ряд гінекологічних захворювань вимагає поповнення недостатності ендогенного прогестерону. Широко застосовуються з цією метою препарати несуть в собі достатню кількість незручностей для пацієнтки, що виявляються наявністю виражених побічних ефектів, незручністю прийому або високою вартістю, що багато в чому обумовлено недостатнім спорідненістю що входять до них активних компонентів з натуральним прогестероном.
Утрожестан на відміну від синтетичних аналогів має вигідні переваги, які полягають в першу чергу в тому, що входить до його складу мікронізований повністю ідентичний натуральному, що обумовлює практично повна відсутність побічних ефектів.
Фізіологічна дія Утрожестан обумовлено збереженням в його молекулі перших двох кілець і наявністю між цими кільцями подвійного зв'язку між 4 і 5 атомами вуглецю. У всіх інших прогестино мають місце зміни в розташуванні кілець і подвійних зв'язків в молекулі, що відбивається на їх здатності зв'язуватися з рецепторами. Унікальна будова молекули Утрожестан дозволяє йому впливати на метаболізм андрогенів за описаним вище механізмом, що робить позитивний вплив на перебіг вагітності і проявляється отриманням хорошого косметичного ефекту. Вплив на рецептори андрогенів має велике значення в перші 3 місяці вагітності.
У зв'язку з цим призначення з метою підтримки вагітності прогестино, що володіють андрогенної активністю, небезпечно внаслідок можливого негативного впливу на плід.
Застосування Утрожестан в цьому випадку є найбільш прийнятним і доцільним.
Може виникнути логічне запитання - чи існує загроза зниження рівня андрогенів на фоні прийому Утрожестан за рахунок його антиандрогенного дії на плід чоловічої статі? Такої можливості немає, тому що існує конкуруючу взаємодія між прогестероном і тестостероном.
Ще одним унікальним для Утрожестан механізмом збереження та підтримки вагітності є його здатність пригнічувати ефекти окситоцину на міометрій, за рахунок активності двох основних метаболітів Утрожестан - 5 b-прегнандіона та 5 b-прегнанолона. Особливо виражений токолітичну ефект Утрожестан при його пероральному застосуванні.
Звичайна доза Утрожестан становить 200-300 мг на добу, при цьому може бути використаний будь-який з двох шляхів введення препарату - інтравагінально або всередину. При купировании загрози переривання вагітності болеее кращим і ефективнішим є поєднання інтравагінального введення Утрожестан з прийомом всередину. Важливо відзначити, що спочатку доза Утрожестан при загрозі переривання вагітності складає 400-600 мг одномоментно з подальшою підтримуючою дозою - 400-600 мг на добу. У разі неефективності цієї терапії доза Утрожестан може бути збільшена до 800-1000 мг на добу.
Утрожестан має повну схожість з молекулою прогестерону, і саме ця властивість забезпечує цілий ряд унікальних ефектів, що вигідно відрізняють його від інших препаратів цієї групи.
В цілому Утрожестан автентичний процесам ініціації та підтримки вагітності, повноцінно відповідаючи принципом «максимум користі при мінімумі шкоди».
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.