Левін Олег Семенович
Доцент кафедри неврології Російської медичної академії післядипломної освіти, Центрекстрапірамідних захворювань МОЗ РФ
Поширеність хвороби Паркінсона (БП) серед осіб старше 60 років перевищує 1%. В основі БП лежить дегенерація дофамінергічних нейронів чорної субстанції головного мозку, що приводить до дефіциту дофаміну в стріатуме і порушення функціонування підкірково-коркових систем, регулюючих рухові функції. В результаті розвиваються 4 основних симптому захворювання: сповільненість рухів (брадикінезія), підвищенням'язового тонусу (ригідність), тремор в покояться кінцівках (тремор спокою) і нестійкість при зміні пози (постуральна нестійкість). Наростаюче обмеження рухових можливостей, що супроводжується психічними та вегетативними змінами, в кінцевому підсумку призводить до інвалідизації хворих. Про сучасні засоби боротьби з БП розповідає канд. мед. наук, доцент кафедри неврології Російської медичної академії післядипломної освіти, Центрекстрапірамідних захворювань МОЗ РФ Олег Семенович ЛЕВІН.
В останні роки все більш активно ведуться пошуки нових методів лікування, які могли б загальмувати дегенеративний процес в мозку, але до теперішнього часу вони не увінчалися успіхом. Проте сучасні протипаркінсонічні засоби (ППС), хоча і не зупиняють прогресування захворювання, здатні при раціональному використанні істотно послабити його основні симптоми і забезпечити активнужиттєдіяльність хворих протягом багатьох років.
Таблиця. Основні противопаркинсоничні кошти
PDF-документ, 22КБ>
В даний час існують наступні основні типи ППС (табл.).
Леводопа (L-ДОФА) - попередник дофаміну, здатний, на відміну від нього, проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Леводопа захоплюється закінченнями збережених нігростріарних нейронів і,піддаючись в них декарбоксилюванню, перетворюється в дофамін, який накопичується в пресинаптичних пухирцях і ритмічно виділяється в синаптичну щілину, підтримуючи адекватне функціональний стан стріарних нейронів. Сучасні препарати містять комбінацію леводопи з інгібітором периферичної ДОФА-декарбоксилази (карбідопа або бензеразідом), який блокує її метаболізм у периферичній тканини, що дозволяє значно зменшити дозу леводопи і знизити ймовірність її побічнихефектів. Надійна блокада периферичного метаболізму леводопи можлива лише в тому випадку, коли доза інгібітора перевищує 75-100 мг /сут., Тому на початку лікування при використанні малих доз препарату вигідніше застосовувати засоби з високим вмістом інгібітора (наприклад, мадопар 125). В іншому випадку частіше виникають побічні дії, а ефект може виявитися менш вираженим. Протипаркінсонічний потенціал препаратів леводопа /карбідопа (сінемет, НАКом, тідомет) і леводопа /бензеразід(Мадопар) в еквівалентних за леводопе дозах приблизно однаковий. При переході з одного препарату леводопи на інший (наприклад, з накома на мадопар або навпаки) потрібно враховувати зміст леводопи в таблетці (наприклад, 3 таблетки накома за змістом леводопи еквівалентні 33/4 таблеткам мадопара 250).
Препарати леводопи залишаються найбільш ефективним ППС, "золотим стандартом" лікування БП. У переважної більшості хворих з БП навіть помірні дози леводопи викликаютьдраматичне зменшення основних симптомів. Препарат залишається ефективним протягом усього терміну захворювання, але з часом його дозу доводиться підвищувати. Однак леводопа мало впливає на вираженість так званих аксіальних симптомів (дизартрія, дисфагія, постуральна нестійкість), а також психічні і вегетативні порушення, які на тлі лікування продовжують неухильно погіршуватися. Більше того, через кілька років після початку прийому леводопи у 75-80% хворих реакція на препаратзмінюється - з'являються коливання рухової активності (моторні флуктуації) і надмірна рухова активність (дискінезії), які є одним з основних джерел інвалідизації хворих.
Спочатку, незважаючи на короткий період Т1 /2 леводопи в крові (60-90 хв.), Її ефект при 2-3-кратному прийомі залишається протягом доби стабільним. Але через кілька років тривалість ефекту разової дози скорочується до 3 а потім і до 2:00., Що призводить допоступового посилення симптомів паркінсонізму в ранкові години або до моменту прийому чергової дози (феномен "виснаження" кінця дози). В результаті протягом доби виникають коливання між відносно благополучним станом на тлі дії прийнятої дози (період "включення") і станом відносної обездвиженности на тлі ослаблення її дії (період "виключення"). У міру прогресування захворювання наростає амплітуда коливань між цими двома станами, переходи стають всебільш різкими і драматичними - відповідно до принципу "все або нічого" (феномен "включення-виключення"). При цьому навіть невеликі коливання рівня леводопи в крові можуть бути причиною різких змін рухових функцій. Причому погіршення рухових функцій в період "виключення" характеризується рикошетні посиленням симптомів, а не просто поверненням до їх вихідного рівня. З часом "включення" і "виключення" втрачають зв'язок з прийомом леводопи, стають все більш непередбачуваними,"Обростають" вегетативними та психічними симптомами. Паралельно з флуктуаціями розвиваються і дискінезії. В деяких випадках хореіформние (хореодістоніческіе) дискінезії виникають в період максимального дії нещодавно прийнятої дози (дискінезії піку дози) або протягом усього періоду "включення" (дискінезії "лікувального плато") дії. У інших хворих дискінезії (головним чином у вигляді хворобливої дистонії кінцівок, рідше акатизія) виникають з настанням періоду "виключення". Найбільшрідкісний варіант дискінезій - двофазні дискінезії є інтенсивні балістичні чи стереотипні руху в кінцівках, що виникають на початку і наприкінці дії кожної дози, але проходять в період її максимального ефекту.
Головним фактором розвитку моторних флуктуацій та дискінезій є неухильна дегенерація нейронів чорної субстанції. В результаті зменшення чисельності дофамінергічних закінчень в стріатуме втрачається їх "буферна" функція -здатність накопичувати і плавно вивільняти дофамін, утворений з леводопи. У результаті концентрація дофаміну в синапсі потрапляє в залежність від коливань рівня леводопи в крові. Незабаром після прийому чергової дози вона різко підвищується, а потім швидко падає. В результаті стимуляція дофамінових рецепторів з тонической перетворюється на пульсуючу, що, в свою чергу, змінює функціональний стан рецепторного апарату і стріарних нейронів. Крім центральних фармакодинамічнихфакторів на розвиток флуктуацій впливають і периферичні фармакокінетичні фактори: через сповільненого спорожнення шлунка (внаслідок порушення вегетативної регуляції або стимуляції дофамінових рецепторів шлунка) або прийому препарату разом з їжею (харчові амінокислоти конкурують з леводопою за транспортні системи, що забезпечують їх всмоктування в кишечнику) концентрація леводопи може не досягати терапевтичного порога, що буває причиною епізодичного відсутності ефектуприйнятої дози леводопи.
У ряді досліджень показано, що вираженість моторних флуктуацій та дискінезій залежить не тільки від тяжкості самого захворювання, але також від тривалості застосування і сумарної дози леводопи. Так, встановлено, що з кожним роком прийому леводопи поширеність моторних флуктуацій збільшується в середньому на 10%. У зв'язку з цим висловлюються припущення, що розвиток флуктуацій пояснюється здатністю леводопи надавати токсичну діюна культуру дофамінергічних нейронів. При окисленні леводопи або що утворився з неї дофамина продукуються вільні радикали, перекис водню, хінони, інші активні форми кисню, які можуть провокувати перекисне окислення ліпідів, порушувати функціонування дихального ланцюга і тим самим прискорювати дегенеративний процес. Однак доказів, що цей ефект, виявлений в експерименті, має місце in vivo, отримати не вдалося.
Гіпотеза, що зв'язує розвитокфлуктуацій з пульсової стимуляцією дофамінових рецепторів, зумовленої коротким Т1 /2 препаратів леводопи, послужила основою для розробки препаратів леводопи з повільним (контрольованим) вивільненням (наприклад, мадопар-ГСС), при застосуванні яких флуктуації леводопи в плазмі згладжуються. Якщо звичайні (стандартні) препарати леводопи розчиняються в шлунково-кишковому тракті протягом 30 хв., То препарат з уповільненим вивільненням - протягом 3:00. В результаті зростає період, впротягом якого в крові підтримується терапевтична концентрація леводопи, а в мозку - ефективна концентрація дофаміну. Перевагою препаратів з уповільненим вивільненням леводопи є й те, що їх можна приймати рідше - 2-3 рази на день. У той же час для них характерна більш низька біодоступність леводопи, в результаті чого добову дозу леводопи доводиться збільшувати на 30%.
Агоністи дофамінових рецепторів (АДР) здатні безпосередньо стимулюватидофамінові рецептори на стрірних нейронах в обхід дегенерують нігростріарних клітин. Спочатку АДР застосовувалися як доповнення до леводопи на пізній стадії захворювання. Але в даний час сучасні АДР все частіше використовуються в якості монотерапії на ранній стадії БП, і їх ефект наближається до ефекту леводопи, що дозволяє відстрочити її призначення на кілька років. На пізній стадії БП додавання АДР до леводопи дозволяє знизити її дозу майже на 30% або уникнути її надмірногозбільшення.
З одного боку, у порівнянні з леводопою, АДР в середньому роблять більш слабкий протипаркінсонічний ефект, а в ефективній дозі частіше викликають побічні дії, але, з іншого боку, мають кілька важливих переваг перед нею. По-перше, завдяки тривалому Т1 /2 (від 5-6 до 24 год.) Вони здатні тривалий час стимулювати дофамінові рецептори, імітуючи фізіологічне тонічне вивільнення дофаміну, що дозволяє відстрочити розвитокфлуктуацій або послабити їх, якщо вони вже розвинулися. По-друге, вони самі по собі практично не викликають дискінезії і можуть зменшити дискінезії, індуковані леводопою (при її часткової заміни АДР). По-третє, ці препарати не тільки не роблять токсичної дії на дофамінергічні нейрони, але можуть викликати й нейропротекторний ефект. Щоб уникнути побічних ефектів при призначенні АДР зазвичай вдаються до повільного титрування дози і призначенням домперидону в період її нарощування.
В даний час в нашій країні застосовують три препарати АДР - бромокриптин (парлодел), праміпексол (МІРАПЕКС) і пірибедил (проноран). Ефективність всіх трьох препаратів доведена в контрольованих дослідженнях. Їх результати дозволяють припустити, що в еквівалентних дозах ефективність препаратів приблизно дорівнює (по протипаркінсонічними дії 1-15 мг праміпексолу приблизно еквівалентні 10-15 мг бромокриптину, 50-70 мг пірибедилу і 100 мг леводопи), проте цідані повинні бути уточнені в прямих порівняльних дослідженнях. У той же час частота і профіль побічних дій у цих препаратів істотно відрізняються.
Бромокриптин, будучи похідним ріжків (ерголінових препаратом), крім дофамінергічних побічних ефектів (нудоти, ортостатичної гіпотензії, сплутаності свідомості, галюцинацій), може викликати легеневий і заочеревинний фіброз, Ангіоспазм периферичних судин, виразку шлунка та іншіпрояви ерготизму. Через побічних ефектів його дозу нерідко не вдається довести до ефективною - 20-40 мг /сут. Тому порівняльні дослідження ефективності бромокриптину і сучасних АДР (зокрема, праміпексолу) в діапазоні переносите доз незмінно показували, що ступінь зменшення симптомів паркінсонізму при монотерапії бромокриптином менше, ніж при використанні інших АДР. Проте здатність попереджати розвиток флуктуацій у бромокриптину виявилася вираженої в тій жемірі, що і в інших АДР.
Праміпексол і пірибедил в діапазоні ефективних доз краще переносяться хворими, ніж бромокриптин. Будучи неерголіновимі препаратами, вони позбавлені побічних ефектів, пов'язаних з ерготизму, щодо рідше викликають периферичні дофамінергічні побічні ефекти (як нудота або ортостатична гіпотензія). Завдяки стимуляції дофамінових рецепторів в лімбічної системі обидва препарати можуть бути корисні в лікуванні депресії, яка частоспостерігається при БП. Прямих порівняльних досліджень ефективності пірибедилу і праміпексолу до теперішнього часу не проводилося.
Кілька що завершилися нещодавно контрольованих досліджень, що тривали від 2 до 5 років і передбачали первинний прийом хворими або АДР (праміпексолу, ропінерола, каберголіну), або леводопи, а в подальшому додавання необхідної дози леводопи, продемонстрували істотне зниження частоти дискінезій і флуктуацій в групіхворих, спочатку лікувалися АДР. Але при цьому в цій групі відзначалися більш високий рівень рухових порушень і більш висока частота побічних ефектів (як нудота, галюцинації, сонливість, набряки гомілок), які тим не менш не завадили успішному завершенню дослідження.
Хоча в ряді випадків показано сприятливий вплив АДР на деякі когнітивні функції у хворих з ранньою стадією БП, наявність виражених когнітивних порушень, що привертають до розвиткупсихотичних порушень, служить відносним протипоказанням до призначення АДР.
Експериментальні дані дозволяють припустити, що АДР можуть надавати нейропротекторну дію, стримуючи прогресування БП. В експерименті АДР покращують виживання культур нейронів і захищають їх від дії токсинів. Цей ефект може бути пов'язаний з різними факторами. Показано, що АДР мають антиоксидантну дію і здатні гальмувати процеси апоптозу (проте цей ефектвиявляється лише при вживанні їх у великих дозах), індукують продукцію трофічних факторів, а за рахунок активації пресинаптичних ауторецепторов здатні зменшувати кругооброт дофаміну і нормалізувалася функціональний стан нігростріарних нейронів. Крім того, стимулюючи D2-рецептори, АДР через стріато-паллідосубталаміческіе зв'язку гальмують глутаматергіческой нейрони субталамічного ядра, гіперактивність яких не тільки грає роль в сімптомообразованіі при БП, а й черезексайтотоксіческое дія може прискорювати дегенеративний процес як в чорній субстанції, так і в інших структурах мозку. Крім того, на відміну від леводопи АДР не піддаються окислювальному метаболізму з утворенням вільних радикалів. Однак немає відповіді на питання, чи проявляються ці ефекти АДР в умовах цілісного організму і чи мають вони клінічну значимість. До теперішнього часу опубліковані результати декількох досліджень із застосуванням методів функціональної нейровізуалізації, які можна розцінювати як непрямі докази нейропротекторного ефекту АДР. Однак здатність АДР стримувати прогресування захворювання ще належить довести в ретельно спланованих клінічних дослідженнях.
Холінолітики з'явилися першими засобами для лікування БП, але в даний час сфера їх застосування все більше обмежується через появу більш ефективних і безпечних препаратів. Головним чином вони показані хворим порівняно молодого віку з вираженим дрожательним гіперкінезом. Несприятливий вплив на когнітивні функції і можливість розвитку психотичних порушень і сплутаності свідомості виключають їх застосування у хворих з деменцією. Протипоказаннями до призначення холінолітиків служать також закритокутова (!) глаукома і гіперплазія передміхурової залози з уродінаміческіе порушеннями.
Амантадин має помірну протипаркінсонічних дією і викликає поліпшення у двох третин хворих, але воно нерідко буває короткочасним через розвиток толерантності. Механізм дії амантадину, очевидно, пов'язаний з блокадою глутаматних NMDA-рецепторів. Це зумовлює можливість нейропротекторного ефекту амантадину, проте він залишається недоведеним. Порівняно недавно виявилося, що завдяки антіглутаматному дії препарат може ефективно пригнічувати дискінезії, що викликаються леводопою на пізній стадії захворювання.
Селегілін - оборотний селективний інгібітор МАО В, уповільнюючий розпад ендогенного дофаміну і підсилює таким чином його дію. Селегілін надає помірний протипаркінсонічний ефект, який, проте, дозволяє відстрочити призначення леводопи в середньому на 9 міс. Однак широке застосування препарату на ранній стадії головним чином було зобов'язане припущенням про можливе нейропротекторну дії селегіліну, яке було встановлено в експерименті, але його не вдалося підтвердити в великомасштабних клінічних випробуваннях DATATOP. Селегілін має легкий антидепресивну і ейфорогенним ефектом, що сприятливо позначається на емоційному стані хворого. Додавання селегіліну до леводопи на пізній стадії дозволяє знизити її дозу на 10-15% і зменшити вираженість "зношування кінця дози". У той же час селегілін здатний провокувати чи посилювати як периферичні, так і центральні побічні ефекти леводопи (ортостатичну гіпотензію, порушення ритму, дискінезії, галюцинації), а при прийомі в другій половині дня - викликати порушення сну.
Інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) здатні посилювати і подовжувати дію леводопи, блокуючи фермент, метаболізм її в периферичних тканинах або ЦНС. В даний час випускаються 2 препарату - інгібітору КОМТ: толкапон (тасмар), що володіє як центральним, так і периферичною дією, і ентакапон (комтан), чинний лише на периферії. Обидва препарати приблизно однаковою мірою зменшують вираженість моторних флуктуацій (за рахунок збільшення тривалості дії леводопи та зменшення її добової дози). Однак застосування толкапон обмежено через небезпеку важкого токсичного гепатиту.
Перспективи нейропротекторной терапії. Істинне рішення проблеми БП, безумовно, лежить на шляху створення препаратів нейропротекторного дії. Сучасні уявлення про роль у патогенезі нейродегенерации генетично детермінованих чи викликаних зовнішніми факторами конформаційних змін і патологічної агрегації внутрішньоклітинних білків, процесів запрограмованої клітинної загибелі, токсичної дії збудливих амінокислот, порушень внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію, мітохондріальної дисфункції і окисного стресу окреслюють нові напрями майбутніх пошуків. Перспективними методами лікування видаються також застосування трофічних факторів і імплантація стовбурових клітин, здатних диференціюватися в дофамінергічні нейрони і заміняти загиблі клітини.
Стаття опублікована в журналі вісник