Олена Володимирівна Ощепкова
Докт. мед. наук, професор, зав. лабораторією профілактики артеріальної гіпертоніїІнституту клінічної кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
В останні роки відзначається прогресивне збільшення числа хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) у всьому світі. Так, в Японії реєструється 180 тис., а в США близько 300 тис. хворих ХНН. Це створює економічні та соціальні проблеми для охорони здоров'я та суспільства в цілому. По-перше, лікування цієї категорії хворих єдорогим, оскільки включає хронічний гемодіаліз або пересадку нирки, подруге, результати лікування залишають бажати кращого: тривалість життя хворих ХНН на фоні застосування гемодіалізу становить 5-10 років, а значна частина гине швидко - протягом 2-3 років.
ХНН - поступово прогресуюче захворювання, результатом якого є розвиток термінальної ниркової недостатності (ТПН) - уремії. Для уремії характерним є наступний симптомокомплекс:олігурія, збільшення рівня сечовини і креатиніну в крові, порушення балансу рідини, електролітів і кислотно-лужної рівноваги, ендокринно-метаболічні та нервово-м'язових порушення, зміни з боку серцево-судинної системи (АГ, перикардит, серцева недостатність, аритмії серця), легких (уремічний легке), шлунково-кишкового тракту (анорексія, гастроентерит).
До розвитку ХНН приводить ряд захворювань. Дані про істиннузахворюваності ХПН і причини її розвитку важко оцінити, оскільки верифікація діагнозу в деяких випадках може бути здійснена тільки за допомогою біопсії нирки, яка далеко не завжди проводиться і взагалі може бути проведена. На рис. 1 представлений перелік захворювань (за даними США, 1996), що призводять до ХНН. Найбільш частими причинами ХНН є артеріальна гіпертонія (АГ), цукровий діабет (ЦД) і хронічний гломерулонефрит.
Рис. 1. Захворювання, що призводять до ХНН
На сьогоднішній день причини зростання числа хворих ХНН залишаються нез'ясованими. Деякі автори вважають, що це відбувається за рахунок збільшення їх відносної кількості в силу зменшення інсультів та інфарктів міокарда (але не в нашій країні). Однак більшість учених сходиться надумці: має місце абсолютне збільшення хворих ХНН. Важливу роль у розвитку та прогресуванні ХНН відіграють фактори, пов'язані зі способом життя і навколишнім середовищем, особливо вірно це твердження щодо країн з економічними проблемами. Серед таких факторів: низький соціально-економічний статус людини, відсутність якісної медичної допомоги, погане харчування, куріння, безконтрольне використання анальгетиків і так званих "вуличних" ліків, вплив важких металів (свинцю)та ін
За даними літератури переважна кількість пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю складають хворі діабетичну нефропатію (при СД I і II типів) і гіпертонічним нефросклерозом. У 1934 р. Kimmelstiel і Wilson першими описали вогнищевий і дифузний гломерулосклероз при СД. На тлі діабетичної нефропатії в нирках розвиваються наступні патологічні процеси: артеріолосклероз, вогнищевий, а потім і дифузний гломерулосклероз, папілярний некроз, пошкодженняканальцевого апарату і хронічний інтерстиціальний нефрит.
Серед факторів, що сприяють ураження нирок при ЦД II типу, розрізняють такі: тривалий перебіг СД, а також неефективний контроль глюкози в крові. Крім того, зазначено, що ризик розвитку нефропатії вище у чоловіків старше 50 років, має значення і генетична схильність. Факторами, що збільшують нефропатію, крім неефективного контролю глюкози в крові і рівня артеріального тиску, єзагальні інфекції та інфекції сечовивідних шляхів, значні фізичні перевантаження, стресові ситуації, розвиток серцевої недостатності. АГ - найважливіший фактор ризику ураження нирок з подальшим розвитком нефроангіосклероза і ХНН. Ведуча патогенетична роль у поразці нирок при АГ належить станом ренін_ангіотензіновой системи (РАС). Спостерігається підвищення концентрації ангіотензину II (А II) - основного гормону РАС. Надлишок А II запускає каскад патологічних реакцій в організмі, ізокрема в нирках: виникає спазм приводить артеріоли, порушується проникність мембрани клубочків, розвивається внутрішньоклубочкового гіпертензія, активізуються проліферативні процеси в мезангіумі, пригнічується синтез оксиду азоту та інших вазодилататорних гормонів і т.д. Розвитку гіперфільтрації і внутриклубочковой гіпертензії, що спостерігаються на початкових стадіях ураження нирок як при АГ, так і при СД, особливо при їх поєднанні, відводиться основна патогенетична роль у розвитку спочаткувогнищевого, а потім і дифузного гломерулосклероз.
Мембрана клубочків практично непроникна для білків плазми, лише в незначній кількості (до 20 мг на добу) білок може міститися в сечі здорових людей. На ранніх стадіях нефропатії в сечі з'являється невелика кількість альбуміну - стадія мікроальбумінурії (МАУ), який визначається тільки спеціальними методами. Межами МАУ прийнято вважати 30-300 мг /сут. Екскреція альбуміну більше 200-300 мг /сут розцінюєтьсяяк макроальбумінурія, тобто звична для лікарів протеїнурія. На цій стадії починає підвищуватися креатинін у плазмі крові, знижується клубочкова фільтрація - це вже більш виражене ураження нирок, яке свідчить про незворотному пошкодженні мембрани клубочків. Частота МАУ при есенціальній гіпертонії коливається від 23 до 37%, її виразність корелює з висотою АТ.
За даними Г.Г. Арабидзе (1988), МАУ виявляється у 15% чоловіків, які страждають на гіпертонічну хворобуу віці до 40 років. При СД очевидна нефропатія розвивається через 5-8 років після появи МАУ, а при АГ тривало існуюча стійка МАУ більш ніж в 50% випадків асоційована з розвитком гломерулосклероз. На сьогоднішній день актуальними є питання: як запобігти або, щонайменше, відстрочити ураження нирок при описаних вище захворюваннях, як уповільнити темп прогресування ураження нирок і перехід в стадію ХНН? Нефропротективное роль інгібіторів АПФ(ІАПФ) була встановлена ще в 80_е роки в експерименті на різних моделях ураження нирок. Було виявлено, що еналаприл розширює приводять і відводять артеріоли клубочка, що сприяє нормалізації внутріклубочкового тиску, зменшення протеїнурії та попередження розвитку гломерулосклероз. Прийняте в ті роки лікування гіпертонії резерпіном, гідралазином не впливало на розширення відвідної артеріоли і, отже, не зменшувало гіперфільтрації і не попереджало розвитокгломерулосклероза. У наступні роки в численних клінічних дослідженнях був підтверджений нефропротективний ефект ІАПФ, причому не тільки за рахунок гіпотензивного ефекту, але і внаслідок специфічного впливу на нирки, пов'язаного з блокадою РАС. Відповідно до рекомендацій ВООЗ (1999), ВНОК (2001), ІАПФ визнані препаратами першого ряду для лікування діабетичної нефропатії.
ІАПФ не єдина група медикаментозних засобів, що мають нефропротективноевластивостями. Бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів (дигідропіридинові і недігідропірідіновие похідні) за умови ефективного контролю АТ також поліпшують функціональний стан нирок. Разом з тим, триває пошук більш досконалих методів лікування і профілактики ураження нирок при АГ і СД, оскільки, на жаль, не у всіх хворих спостерігається ефективна блокада РАС, і, як з'ясувалося, існує альтернативний шлях активації РАС (хімазний). Крім того, у частини хворих маємісце погана переносимість ІАПФ, що виявляється кашлем.
Поява в середині 90-х років нового класу блокаторів рецепторів A II (БА II) відкрило нові перспективи в лікуванні вторинного пошкодження нирок. Були проведені відносно невеликі клінічні дослідження, в яких на різних групах хворих з АГ, СД I і II типів, а також з пересадженою ниркою лікування лозартаном призводило до зменшення МАУ.
В Інституті клінічної кардіології ім. А.Л.Мясникова було проведено рандомізоване дослідження, метою якого було оцінити вплив БА II - лозартану (козаар, MSD) і його комбінації з низькою дозою діуретика - гідрохлортіазиду - на функцію нирок у 52 хворих чоловіків і жінок, які страждають ГБ (середній вік 53 роки) (С. Н. Толпигіна та ін, 2001).
Функція нирок оцінювалася за рівнем креатиніну плазми крові, швидкості клубочкової фільтрації по пробі Реберга та добової екскреції альбумінів з сечею, яка визначаєтьсяіммунотурбідіметріческім методом. При швидкості клубочкової фільтрації (СКФ)> 120 мл /хв стан розцінювалося як гіперфільтрація, а при екскреції альбуміну в межах 30-300 мг /добу - як МАУ. Після 3 тижнів "чистого фону" хворим призначалося лікування лозартаном (Л) в дозі 50 мг /добу або амлодипіном (А) - 5 мг /сут. Для порівняння з лозартаном був обраний антагоніст кальцію III покоління з метою вивчення специфічного впливу на нирки, пов'язаного з блокадою РАС.
Принедостатньому гіпотензивний ефект на монотерапії до Л додавався гідрохлортіазид (125 мг /добу), а у хворих, що лікувалися А, його доза збільшувалася до 10 мг /сут. Тривалість періоду "ефективною" терапії (після підбору дози) становила 24 тижнів. Початково групи хворих, яким в подальшому проводилося лікування Л або А, не розрізнялися за основним клінічним характеристикам, включаючи рівень артеріального тиску і МАУ.
МАУ була виявлена у всіх хворих і варіювала від 301 до 1752 мг /добу,СКФ - від 646 до 3165 мл /хв, а у 44% хворих виявлена гіперфільтрація. Виразність МАУ наростала зі збільшенням тяжкості ГБ від 74 ± 7 мг /добу при I ступеня до 140 ± 9 мг /добу при III ступеня ГБ. МАУ прямо корелювала з рівнями систолічного (САТ), діастолічного АТ (ДАТ), навантаженням тиском і нічний варіабельністю ДАТ.
У 17 хворих гіпотензивний ефект був досягнутий на 50 мг Л, за даними СМАД спостерігалося рівномірне зниження АТ в денні та нічні години, включаючи іранній ранок. Приєднання до терапії діуретика у 17 хворих з недостатнім ефектом на фоні прийому Л призвело до додаткового зниження артеріального тиску (рис. 2).
Таким чином, тривале використання монотерапії Л і його комбінації з малою дозою діуретика забезпечувало рівномірний гіпотензівий ефект протягом 24 год і надавало багатопланове коригуючий вплив на добовий профіль АТ: зниження САТ, ДАТ, пульсового АТ (рис. 2). Лікування А в дозі 5-10 мг /сут справляло подібнийгіпотензивний ефект у хворих ГБ. Застосування двох медикаментозних підходів надавало різний вплив на функцію нирок. При лікуванні Л і комбінацією Л з діуретиком спостерігалося двократне зменшення МАУ (рис. 3), при цьому у 42% хворих відзначалася нормалізація аналізів сечі, покращився функціональний стан нирок за показником СКФ.
У хворих з початково зниженою СКФ спостерігалося її збільшення, а в разі вихідної гіперфільтрації - її зниження. На тлі лікування А такожзменшилася МАУ (рис. 3), однак у меншому ступені, а СКФ і реабсорбція значуще не змінилися. Таким чином, на тлі лікування хворих ГБ лозартаном та його комбінацією з діуретиком має місце нефропротективное дію, що проявляється зменшенням МАУ більш ніж в 2 рази і сприятливим впливом на СКФ.
Для встановлення впливу на динаміку МАУ і СКФ в процесі лікування таких факторів, як гіпотензивний ефект і тип терапії, був проведений кореляційний аналіз заСпірману, який виявив тісну залежність позитивної динаміки МАУ від її вихідного рівня, зменшення прессорной навантаження, тобто гіпотензивного ефекту (переважно вночі), і від типу терапії. При цьому виявлено перевагу лікування з використанням лозартану. Отримані дані свідчать про те, що крім антигіпертензивної дії тривала терапія лозартаном позитивно впливає і на функцію нирок, що підтверджує самостійну значимість блокади активності РАС принеобхідності досягнення нефропротективное ефекту.
Ефективність того чи іншого виду лікування оцінюється за кінцевими клінічним точках: інфаркт міокарда, інсульт, розвиток серцевої недостатності та ін, тобто беруться до уваги ті ускладнення АГ, які повинні бути запобігти в процесі лікування. Крім цього відзначають і так звані "сурогатні" точки, до яких, зокрема, відносять гіпертрофію лівого шлуночка, МАУ, атеросклероз брахіоцефальних артерій іін Ці точки відносяться до чинників, що визначає прогресування АГ, а зменшення їх вираженості передбачає поліпшення перебігу захворювання.
В даний час дані великих тривалих контрольованих досліджень, які вивчають вплив ІАПФ на розвиток кінцевої точки (ТПН) у хворих з поєднанням АГ і ЦД II типу, відсутні. Є лише дані, пов'язані з СД I типу. Дані проведених до цього часу досліджень представлені в таблиці.
Рис. 2. Динаміка добового профілю АТ на тлі 4 і 24 тижнів терапії лозартаном і його комбінації з гідрохлортіазидом (ГХТ).
Рис. 3. Динаміка МАУ після 24_недельной терапії у хворих ГБ.
Дослідження з нефропротективное ефектів інгібіторів АПФ при СД II типу (спостереження> 1 року).
Видно, що дослідження проведені на невеликих групах пацієнтів, і позитивна динаміка виявлялася тільки в зменшенні вираженості протеїнурії і збільшенні СКФ. В ис проходженні REIN (Ramipril efficacy in nephropathy) спостерігалося зниження ризику розвитку ТПН, проте кількість хворих з ЦД II типу становило лише 8%. У роботі MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation) як у хворих, що лікувалися раміприлом, так і у пацієнтів, які отримували плацебо, частота підключення гемодіалізу була однаковою.
Певні перспективи з точки зору нирок у цієї категорії хворих відкриваються завдяки отриманим результатами нещодавно закінчився великого багатоцентрового плацебоконтроліруемого дослідження з оцінки нефропротективное властивостей лозартану - RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Lozartan).
Важливо підкреслити, що до проведення дослідження RENAAL не було відомо, обумовлені чи сприятливі ефекти на нирки ІАПФ посиленням дії брадикініну або ж блокадою синтезу AII.
Основна мета дослідження полягала у вивченні нефропротективное властивостей тривалого лікування лозартаном з оцінкою саме кінцевих точок: двократного збільшення креатиніну в крові, розвитку ТПН, визначається як потреба в гемодіалізі, пересадки нирки або смертельний результат у хворих з ЦД II типу, ускладненим нефропатією. Додаткова мета полягала в оцінці лозартану з точки зору здатності попереджати серцево-судинні ускладнення: інфаркт міокарда (ІМ), інсульт (І).
Лікування проводилося 1513 хворим у 250 медичних центрах 28 країн. Після контрольного періоду тривалістю 6 тижнів, протягом якого проводилася звичайна антигіпертензивна терапія (АГТ), за винятком ІАПФ і блокаторів рецепторів А II, рандомізованим групам хворих призначався лозартан в дозі 50 мг /добу або плацебо. При необхідності доза лозартану збільшувалася до 100 мг /сут. Слід підкреслити, що 93% пацієнтів в обох групах продовжувала проводитися базова АГТ, що включала антагоністи кальцію (61-64%) (переважно дигідропіридинові похідні), діуретики, бета-блокатори або препарати центральної дії. Мета АГТ полягала в досягненні цільового АТ <140/90 мм рт. ст. Средний период наблюдения составил 3,4 года. Критериями включения больных в исследование были: возраст 31–70 лет, наличие СД II типа, протеинурия более 300 мг/л и уровень креатинина в крови в пределах 1,3–3,0 мг/дл. Критериями исключения были: СД I типа, недиабетическое поражение почек, недавно перенесенный ИМ, операция аортокоронарного шунтирования, инсульт, транслюминальная ангиопластика, сердечная недостаточность в анамнезе и декомпенсированный СД. Таким образом, в исследование были включены больные с компенсированным СД II типа, АГ и выраженной нефопатией.
В результаті дослідження було встановлено, що в групі хворих, в якості базової АГТ брали лозартан, ризик дворазового підвищення креатиніну крові зменшився на 25%, а ризик розвитку ТПН - на 28% в порівнянні з хворими, лечівшіміся звичайної АГТ (рис. 4). Причому після корекції рівнів АТ, досягнутих до кінця лікування, ця закономірність зберігалася. Одночасно спостерігалося зменшення протеїнурії. Ці результати свідчать про те, що тривале лікування лозартаном має виражений нефропротективний ефект, що не залежить від гіпотензивної дії, що виражається у здатності уповільнювати темп прогресування нефропатії і подовжувати час настання ТПН у хворих з ЦД II типу і АГ, ускладнених нефропатією. Цікавими виявилися також результати впливу лозартану на вторинні кінцеві точки: був відзначений статистично значимий позитивний ефект лікування лозартаном відносно зниження ризику госпіталізацій з приводу серцевої недостатності (на 32%), що підтверджує участь підвищеної активності РАС у генезі серцевої недостатності. Підсумовуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що, згідно з отриманими переконливим даними, блокатор рецепторів А II лозартан може істотно покращувати протягом нефропатії у хворих на ЦД II типу і АГ.
Рис. 4. Головні кінцеві точки дослідження RENAAL