А.Л. Комаров, професор Є.П. Панченко
НДІкардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Атеросклероз в даний час визнано однією з найважливіших медичних проблем. Результати численних експериментальних, патоморфологічних і клінічних досліджень переконливо продемонстрували, що в основі прогресування атеросклерозу та виникнення його найбільш грізних ускладнень лежить загальний анатомічний субстрат у вигляді пошкодженої атеросклеротичної бляшки з розривамиїї поверхні і формуванням внутрішньосудинного тромбозу (Атеротромбоз)[1–3]. Більшість розривів бляшок не дають симптомів, але призводять до прогресування стенозів, а утворюється тромб за певних умов може швидко змінити просвіт артерії аж до повної її оклюзії і стати причиною гострої коронарної недостатності, ішемічного інсульту, порушення мезентериального кровообігу або критичної ішемії кінцівки.
Різніклінічні прояви атеротромбозу є лідируючими причинами смертності населення в економічно розвинених країнах. За даними ВООЗ[4], в 2000 році частка смертей від серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань склала 52% в структурі загальної смертності, перевершуючи онкологічну патологію (24%) та інфекційні захворювання (19%).
Тісний взаємозв'язок процесів атерогенезу ітромбоутворення робить патогенетично виправданим проведення довготривалої антитромботичної терапії з метою вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень. Відомо, що тромбоцити першими реагують на розрив атеросклеротичної бляшки і складають основу для формування артеріального тромбу. Таким чином, провідна роль в профілактиці ускладнень атеросклерозу належить препаратам, інгібуючим функцію тромбоцитів.
На сьогоднішній день єдинимдезагрегантов, чия клінічна ефективність доведена численними клінічними дослідженнями, є ацетилсаліцилова кислота (АСК). За даними мета-аналізу 287 досліджень, які включили 212000 пацієнтів високого ризику серцево-судинних ускладнень, проведеного групою експертів Antithrombotic Trialists 'Collaboration, 2002 р.[5], Тривалий прийом АСК (75-325 мг на добу) знижує сумарну частоту інфарктуміокарда, інсульту і серцево-судинної смерті на 23%. Відповідно до рекомендацій Американської асоціації серця, 2002 р.[6]призначення АСК, за відсутності протипоказань, доцільно всім хворим ІХС. Загальновизнана також необхідність терапії АСК у хворих з периферичним судинним ураженням, церебральним атеросклерозом і цукровим діабетом[5].
Необхідно відзначити, що АСК не вирішує всі проблеми антитромботичної терапії. Відомо, щонезважаючи на терапію АСК близько третини хворих з атеросклеротичним ураженням артерій нижніх кінцівок (АПАНК) протягом чотирьох років переносять різні тромботичні ускладнення, половина з яких є фатальними[7]. Частота серцево-судинних ускладнень у хворих, які перенесли ІМ і отримують АСК, сягає 10% в рік[8], І до 17% пацієнтів помирає або переносить ІМ протягом року після епізоду нестабільної стенокардії[9].
Можливимпоясненням недостатнього ефекту АСК є те, що препарат блокує тільки один шлях активації тромбоцитів (пов'язаний з інгібуванням циклооксигенази і утворенням тромбоксану А 2 ). Крім того, у 5-60% осіб з різними клінічними проявами атеротромбозу відмічається т.зв. резистентність до АСК, коли прийом препарату не викликає значущого зменшення агрегаційних відповідей тромбоцитів in vitro [10].
Показано, що наявність резистентності до АСК володіє прогностичної значимістю щодо ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів після перенесеного інсульту[11]і у хворих з документованим коронарним атеросклерозом[12], А також сприяє збільшенню частоти реокклюзій після ендоваскулярних втручань на периферичних артеріях у хворих АПАНК[13].
У 2002 р. був опублікований фрагментдослідження HOPE [14], метою якого було вивчення взаємозв'язку між частотою ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті та наявністю резистентності до АСК у 976 хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Ступінь функціональної активності тромбоцитів визначали за рівнем екскреції з сечею 11-дегідротромбоксана В 2 - стабільного метаболіту тромбоксану А 2, утворюється в тромбоцитах в процесі їх агрегації. Дослідження показало, що ймовірність розвитку кінцевих точок зростала майже в два рази по мірі збільшення концентрації 11-дегідротромбоксана В 2 в сечі. Таким чином, недостатнє придушення генерації тромбоксану А 2 на тлі прийому АСК було прогностично несприятливим.
Перераховані вище факти вказують на доцільність посилення терапії АСК у хворих з різними проявами атеротромбозу.
Інгібітори IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів є найбільш сильними з усіх відомих на сьогоднішній день антитромбоцитарних препаратів, оскільки вони блокують кінцевий етап агрегації тромбоцитів, пов'язаний з утворенням містків між активованими IIb /IIIa рецепторамиі адгезивними білками (фібриноген, фібронектину, фактор Віллебранда). Застосування інгібіторів IIb /IIIa рецепторів на додаток до терапії АСК і гепарином знижує частоту несприятливих наслідків у хворих в «гострих» клінічних ситуаціях (гострий коронарний синдром, ендоваскулярні втручання на коронарних артеріях)[15].
Тривале (протягом місяців) блокування IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів теоретично може представлятися дуже привабливим напрямкомантиагрегантної терапії. Однак надії, пов'язані з появою пероральних представників інгібіторів IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів, не виправдалися, так як дослідження, присвячені їх вивченню (EXCITE, OPUS, SYMPHONY тощо), були достроково завершені через велику кількість серйозних геморагічних ускладнень і збільшення смертності[15].
Серед інших антиагрегантів найбільший інтерес, починаючи з кінця 80-х років, викликають тієнопіридини, механізм дії якихна відміну від АСК пов'язаний з блокадою АДФ-індукованої активації IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів. Першим представником цієї групи є тиклопідин. У дослідженні STIMS, 1990. м.[16], Тиклопідин в порівнянні з плацебо знижував сумарну частоту інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті у хворих АПАНК на 20%. За даними дослідженняСATS, 1989. м.[17], Тиклопідин мав перевагу перед плацебо щодо профілактики серцево-судинних ускладнень у хворих після інсульту. Показано також, що призначення тиклопідину хворим після транзиторних церебральних ішемічних атак знижувало ризик повторних інсультів і смерті в більшій мірі, ніж АСК (дослідження TASS, 1989)[18]. У відкритому рандомізованому дослідженні STAI, 1990. м.[19], Було показано, що додавання тиклопідину до стандартної антиангінальної терапії (без АСК та гепарину) у хворих на нестабільну стенокардію дозволяє достовірно знизити частоту розвитку фатального і нефатального ІМ на 46% через 6 місяців спостереження. Необхідно зазначити, що вплив тиклопідину на згадані кінцеві точки починало виявлятися тільки через 2 тижні лікування, що узгоджується з експериментальними даними,згідно з якими максимальний ефект тиклопідину на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів досягається не раніше 8-11 дня терапії[20]. Крім повільного початку дії, недоліком тиклопідину є його погана переносимість через діареї, алергічних реакцій і порушень кровотворення (лейко-і нейтропенія)[21]. Серйозним ускладненням терапії тиклопідином є тромбоцитопенічна пурпура, Частота розвитку якої близько 1/1600-5000 хворих[22–25].
Клопідогрель також є похідним тіенопірідіна і може бути навіть більш ефективним, ніж тиклопідин. Об'єднаний аналіз результатів 10 досліджень (CLASSICS, TOPPS та ін), які включили 14000 пацієнтів, яким проводилися КБА, показав, що прийом клопідогрелю і АСК в порівнянні з комбінацією тиклопідину з АСК знижує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у два рази[26].За частотою побічних ефектів клопідогрель також вигідно відрізняється від тиклопідину. Так, в дослідженні ClASSICS, 2000. м.[27], Ускладнення, що включають випадки кровотеч, нейтропенії, Тромбоцитопенії, спостерігалися у 912% серед брали тиклопідин проти 456% отримували клопідогрель. В цьому ж дослідженні вперше продемонстрована безпека одноразової навантажувальної дози клопідогрелю 300мг, призначається для більш швидкого інгібування функції тромбоцитів. Частота розвитку всіх небажаних явищ, включаючи геморагічні ускладнення, склала 29% проти 63% при прийомі 300 мг і 75 мг клопідогрелю, відповідно.
Одне з найбільш небезпечних ускладнень терапії тіенопірідіна - тромбоцитопенічна пурпура, зустрічається значно рідше при прийомі клопідогрелю, ніж на фоні лікування тиклопідином. На сьогоднішній день в доступній літературі[28]є повідомлення лише про 11 випадків тромбоцитопенічна пурпура, що розвилася при прийомі клопідогрелу. Тромбоцитопенічна пурпура виникала у більшості хворих у перші два тижні лікування, мала тенденцію до рецидиву, супроводжувалася гемолітичної анемією і в одному випадку привела до летального результату.
У дослідженні CAPRIE, 1996. м.[8]було проведено порівняння ефективностіклопідогрелю і АСК щодо профілактики тромботичних ускладнень у найбільш важких хворих атеросклерозом - з АПАНК або недавно перенесеними ІМ або інсультом. Дослідження показало, що тривала терапія клопідогрелем знижує сумарну частоту розвитку серцево-судинної смерті, ІМ та інсульту на 87%, р = 0043. Переваги клопідогрелю перед АСК були особливо очевидні серед пацієнтів, у яких ризик розвитку тромботичних ускладнень традиційно вважається найбільш високим. Так,зниження відносного ризику всіх серцево-судинних подій склало 238% у хворих з АПАНК[8], 312% у хворих, які перенесли операцію коронарного шунтування[29], 21% у хворих з цукровим діабетом[30]. Групи клопідогрелю і АСК не розрізнялися за частотою геморагічних ускладнень, нейтропенії та тромбоцитопенії, проте випадків висипу та діареї було в два рази більше при прийомі клопідогрелу.
Таким чином, клопідогрель є новимвисокоефективним і відносно безпечним дезагрегантов для профілактики тромботичних епізодів і серцево-судинної смерті у хворих з атеросклерозом.
Враховуючи вплив клопідогрелю і АСК на різні шляхи активації тромбоцитів (клопідогрель блокує АДФ шлях, активність АСК специфічна до циклооксигеназному шляху, див. малюнок 1), перспективним видається їх поєднане застосування з метою посилення антитромботичного ефекту.
Рис. 1. Механізми дії антитромбоцитарних препаратів
У дослідженні CURE, 2001. р. (12 562 хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST)[31]було показано, що призначення комбінації клопідогрелю з АСК протягом 3-12 міс. (В середньому - 9 міс.) Дозволяє знизити кумулятивний ризик розвитку серцево-судинної смерті,інфаркту міокарда та інсульту на 20% в порівнянні з монотерапією АСК. Відмінності в групах по частоті випадків почали виявлятися вже через 2 години від початку лікування, що пов'язано з використанням одноразової навантажувальної дози клопідогрелю в 300 мг, тому що відомо, що у звичайній дозі (75 мг /добу) оптимальний антитромбоцитарних ефект клопідогрелу досягається тільки через кілька днів.
Кількість серйозних геморагічних ускладнень в групі комбінованої антитромбоцитарноїтерапії було більше, ніж при монотерапії АСК, відповідно 37 і 27%, p 200 мг, ніж при <100 мг на добу (відповідно 39 і 19%)[32].
Вивчення результатів в підгрупі пацієнтів, яким була проведена коронарна балонна ангіопластика (під-дослідження PCI-CURE, n = 2658), також підтвердило безумовні переваги комбінованої антитромбоцитарних терапії [33]. Ангіопластика виконувалася в середньому через 10 днів від включення в дослідження. Всі хворі отримували клопідогрель протягом 4-х тижнів після ангіопластики, а потім поверталися до терапії відповідно до рандомізації. Сумарна частота серцево-судинної смерті, ІМ та потреби термінової ангіопластиці за 30 днів спостереження склала 45% в групі комбінованої терапії в порівнянні з 64% в групі АСК, що відповідало зниженню відносного ризику на 30%, p = 0 03. Зниження відносногоризику смерті та ІМ за 12 місяців спостереження в групі комбінованої терапії склало 25%, p = 0047.
На підставі отриманих даних Американською асоціацією серця в 2002 р.[34]був зроблений висновок про доцільності використання комбінації АСК + клопідогрель всім хворим з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому ST: як тим, у яких планується ангіопластика, так і без проведеннявтручань на коронарних артеріях. Рекомендована тривалість призначення клопідогрелю становить від 1 до 9 місяців.
У листопаді 2002 року були опубліковані результати дослідження CREDO [35], однією з цілей якого було вивчення ефективності тривалого (протягом 1 року) лікування клопідогрелем 75 мг /добу в порівнянні з плацебо на тлі стандартної терапії, що включає АСК, у хворих,підданих КБА. Всього в дослідження було включено 2116 пацієнтів з коронарним атеросклерозом, відповідним для виконання КБА. Різні прояви ОКС були у 69% хворих, у 33% випадків ангіопластика виконувалася в плановому порядку. У групі комбінованого лікування передбачалося призначення клопідогрелю за 3-24 години до КБА в навантажувальної дозі 300 мг. Хворі в обох групах отримували клопідогрель і АСК протягом 28 днів після КБА, а потім поверталися до терапії відповідно до рандомізації.
У пацієнтів, які продовжували приймати АСК і клопідогрель, сумарний ризик розвитку ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті був нижчим на 269% через 12 місяців спостереження, р = 002. При цьому достовірного збільшення числа великих геморагій не було (88% у групі комбінованого лікування в порівнянні з 67% в групі АСК, p = 007). Було підраховано, що на 1000 пролікованих хворих за 12 місяців спостереження призначення клопідогрелю запобігає розвитку 30 серцево-судиннихподій. Зниження ризику серцево-судинних ускладнень при комбінації АСК з клопідогрелем спостерігалося незалежно від наявності або відсутності ОКС і призначення блокаторів IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів.
Ще одним важливим висновком дослідження є необхідність долучення клопідогрелю до АСК до виконання КБА. Попереднє призначення клопідогрелю знижувало ризик розвитку ІМ, смерті і потреби термінової реваскуляризації на 185% за 28 днів спостереження. Ефектклопідогрелю залежав від часу призначення навантажувальної дози. Прийом клопідогрелю менше, ніж за 6:00 до КБА не впливав на частоту розвитку несприятливих наслідків протягом перших 28 днів, в той час як більш раннє призначення препарату знижувало їх ризик на 386% (р = 005).
Резюмуючи дослідження, присвячені клінічного використання клопідогела, можна стверджувати, що терапія клопідогрелем в комбінації з АСК знижує ризик розвитку серцево-судинних ускладненьу хворих, що піддаються КБА, а також покращує результати хворих з ГКС без підйомів ST незалежно від виконання втручань на коронарних артеріях. При цьому клопідогрель слід призначати протягом 9-12 місяців, а можливо і довше. Досвід використання клопідогрелю у інших категорій хворих атеросклерозом обмежується до теперішнього часу лише єдиним рандомізованим дослідженням (CAPRIE). Враховуючи недостатню оцінку ефективності при тривалому прийомі, призначення клопідогрелю устабільних хворих атеросклерозом може розглядатися, як альтернатива АСК при непереносимості останньої[6]або при наявності додаткових факторів ризику (АПАНК, супутній цукровий діабет, перенесене коронарне шунтування). Приймаючи рішення про призначення клопідогрелю, особливо в комбінації з АСК, необхідно мати на увазі збільшення можливого ризику геморагічних ускладнень. Крім того, терапія клопідогрелем передбачає контроль рівня лейкоцитів і тромбоцитів впериферичної крові, особливо в перші два тижні лікування.
В даний час ефективність і безпеку комбінованої антиагрегантної терапії, що включає клопідогрель і низькі дози АСК, вивчається в рандомізованих дослідженнях у хворих з різними проявами атеротромбозу, недостатністю кровообігу і миготливої аритмії. Таким чином, можна припускати, що показання до прийому клопідогрелю в найближчому майбутньому можуть бути розширені.
Вкрай цікавим видається дослідження CHARISMA, триваюче в даний час. Мета дослідження - встановити, чи може комбінація клопідогрелю і АСК бути більш ефективною, ніж прийом одного тільки АСК, в запобіганні розвитку нових серцево-судинних подій у пацієнтів, що мають високий ризик атеротромботичних ускладнень. В дослідження включаються стабільні пацієнти з симптомамиатеросклеротичного ураження різних судинних басейнів (ІХС, ішемічна хвороба мозку, переміжна кульгавість), а також пацієнти, що мають серцево-судинні фактори ризику (цукровий діабет, діабетична нефропатія, безсимптомний атеросклероз сонних артерій і артерій нижніх кінцівок та ін.) CHARISMA є найбільшим проектом, що об'єднує 800 дослідницьких центрів в 32 країнах. Набір хворих (n = 15 200) планується завершити в 2003 році. Передбачуванатривалість лікування - 42 місяці. Результати дослідження CHARISMA допоможуть більш чітко визначити місце клопідогрелю в запобіганні ускладнень атеросклерозу.
Ще однією групою антитромботичних препаратів, тривале застосування яких може обговорюватися у хворих атеросклерозом, є непрямі антикоагулянти (НАКГ). Ці ліки використовуються в кардіологічній практиці протягом більше 40років. Найбільш широко застосовуються похідні кумарину - варфарин і аценокумарол, що пов'язано з початком і тривалістю їх дії, а також з передбачуваністю ефектів препаратів[36,37].
Непрямі антикоагулянти знижують синтез у печінці чотирьох вітамін К-залежних факторів згортання крові: протромбіну (II), IX, X і VII, що в кінцевому підсумку призводить до зменшення утворення тромбіну. Теоретичною передумовою використання непрямих антикоагулянтів приатеротромбозу є результати дослідження Northwick Park Heart Study [38], встановив взаємозв'язок між коагуляционной активністю VII фактора і розвитком коронарних ускладнень. Крім того, доведено вплив непрямих антикоагулянтів на інший предиктор тромботичних ускладнень - Д-Димер, зміст якого в крові відображає ступінь внутрішньосудинного фібрінообразованія і наростає зі збільшенням протяжностіатеросклеротичного процесу[39–42].
Дослідження Thrombosis Prevention Trial, 1998. м.[43], Продемонструвало ефективність комбінації малих доз варфарину (МНО 1.47) з АСК при первинній профілактиці ІХС. У це дослідження було відібрано 5499 чоловіків у віці від 45 до 69 років, з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, але не мають на момент включення клінічнихознак коронарної і церебральної судинної патології. В залежності від проведеного лікування було сформовано 4 групи хворих: отримували монотерапію варфарином (МНО 1.47) або АСК (75 мг /добу), комбінацію варфарину з АСК, або плацебо. Частота розвитку всіх випадків ІХС склала 102% в групі варфарину, 103% в групі АСК, 87% у групі комбінованої терапії, 133% у групі плацебо. Таким чином, поєднання варфарин + АСК виявилося найбільш ефективним і зменшувало частоту всіх випадківІХС на 34% в порівнянні з плацебо, р = 0006. У той же час ця комбінація достовірно збільшувала ризик геморагічних і фатальних інсультів, а також розривів артеріальних аневризм.
У 1999 році Anand і Yusuf[44]опублікували результати мета-аналізу 31 дослідження, присвяченого вивченню ефективності непрямих антикоагулянтів у хворих з різними проявами ІХС. Було показано, що прийом високих доз варфарину (МНО 2.8-4.8) за відсутності терапії АСК достовірнознижував ризик розвитку смерті на 22%, ІМ - на 42%, інших тромботичних ускладнень, включаючи інсульт - на 63%. Однак частота геморагічних ускладнень зростала при цьому в 6 разів. При помірному ступені антикоагуляції (оптимальний терапевтичний рівень МНО, що знаходиться в діапазоні 2-3) зниження в порівнянні з контролем ризику розвитку смерті, ІМ та інсульту склало відповідно 18%, 52% і 53%, але частота геморагій збільшувалася в 77 разів. Монотерапія варфарином (МНО и 2.0) не малапереваг перед АСК щодо профілактики серцево-судинних ускладнень, однак підвищувала ризик розвитку важких кровотеч в 24 рази. Комбінація варфарину (МНО и 2.0) з АСК знижувала сумарну частоту розвитку ІМ, інсульту і смерті на 56% в порівнянні з монотерапією АСК і збільшувала ризик великих геморагій практично в два рази. Додавання варфарину в малих дозах (МНО < 2.0) к АСК не оказывало влияния на частоту сердечно–сосудистых эпизодов.
У 2002 р. були опубліковані результати дослідження WARIS II (45), метою якого було порівняльне вивчення АСК (160 мг), варфарину (МНО 2.8-4.2) і комбінації АСК 75 мг + варфарин (МНО 2.0-2.5) у хворих, які перенесли ОКС (n = 3630). Дослідження було відкритим, рандомізація хворих проводилася при виписці із стаціонару, термін спостереження склав 4 роки. Середній рівень МНО за період спостереження в групі монотерапії варфарином склав - 28 у групі АСК + варфарин - 22. Сумарна частота смерті, ІМ та інсульту за 4 рокиспостереження склала в групі АСК 20%, в групі варфарину 167%, а в групі АСК + варфарин 15%. Зниження відносного ризику подій в групі варфарину порівняно з групою АСК склало 19%, р = 0028 а в групі комбінованої терапії в порівнянні з групою монотерапії АСК - 29%, р = 00005. Таким чином, найкращі результати щодо впливу на частоту кінцевих точок були досягнуті в групі хворих, які отримували АСК в дозі 75 мг на добу в комбінації з варфарином при середньому МНО = 2.2.Необхідно відзначити, що потреба в реваскуляризації міокарда, а також смертність в сравніваемиех групах були практично однаковими. Частота серйозних геморагій в групах АСК, варфарин, АСК + варфарин склала відповідно 015 /058 /052% на рік, що було менше, ніж в дослідженні CURE при використанні клопідогрелю.
Подібні докази більшої ефективності та відносної безпеки варфарину або комбінації варфарину з АСК перед монотерапією АСК ухворих, які перенесли ОКС, були продемонстровані в недавніх дослідженнях ASPECT-2[46], APRICOT-2[47]і OASIS-2[48].
Незважаючи на результати перерахованих вище досліджень, в даний час все ж немає достатніх підстав рекомендувати варфарин для рутинного застосування у хворих на ІХС, в тому числі після перенесеного ІМ або епізоду нестабільної стенокардії. Це пояснюється недостатньою з'ясування співвідношення ризику і користі при триваломуприйомі, необхідністю в постійному амбулаторному спостереженні за хворим через потенційну небезпеку кровотеч, а також потребою в регулярному (не рідше одного разу на три тижні) контролі МНО. Ще однією проблемою, що обмежує широке застосування НАКГ в нашій країні, є те, що в більшості лабораторій контроль за терапією НАКГ здійснюється за допомогою протромбінового індексу, що свідомо знижує безпеку терапії НАКГ.
Використання варфарину виправданоу хворих на ІХС із супутньою миготливою аритмією, внутрішньосерцевих тромбозом, тромбозом вен нижніх кінцівок, а також при наявності деяких спадкових тромбофілії (мутація гена протромбіну, Лейденовская мутація та ін.) На думку експертів ACC /AHA, 2002 р[6], Варфарин в низьких дозах може використовуватися у первинній профілактиці ІХС, проте користь та ефективність цього втручання поки доведена недостатньо. Можливо, варфарин буде більш ефективний, ніж антиагреганти впрофілактиці тромботичних ускладнень у хворих серцевою недостатністю, які отримують інгібітори АПФ[49,50]. Відповідь на це питання дасть дослідження WATCH.
В останні роки створені нові препарати , інгібуючі каскад коагуляції на різних етапах: інгібітори комплексу VII а /тканинної фактор, пентасахаріди-синтетичні аналоги пентозний послідовності гепарину, а також прямий пероральний інгібітор тромбіну -ксімелагатран. Ефективність пентасахарідов і ксімелагатрана в даний час вивчається у хворих з гострим коронарним синдромом.
Література:
1. Fuster V., Fallon J.T., Badimon J.J., Nemerson Y. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention. Thrombosis and Hemostasis 1997; 78 (1): 247-255.
2. DaviesM.J., Bland J.M., Hangartner J. R. W., Angelini A., Thomas A. C. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death. Europ. Heart J. 1989; 10: 203-208.
3. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br. Heart J. 1985; 50: 127-134.
4. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.
5. Collaborative meta-analysis ofrandomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
6. ACC /AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina.
7. Komarov A, Panchenko E, Dobrovolsky A. et al. D-dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur Heart J. 2002 Aug; 23 (16) :1309-16.
8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996; 348: 1329-39.
9. Van Domburg RT, Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1534-9.
10. J. W. Eikelboom. Aspirin Resistance: A New Independent Predictor of Vascular Events? J AmColl Cardiol 2003; 41 (6): 966-8.
11. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilotstudy including 180 post-stroke patients. Thromb Res 1993; 71:397-403.
12. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol2003; 41:961-5.
13. Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78:1003-7.
14. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes. Circulation 2002; 105:1650-5.
15. Bhatt D.L., Topol E.J. Current role of platelet glycoprotein IIb /IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA 2000; 284 (32): 1549-58.
16. Janzon L, Bergqvist D, Boberg J. Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication; effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study. J Intern Med 1990 Dec; 228 (6): 659.
17. Gent M, Blakely JA, Easton JDet al. with writers for the Canadian American Ticlopidine Study (CATS). The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; June 1 березня (8649): 1250-20.
18. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989 Aug 24; 321 (8) :501-7.
19. Antiplatelet treatment withticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter trial. Circulation 1990; 82: 17-26.
20. Teitelbaum Ph. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of ticlopidine. In: Ticlopidine, Platelets and Vascular disease. Ed. W.K. Haas and J.D. Easton. 1993 Springer-Verlag New York Inc., Pp. 27-40.
21. Moloney BA. An analysis of the side effects of ticlopidine. In: Ticlopidine, Platelets and Vascular disease. Ed. W.K. Haas and J.D. Easton. 1993Springer-Verlag New York Inc., Pp. 99-116.
22. Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-BD et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128:541-4.
23. Steinhubl SR, Tan WA, Foody JM, Topol EJ. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. JAMA 1999; 281:806-10.
24. Bennett CL, Kiss JE, WeinbergPD, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine. Lancet 1998; 352:1036-7.
25. Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke prevention. Arch Intern Med 1999; 159:2524-8.
26. Bhatt DL. Bertrand ME, Berger PB, et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel afterstenting. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 9-14.
27. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation. 2000 Aug 8; 102 (6) :624-9.
28. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, et al. Thromboticthrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 342:1773-7.
29. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT, et al. Superiority of Clopidogrel versus Aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103 (3): 363-8.
30. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002 Sep 15; 90 (6) :625-8.
31. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494-502.
32. Peters RJG, Zao F, Lewis BS. Aspirin dose and bleeding events in the CURE study. Eur Heart J 2002 Vol 4 (Suppl): 510.
33. S.Mehta, S Yusuf, R Peters et al. Effects of pretreatment witn clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527-33.
34. ACC /AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina /Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction.
35. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:2411-2420.
36. Breckenridge AM. Oral anticoagulant drugs: pharmacokinetic aspects. Semin Hematol 1978; 15:19-26.
37. O'Reilly RA. Vitamin K and oral anticoagulant drugs. Annu Rev Med 1976; 27:245-61.
38. Meade T.W., Brozovic M., Chakrabarty R.R. et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986; 2: 533-37.
39. Ridker PM, Hennekens CH, Cerskus A, Stampfer MJ. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (D-Dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1994; 90: 2236-40.
40. Fowkes FGR, Love GDO, Housley E, et al. Cross-linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary heart disease. Lancet 1993; 342: 84-6.
41. Lassila R, Peltonen S, Lepantalo M, Saarinen O, Kauhanen P, Manninen V. Severity of peripheral atherosclerosis is associated with fibrinogen and degradation of cross-linked fibrin. Arterioscler Thromb 1993; 13: 1738 - 42.
42. Panchenko E, Dobrovolsky A, Davletov K. D-Dimer and fibrinolysis in patients with various degrees of atherosclerosis Eur Heart J 1995; 16: 38-42.
43. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet 1998; 351: 233-41.
44. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999; 282 (21) :2058-67.
45. M. Hurlen, M. Abdelnoor, P. Smith, et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-74.
46. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et. al. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109-113.
47. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT) -2 Trial. Circulation. 2002; 106 (6) :659-65.
48. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001; 37:475-84.
49. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Antiplatelet Agents and Survival: A Cohort Analysis From the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trial. Am Coll Cardiol. 1998 Mar 15; 31 (2) :419-25.
50. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Warfarin anticoagulation and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1998 Mar 15; 31 (4) :749-53.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.