А А Скворцов , Н І Пожарська
НДІ кардіології їм А. Л. Мясникова РК НПК МОЗ РФ , Москва
За останні 50 років були розроблені 3 основні концепції патогенезу хронічної серцевої недостатності (ХСН): отечная модель (кардіоренальная); кардіоціркуляторная і нейрогормональної. Кожна концепція відповідала певному етапу в розумінні суті ХСН і знаходила своє вираження в підходах до лікування хворих з цією важкою патологією.
Кардіоренальная модель
Дана модельсерцевої недостатності (СН) отримала своє розвиток в 40-60-і роки. Відповідно до уявлень того часу, головною причиною СН вважалося формування набрякового синдрому, що є одним з основних симптомів важкої ХСН. Існувало дві гіпотези розвитку даного феномена. Суть першої полягала в нездатності серця адекватно прокачувати кров в артерії, що супроводжувалося зменшенням ниркового кровотоку і призводило до зниження виділення натрію і води.Згідно другого формування набрякового синдрому відбувалося через нездатність серця перекачувати кров з периферичних вен, що підвищувало рівень венозного тиску, погіршувало венозне повернення крові від нирок, ниркову мікроциркуляцію і функцію нирок.
Дана концепція патогенезу ХСН давала вагоме обгрунтування до лікування хворих серцевими глікозидами і сечогінними препаратами - основними засобами терапії того часу.
Кардіоціркуляторная модель
Наступна модель ХСН, обгрунтування якої припадає на 60-80-ті роки, передбачала наявність в першу чергу гемодинамічних порушень. Вважалося, що зниження скорочувальної здатності серця призводить до стійкої констрикции периферичних артерій і вен з наступним підвищенням перед-і післянавантаження, подальшим погіршенням функції серця з розвитком його гіпертрофії і дилатації і зменшенням периферичного кровотоку в різних органах і тканинах. У свою чергу, збільшення ниркового кровотоку вело до формування набрякового синдрому.
Обгрунтування розладів гемодинаміки в якості основного механізму розвитку ХСН послужило причиною появи і широкого застосування в клінічній практиці тих років периферичних вазодилататорів і Неглікозідние інотропних засобів. Однак подальше більш поглиблене вивчення багатьох гемодинамічно активних агентівзмусило відмовитися від їх широкого застосування при ХСН через небезпеку розвитку побічних явищ і негативного впливу на захворюваність і смертність хворих з СН.
Нейрогормональної модель
Нейрогормональної модель патогенезу ХСН початку розроблятися в 60-х роках нашого століття, проте особливий розвиток і значення вона отримала в 80-х і 90-х роках. Дана концепція значною мірою змоглаподолати і пояснити протиріччя та недоліки, що були у кардіоренальной і кардіоціркуляторной моделей ХСН, а також послужила поштовхом до створення цілого ряду різних нейрогормональних модуляторів, здатних не тільки благотворно впливати на гемодинамічні параметри та симптоми хворих з ХСН, а й реально знижувати смертність у даної категорії пацієнтів.
Ключовим моментом цієї моделі є тривала гіперактивація різних ланокнейрогормональної системи в умовах ХСН. З нашої точки зору, найбільш важливими з них є симпатико-адреналової (САС), ренін-ангіотензин-альдостеронової (РААС) системи і система передсердного натрійуретичного фактора (ПНФ).
Кожна з представлених систем окремо і у взаємодії один з одним відіграє свою роль в патогенезі ХСН. Далі ми зупинимося на основних моментах, що мають у першу чергу принципове значення з клінічної точки зору.
Схема 1. Сучасне уявлення про РААС >>
Симпатико-адреналової система
У звичайних умовах будь-яка зміна в серцевої діяльності, несе в собі загрозу церебральному кровотоку, вловлюється відповідними рецепторами в серці і великих судинах. До них відносяться артеріальні рецептори "високого тиску "ікардіопульмональние рецептори"Низького тиску", основне значення яких полягає в регуляції і підтримці кровотоку в м'язах і життєво важливих органах. При падінні серцевого викиду (СВ) або системного АТ відбувається зменшення кількості стимулюючих імпульсів в ЦНС з даних рецепторів, що веде до активації САС і системи вазопресину. Нормальна регуляція цих двох вазоконстрикторних систем здійснюється за відомим механізмом "зворотного зв'язку" і залежить від стимуляції артеріальних ікардіопульмональний барорецепторів. В умовах ХСН відбувається порушення описаного механізму барорефлекса в бік постійного підвищення активності САС навіть при зниженні або відсутності загрози для мозкового кровообігу. Внаслідок цього у більшості пацієнтів з ХСН навіть у базальних умовах спостерігається гіперактивація САС, що клінічно проявляється підвищенням у них концентрації норадреналіну (НА) в плазмі периферичної крові.
Активація САС при ХСНбезумовно носить компенсаторний характер завдяки цілої низки відомих механізмів: вона забезпечує насосну функцію серця через підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і скоротливості міокарда; підтримує АТ в умовах зниженого СВ, викликаючи констрікцію артеріол; потенціює веноконстрікцію, забезпечуючи венозний повернення і підвищення тиску наповнення серця і СВ через механізм Франка-Старлінг.
Однак при ХСН в умовах тривалоїгіперактивації САС відбувається ряд процесів, нівелюють позитивні моменти активації даної системи, і серце в значною мірою втрачає здатність адекватно реагувати на ендо-та екзогенні катехоламіни.
Одна з причин полягає у змінах на рецепторному і клітинному рівнях. В нормі стимуляція катехоламинами b 1. - І b 2. -Рецепторів в кардіоміоцитах змінює активність аденілатциклази черезрегуляторний G-протеїн, що визначає внутрішньоклітинний зміст циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). В непораженном серце приблизно 80% міокардіальних b-рецепторів відноситься до підтипу b 1. - І лише 20% - до підтипу b 2.. При ХСН і тривалої активації САС відбувається значне зменшення кількості і щільності b 1. -Рецепторів в ураженому серце, тоді як щільність b 2. -Рецепторівзалишається практично без будь-яких змін. У пропорційному відношенні кількість b 2. -Рецепторів зростає до 40%, але їх функціонування може бути змінено через порушення у зв'язку з аденилатциклазой. Описані зміни, так само як і підвищення концентрації блокуючих G-протеїнів і посилення процесів b-рецепторного фосфорилювання, призводять до порушення скорочувальної функції серця при ХСН у відповідь на b-рецепторну стимуляцію.
Крім цього, порушення в системі b-адренергічних шляхів поглиблюються цілим низкою інших небажаних кардіальних і судинних побічних явищ, що розвиваються при ХСН в умовах тривалої гіперактивації САС:
1. Перш за все - це додаткова загибель кардіоміоцитів в результаті некрозу та апоптозу. Розвиток дисфункції і некрозу кардіоміоцитів відбувається в результаті перевантаження кардіоміоцитів кальцієм і пригнічення функції мітохондрій, що опосередковується через b-рецептори серця і цАМФ.
2. Більш того, НА здатний стимулювати ріст клітин і провокувати розвиток оксидативного стресу в термінально диференційованих кардіоміоцитах, тим самим будучи тригером программированной загибелі клітин (апоптозу).
3. Активація САС може провокувати ішемію міокарда в ураженому серце, незважаючи на стан коронарного русла. Позитивне іно-і хронотропного дію НА, розвиток гіпертрофіїміокарда та підвищення тиску наповнення серця є причинами невідповідності зрослих потреб міокарда в кисні і можливостей його доставки.
4. Провокація порушень ритму серця (НРС). Їх виникнення може бути зумовлено як структурними змінами міокарда в результаті розвитку в ньому процесів гіпертрофії і фіброзу, так і функціональними порушеннями в ураженому серце:
• НА підвищує автоматизм кардіоміоцитів, збільшуючирівень цАМФ через стимуляцію b 1. -Рецепторів;
• стимулюючи b 2. -Рецептори, катехоламіни підвищують транспорт До +. всередину клітин, тим самим провокуючи розвиток гіпокаліємії;
• НА викликає посилення критичної активності серця, особливо в умовах ішемії міокарда.
5. Підвищення ЧСС в результаті тривалої активації САС здатне безпосередньо негативновпливати на роботу серця при ХСН, незалежно від розвитку ішемії міокарда і НРС. Тахікардія не тільки негативно впливає на співвідношення між потребою міокарда в кисні і його доставкою, але завдяки їй значною мірою загострюється ставлення "сила скорочень /частота" і без того порушену при ХСН. У нормі сила скорочень зростає при збільшенні ЧСС, тоді як в ураженому серце з наростанням частоти відбувається зниження скоротливої здатності міокарда.
6. Стимуляція секреції реніну, зниження ниркового кровотоку, підвищення реабсорбції натрію в нирках, веноконстрікція ведуть до затримки рідини і формуванню набрякового синдрому.
Наведені дані дають патофизиологическую основу для розуміння тих тісних взаємозв'язків, які існують між концентрацією НА в плазмі хворих з ХСН, їх клінічним станом і прогнозом даної категорії пацієнтів; пояснює, чому виживання хворих зХСН безпосередньо залежить від ступеня активації САС.
Схема 2. Нейрогормональної модель ХСН >>
Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
Більше 50 років минуло з моменту відкриття факту вироблення реніну нирками у хворих з ХСН, але лише в 70-і роки були отримані переконливі клінічні докази важливої ролі ангіотензину-II (A-II) в патогенезі СН. НаПротягом багатьох років існувало класичне уявлення про РААС як виключно ендокринної системи, проявляє свої ефекти через пептидний гормон A-II, прогормон якого (ангиотензиноген) виробляється в клітинах печінки. Ангиотензиноген розщеплюється реніном з утворенням неактивного декапептид - ангіотензину I (AI), який в результаті впливу АПФ (кініназа II) проходить хімічну трансформацію і перетворюється на активний октапептид A-II,є одним з найбільш потужних відомих вазоконстрикторних агентів. У подальшому A-II метаболізується в A-III і ряд інших малоактивних пептидів. В даний час відомо кілька джерел регуляції вироблення реніну юкстагломерулярним (ЮГ) клітинами (спеціалізовані гладком'язові клітини приносять клубочкових артерій):
• зниження ниркового перфузійного тиску або ниркового кровотоку - найважливіший фактор вивільнення реніну;
• стимуляція b-адренорецепторів у ЮГ клітинах, яка відбувається безпосередньо через ниркові нерви або циркулюючі катехоламіни;
• ступінь розтягування приносять клубочкових артерій впливає на зменшення або збільшення вироблення реніну;
• секреція реніну ЮГ клітинами також здійснюється у відповідь на зміну концентрації різних іонів (натрію, хлору, кальцію) та впливу гуморальних факторів: паратиреоїдний гормон і глюкагонстимулюють вироблення реніну, тоді як ангіотензин, натрійуретичний фактор і соматостатин блокують його продукцію.
Гіпонатріємія є одним з важливих чинників стимуляції ренина, що особливо актуально при важкій ХСН, при якій даний стан є характерним у більшості хворих.
• Вплив терапії діуретиками - потужний стимулюючий фактор, що активує РААС. Найбільш принципове значення вони мають у разі розвиткугіперренінеміі при легкій і помірної ХСН і щодо сохранном нирковому кровотоці.
Циркулюючи в системі кровообігу A-II надає свою дію в різних органах і тканинах: нирках, судинному ложе, ЦНС, серце, надниркових залозах, норадренергічну нервових закінченнях в основному через два типи рецепторів - АТ 1. і АТ 2.. Основний метою активації РААС є підтримання системного АТ і достатнього кровотоку втаких життєво важливих органах, як головний мозок, серце, нирки та печінку. Досягнення даної мети відбувається за рахунок різноманіття ефектів A-II: надання потужного вазоконстрикторного дії на вени і артерії; стимуляції в корі надниркових залоз біосинтезу і секреції альдостерону; регулювання балансу рідини шляхом впливу на реасорбціі натрію в дистальних відділах ниркових канальців та визначення ступеня констрикции приносять артеріол і клубочкового мезангіумі;збільшення циркулюючого обсягу за рахунок стимуляції спраги і підвищення секреції кортикотропіну і вазопресину з гіпофіза; сприяння вивільненню катехоламінів з мозкової речовини надниркових залоз.
Як уже згадувалося вище, до недавнього часу РААС розглядали як систему виключно нейроендокринну. Однак за останній час наші уявлення про цю системі зазнали докорінні зміни у зв'язку з прогресом в галузі молекулярної і клітинноїбіології. В даний час загальновідомо, що найбільш принципові взаємодії і ефекти РААС відбуваються на тканинному і клітинному рівнях. Обгрунтуванням наявності тканинних (локальних) РААС послужило уявлення біохімічних доказів присутності всіх компонентів цієї системи (ангиотензиногена, ренина, АПФ, А-II і ангіотензинових рецепторів) в різних органах і тканинах, включаючи серце і нирки. Залишається не до кінця ясно, чи є ці компоненти локальнопродукуються або ж результатом доставки їх з плазми. Тим не менш, в будь-якому випадку саме тканинне зміст ренина і А-II в значно більшою мірою є більш важливим у визначенні ступеня активності РААС ніж їх концентрація в плазмі периферичної крові.
У зв'язку з цим у 80-ті роки була сформована концепція про двухкомпонентности РААС, згідно з якою виділяють циркулирующее і локальне ланки, які мають певні функціональні відмінності.Циркулирующее ланка РААС як система "швидкого реагування" забезпечує короткочасний контроль і тривале регулюючий вплив за станом серцево-судинного та ниркового гомеостазу - надмірна активність РААС, що наступає у хворих з ХСН при декомпенсації, як правило, повертається до вихідного рівня по досягненні пацієнтами стану клініко-гемодинамічної компенсації в умовах відносної нормалізації ниркового перфузійного тиску навіть при збереженні важкого ураження серця. У свою чергу, тканинні РААС є системами виключно тривалого регулювання, забезпечують тонічне і /або повільне модулюючий дія на структуру і функцію органів і тканин. Їх активність залишається високою в серце і нирках навіть у разі нормалізації концентрацій ренина і A-II в плазмі периферичної крові.
Подальші дослідження дозволили встановити, що основну роль в перетворенні A-I в A-II нарівні локальних РААС грає не АПФ, а специфічні серологічні протеїнази (хімази), катепсини і тонин. В даний час АПФ на рівні тканинних РААС відводиться лише незначна роль у перетворенні AI в A-II як в нормі, так і при ХСН. Вважається, що АПФ-залежне освіту А-II складає близько 10 - 15%, тоді як хімази, катепсин-G, тонін, пептіділдіпептідаза ендотеліальних клітин та ниркова карбоксипептидаза відповідальні за освіту - 80 - 90% пептиду(Схема 1).
Результати досліджень останніх років також свідчать про існування у A-II інших ефектів, не пов'язаних зі зміною АТ - митогенетического і стімулірущім зростання фібробластів, а також роль фактора і модулятора зростання в серцево-судинній системі, що визначає важливе місце локально продуцируемого A-II у розвитку гіпертрофії і /або гіперплазії в специфічних тканинах і процесах ремоделювання серця. Більш того, A-II бере участь вмеханізмах генетичного відповіді, результатом якого є програмована смерть клітин, інакше звана апоптозом.
Таким чином, дана концепція дає нам розуміння того, що СН є динамічним синдромом, що характеризується широкими коливаннями активності нейрогормональної системи залежно від клінічного стану хворого (фази компенсації або декомпенсації) і способу визначення активності РААС (тканинне або циркулирующее ланка).Вона намічає можливість нових підходів у дослідженні та лікуванні хворих ХСН.
Система передсердного натрійуретичного фактора
ПНФ було відкрито в 1981 р. Важливість цієї системи важко переоцінити, оскільки вона є основним чинником, що протистоїть ефектів РААС, САС і вазопрессину. В даний час цю систему складають три основних пептиду: ПНФ (С-термінальний пептид, в активному станімає 28 амінокислотних залишків), мозковий натрійуретичний фактор (МНФ - має 32 амінокислотних залишку) і CNP (натрійуретичний пептид ЦНС). CNP не має рецепторів в нирках і не грає якої-небудь помітної ролі при ХСН. На відміну від нього ПНФ і МНФ синтезуються в кардіоміоцитах, володіють однаковим механізмом дії і функціонують як подвійна серцева пептидная натрійуретичний система.
Основним стимулом до виділення ПНФ і МНФ є розтягненняпередсердь і підвищення трансмурального передсердного тиску. Циркулюючи в кровоносній руслі, натрийуретические пептиди реалізують свої ефекти в різних органах і тканинах, зв'язуючись зі специфічними рецепторами і активуючи циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Як і будь-пептид, ПНФ і МНФ мають короткий період напіввиведення (приблизно 25 хв), руйнуючись під впливом нейтральній ендопептідази 24.11 (НЕП) або через зв'язок з рецепторами, відповідальними за їх кліренс.
Основними ефектами натрийуретических пептидів є:
1. Ниркові - спрямовані на збільшення натрій-і диуреза:
• дію на клубочки - підвищення рівня клубочкової фільтрації через збільшення в них гідростатичного тиску. Натрійуретичного пептиду розширюють приносять і викликають звуження виносять артеріол, тим самим підвищуючи рівень клубочкової фільтрації без впливу на нирковий кровообіг;
•зменшення реабсорбції натрію і води в проксимальному та дистальному відділах збірних трубочок петлі Генле;
• збільшення кровотоку в мозковій речовині нирок, що особливо важливо при ХСН;
• зменшення вироблення реніну ЮГ клітинами.
2. Екстраренальние ефекти:
• вазодилатація, особливо наочна в разі попередньої констрикции А-II, НА або вазопресином;
• блокада вивільнення реніну івазопресину, а також А-II-стимульованої секреції альдостерону.
Одним з важливих ознак ХСН є підвищення концентрацій натрийуретических пептидів в плазмі периферичної крові. Активація системи ПНФ при ХСН пов'язана як з погіршенням внутрішньосерцевої гемодинаміки, так і з підвищенням активності локальних і циркулюючих нейрогормонів. Причому синтез натрийуретических пептидів відбувається не тільки в передсердях, але і в шлуночках серця в результатіпроцесу реактивації фетальних генів. В умовах важкої ХСН в плазмі периферичної крові визначається так званий b-ПНФ, що є антипаралельних димером зі зниженою біологічною активністю. Він не здатний ефективно зв'язуватися з NPR-A рецептором і належним чином активувати цГМФ. Не виключено, що у деяких хворих саме ця причина може служити основою розвитку важкої ХСН.
В даний час визначення циркулюючих значень ПНФвизнано надзвичайно важливим діагностичним і прогностичним маркером при ХСН.
• Цілий ряд досліджень переконливо довели прямий зв'язок між підвищенням концентрацій пептиду і тяжкістю клінічного стану пацієнтів, їх функціональним класом ХСН.
• Як виявилося, визначення ПНФ має прогностичне значення на виживаність, шлуночкові порушення ритму серця і тяжкість змін гемодинаміки у хворих ХСН.
•Визначення ПНФ є специфічним і чутливим тестом, що дозволяє передбачити ймовірність розвитку ХСН в осіб похилого віку.
• Визначення N-ПНФ (біологічно неактивного фрагмента прогормона ПНФ) дозволило знайти чутливий і специфічний діагностичний тест для виявлення хворих з асимптоматичною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ).
Особливий інтерес представляє виявлення ролі натрийуретических пептидів у хворих засимптоматичною дисфункцією ЛШ і на початкових стадіях ХСН. Як показали проведені дослідження, профіль нейрогормональної активності при асимптоматичною дисфункції ЛШ характеризується підвищенням концентрацій натрийуретических пептидів в плазмі периферичної крові без зміни активності циркулирующего ланки РААС. Враховуючи відомі ефекти системи ПНФ, можна припустити ключове значення цих пептидів в збереженні компенсованого стану хворих з початковимиознаками ХСН, в першу чергу, за рахунок збереження ниркового гомеостазу і блокади РААС в умовах зниженого серцевого викиду. У зв'язку з цим терапевтичні заходи, спрямовані на посилення ефектів натрийуретических пептидів у даного контингенту хворих можуть подовжувати період бессимптомной дисфункції ЛШ і відкладати розвиток ХСН.
При маніфестації ХСН відбувається активація РААС і подальше збільшення концентрацій ПНФ і МНФ. Тим не менш,незважаючи на значне збільшення активності натрийуретических пептидів, синдром ХСН характеризується зниженням натрійуретичного відповіді на ендо-і екзогенний ПНФ, чому відводиться важлива роль в патофізіології затримки натрію і води, а також системної та ниркової вазоконстрикції при симптоматичної СН. Механізм, який несе відповідальність за порушення чутливості нирок до натрійуретичний кардіальним пептидів при ХСН, є складним і багатофакторним. Він включає:
• зниження ниркового перфузійного тиску;
• підвищення внутрішньониркової симпатичної активності;
• зниження кількості, щільності і чутливості натрийуретических рецепторів;
• можливе прискорення ферментативного руйнування натрийуретических пептидів.
Ключова роль РААС в опосредовании зниження чутливості нирок до системи ПНФ має фундаментальне значення при ХСН. Розвиток даногофеномена драматично змінює картину захворювання, будучи своєрідним пусковим моментом в маніфестації основних симптомів ХСН.
Подальша активація САС і РААС призводить до розвитку набрякового синдрому, викликаючи затримку натрію і води, а також погіршує існуючі гемодинамические порушення за рахунок додаткової вазоконстрикции артерій і вен.
Тривала гіперактивація даних систем провокує розвиток ішемії міокарда за рахунок підвищенняпотреби міокарда в кисні внаслідок периферичної вазоконстрикції, зростання перед-і післянавантаження, а також спазму коронарних артерій.
Некроз і апоптоз, зумовлені НА і А-II, призводять до подальшого погіршення функції ураженого серця в результаті додаткової втрати кардіоміоцитів. Втрата контрактільних елементів, як і стимуляція даними нейрогормонами процесів гіпертрофії і фіброзу міокарда, тягне за собою розвиток ремоделюваннясерця, що в результаті ще більш ускладнює перебіг ХСН.
Таким чином, нейрогормональний модель ХСН (схема 2) може служити основою для використання терапевтичних агентів, здатних модулювати активність різних гуморальних систем, що беруть участь в патогенезі даного захворювання. Підтвердженням цьому служить той величезний успіх, якого вже досягли в результаті застосування інгібіторів АПФ, як і останні позитивні результати застосування b-блокаторів у лікуванні хворих з цією важкою патологією.
Література:
1. Sealey JE, Laragh JH. The renin-angiotensin-aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasis. In: Laragh J.H., Brenner B.M. (Eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press 1990; 1287-317.2. Vallotton MB. The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol Sci 1987; 8:69-74.
3. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Haber E, Morgan H, Katz A, Fosard (eds). Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press, 1986: D1631-61.
4. Kurtz A, Scholz H, Della-Bruna R. Molecular mechanism of renin release. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (suppl 4) :51-7.
5. Peach MJ. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev 1977; 57:313-70.
6. Dzau VJ, Gibbons JH. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in hypertension. Am J Cardiol 1987; 60:991-1031.
7. Dzau VJ, Hirch AT. Emerging role of the tissue renin-angiotensin systems in congestive heart failure. Eur Heart J 1990; 11:65-71.
8. Grinstead WC, Young JB. The myocardial renin-angiotensin system: existence, importance and clinical implications. Am Heart J 1992; 123:1039-45.
9. Dzau VJ. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart. Bas Res Cardiol 1993; 88:1-14.
11. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 1988; 77 (suppl I): I4-13.
12. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991; 83:1849-65.
13. Urata H, Boehm KD, Philip A, et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993; 91:1269-81.
14. Stoll M, Steckelings UM, Paul M, et al. The AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 1995; 95:651-7.
15. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. The AT2 receptor antagonizes the growth effects of the AT1 receptor: gain of function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci 1995; 92:10663-7.
16. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci 1996; 93:156-60.
17. Timmermans PBMWM, Benfield P, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and functional correlates. Am J Hypertens 1992; 5:221-35S.
18. Hall JE, Brands MW. Intrarenal and circulating angiotensin II and renal function. In: Robertson JIS, Nichols MG, eds. The Renin-Angiotensin System. London: Gower Medical, 1993.
19. Packer M, Lee WH, Kessler PD, et al. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1987; 75 (suppl IV): IV80-92.
20. Pouleur H, Konstram MA, Benedict CR, et al. Progression of left ventricular dysfunction during enalapril therapy: relationship with neurohormonal reactivation. Circulation 1993; 88: I-293A.
21. Rousseau MF, Konstam MMA, Benedict CR, et al. Progression of left ventricular dysfunction secondary to coronary artery disease, sustained neurohormonal activation and effects of ibopamine therapy during long-term therapy with angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Am J Cardiol 1994; 73:488-93.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.