Давно встановлено, що наявність кератинов в пухлинних клітинах дозволяє відрізнити пухлина епітеліального походження від сарком і лімфом. Кращий і добре відомий приклад із галузі канцерогенезу шкіри - це позитивна реакція накератину в веретен-ноклеточной пухлини, що дозволяє говорити про веретеноклеточном раку, а не про саркомі.
Проте експресія різних кератинов в значній мірі залежить від ступеня і характеру клітинної диференціювання. Зі збільшенням злоякісності і зниженням диференціювання пухлинних клітин збільшується експресія простих епітеліальних кератинов, особливо кератинов 8 і 17. В плоскоклітинний пухлинах кератини 5 і 14співіснують з колагеном типу VII у базаль-ної мембрані. В базальноклітинний пухлинах є специфічний набір кератинов 5. 14 17 і 19. Експресія кератину 17 змушувала думати про можливе походження базальноклітинний пухлин з волосяного фолікула. Проте в цілому використання кератинов для визначення гістогенезу пухлин досить важко. Вважають, що виявлення кератинов 8 17 і 18 може допомогти в оцінці прогнозу інвазивного росту.
Ініціація хімічним канцерогеном (Наприклад, ДМБА) викликає активацію гена H-ras в невеликій кількості епітеліальних клітин - ініційовані клітини. Під впливом промоторів відбувається клональная проліферація ініційованих клітин з утворенням доброякісної папіломи. В процесі малігнізації беруть участь і інші гени, зокрема ген стромелізіна, що забезпечує Інфільтруючий зростання. В кератиноцитах цей ген регулюється на рівні транскрипції двома промоторами - ТФА і окадаіковой кислотою. Радіація є слабким ініціатором, але досить сильним фактором у третій стадії прогресії, тобто в озлокачествлении доброякісних пухлин, і в цьому, мабуть, грає роль активація гена стромелізіна, що бере участь в інвазії. Повторне вплив промотора призводить також до підвищення продукції стромелізіна. Після припинення дії промотора одні папіломи (промоторзавісімие) регресують, інші (промоторнезавісі-мі) - продовжують зростання, незважаючи на відсутність дії промотора. Оскільки частина таких папілом містить у своїх клітинах стромелизин, саме вони, на думку деяких авторів, найімовірніше, стають автономними і передраковими, забезпечуючи інвазивний ріст і метастазування.
На певній стадії перетворення папіломи в рак процес малігнізації посилюється мутаціями в генах, що пригнічують пухлинний ріст - в першу чергу гена р5З, але також і інших генів з аналогічними властивостями.
Таким чином, процес малігнізації - Це поступове придбання пухлиною все більш і більш злоякісних властивостей, що виявляється біологічно і морфологічно і супроводжується численними генетичними змінами (мутації, ампліфікації, втрата нормальних алелей та ін.) Кількість копій мутованих генів корелює зі ступенем анаплазії пухлини. Так у високо диференційованих пухлинах виявляли дві копії мутованого H-ras гена, три копії в помірно диференційованих пухлинах і більше 10 копій в веретеноклеточной карциномі.
Ініціація-промоція у тварин
Протягом тривалого часу модель ініціації-промоції відтворювалася тільки на шкірі мишей і тому вважалася експериментальним феноменом, що не мають відношення ні до індукції пухлин в інших органах експериментальних тварин, ні тим більше до пухлин людини. Однак в останні два десятиліття цей феномен відтворений на багатьох інших експериментальних моделях пухлин. Так, для пухлин печінки ініціаторами є нітрозаміни, ацетилену-нофлюорен та інші канцерогени, а промотором - фенобарбітал. Для пухлин товстої кишки ініціаторами є системно діючий 12-диметилгидразин або місцево діючі канцерогени, а промотором - холіевая кислота; для індукції пухлин сечового міхура ініціатор (нітрозометілмочевіни) вводиться в сечовий міхур, а промотори (сахарин, цикламати) даються з кормом. Модель ініціації - промоції отримана на пухлинах легень, щитовидної залози, нирок. На цій моделі тестуються речовини на предмет виявлення у них ініціюють, промоторних або антиканцерогенних властивостей.