Професор В.П. Летягін
Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна, Москва

В останні роки зростає число пацієнток, що звертаються в різні лікувальні установи із приводу не злоякісних захворювань молочної залози. Найпоширенішим доброякісним захворюванням молочної залози є мастопатія , Що зустрічається у 20-60% жінок, частіше у віці 30-50 років. Мастопатію як захворювання класично описав J.Velpean в1838 році.

Мастопатія - Це дисгормональний гіперпластичний процес у молочній залозі. За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я, це. фіброзно-кістозна хвороба, Що характеризується широким спектром проліферативних і регресивних змін тканин молочної залози з ненормальним співвідношенням епітеліального і сполучнотканинного компонентів.

Інтерес онкологів до різнихформам мастопатії та іншим доброякісним захворюванням молочної залози, пояснюється насамперед тим, що вони відносяться до передпухлинним захворювань, на тлі яких може розвиватися рак молочної залози. Незважаючи на те, що мастопатія не є облігатним передраком, однак у цієї категорії хворих частота виникнення раку в 3-5 разів вище, ніж у загальній популяції, а при проліферативних формах ризик зростає в 25-30 разів (Л.Ю. Димарський, 1980 , І.П.Калганова, 1982. В.Г. Золотаревський, 1983 NJ Agnantis, N. Apostolikas, 1991 J.V. Dixon, 1991).

Прийнято розрізняти непролиферативную і проліферативну форми фіброзно-кістозної хвороби. При непролиферативной формі ділянки фіброзної тканини поєднуються з кістозними порожнинами. Авторитетні морфологи вважають, що патологічні зміни при цьому розвиваються в межах протоково-дольковой одиниці (М.М. Авербах, 1955 Н.А. Краєвський,А.В. Смольянинов, Д.Д. Саркісов, 1993). Кісти вистелені або атрофічним епітелієм, або епітелієм, які зазнали апокріновий метаплазії. Описані випадки слизової метаплазії епітелію кіст.

При пролиферативной формі мастопатії виділяють епітеліальний, міоепітеліальние і фіброепітеліальний варіанти проліферації. Вважається, що ступінь ризику розвитку раку молочної залози зростає при кістозних змінах і залежить від виразності протоковой івнутридольковой проліферації (М.Ю. Дамарский, 1980).

Ряд авторів дотримуються розподілу мастопатії по ступені виразності проліферації. До I ступеня відносять фіброзно-кістозна мастопатію без проліферації епітелію, до II ступеня - фіброзно-кістозна мастопатію із проліферацією епітелію і до III ступеня - мастопатію з атипической проліферацією епітелію. Дві останні форми розглядаються як передпухлинні. Однак існує думка; що інепролиферативная форма фіброзно-кістозної хвороби може мати передраковий значення (Д.І. Головін, 1969).

Слід підкреслити, що вогнища проліферації можуть бути як в протоковой, так і в часточкових структурах. Відзначається, що малигнизации можуть піддаватися всі різновиди пролиферативного, і деякі варіанти непролиферативного фіброаденоматозу. У хворих на проліферативну формою мастопатії в міру збільшення вогнищ проліферації, імовірністьтрансформації в рак зростає.

За даними різних авторів частота розвитку раку на тлі проліферативних форм мастопатії неоднакова. Це залежить від декількох причин: тривалості захворювання та періоду спостереження за даною категорією хворих, особливості трактування морфології прикордонних станів - передраку і раку молочних залоз, біологічних особливостей хворий (гормонально-імунологічного статусу та індивідуальних взаємин в системіорганізм - проліферативна тканина молочної залози).

При вивченні впливу доброякісних захворювань молочних залоз на наступний розвиток раку молочної залози показано, що ризик пов'язаний зі ступенем атипії епітелію молочної залози. У всіх вікових групах жінок спостерігається зростання відносного ризику від 15 при непроліферативної до 19 при проліферативному фіброаденоматозі без атипії і 30 при наявності атипической гіперплазії. Особливо високий ризик(57) відзначений у жінок молодше 46 років з атипической гіперплазією. Відзначено збільшення в 2 рази ризику раку молочної залози у хворих з атипической гіперплазією і обтяженою спадковістю в порівнянні з хворими з необтяженим сімейним анамнезом і атипией. Ряд авторів вважає, що мастопатія з проліферацією епітелію підвищує ризик раку молочної залози в 2-3 рази, мастопатія з атипией клітин помірного ступеня підвищує ризик в 20-40 разів.

В даний часпункція з цитологічним дослідженням матеріалу займає важливе місце в діагностиці раку молочної залози. За допомогою цього методу вдається діагностувати рак у 894-973% хворих. Передракові процеси представляють значні труднощі для цитологічної діагностики. Як вказують К.А. Агамова і Н.М. Чайкова (1966), частота помилок цитологічної діагностики у хворих з доброякісними пухлинами молочних залоз досягає 7%, а неінформативних пункцій - 186%. До істотнихнедоліків відносяться невдало виконані пункції, мала кількість або відсутність матеріалу, а також недостатньо розроблені морфологічні критерії при проліферативних дисплазіях і ранніх формах високодіфференціроваяного раку.

З клінічних позицій прийнято виділяти дві основні форми мастопатії: дифузну і вузлову. Ці поняття чисто клінічні, так як за ними криється безліч захворювань. Такий поділ зручно, так як при цих формах тактикаведення хворих повинна бути різною. Пацієнтки з вузловою формою мастопатії в основному піддаються хірургічному лікуванню. При дифузної мастопатії хворим, як правило, пропонується комплекс консервативних лікувальних заходів (йодистий калій, седативна терапія, використання гормонів і т.д.).

Дифузна форма мастопатії

У жінок у репродуктивний період життя цикличновідбувається зміна проліферативних і регресивних змін в епітеліальних і сполучних тканинах молочних залоз. Нейрогуморальне порушення регуляції цих процесів часто призводить до дифузним змін у молочних залозах, які зустрічаються у 39% обстежуваних жінок. Вони можуть проявлятися у вигляді дифузних і дифузно-вузлових змін (Н.І. Рожкова, 1993).

Вважається, що дифузна форма мастопатії - це початкова стадія захворювання, яке найчастішепочинається з больових відчуттів у молочних залозах, які посилюються за кілька днів до початку менструації. Болі можуть мати різний характер і інтенсивність. У ряді випадків больові відчуття слабкі й мало відрізняються від звичайного передменструального набухання залоз, які відчувають багато здорові жінки. Після закінчення місячних зазвичай болі проходять або зменшуються. Поступово біль стає більш інтенсивною і тривалою. У ряді випадків болю стають дужеінтенсивними, поширюються на плече, пахвову область, лопатку, болісно навіть легкий дотик до молочних залоз. Хворі втрачають сон, з'являються почуття страху, думки про ракове захворювання. Це типовий прояв початковій стадії дифузної мастопагии, що виділяється в особливу групу, іменовану мастальгия (синоніми: мастодинія, мазоплазия, хвороблива груди і т.д.). Ця форма мастопатії зустрічається у жінок частіше у віці до 35 років. При пальпації залозвідзначається різка хворобливість і незначне дифузне ущільнення. Після початку менструацій всі ці явища зникають.

На наступних етапах розвитку захворювання болі слабшають. Пальпаторно визначаються ділянки ущільнень без чітких меж, у вигляді тяжів, дрібної зернистості, огрубіння залізистих часточок. Ці ущільнення визначаються в різних відділах залоз, частіше в верхньо-зовнішніх квадрантах. При натисканні на соски з них з'являються виділеннярізного характеру (типу молозива, прозорі, зеленуваті та ін.) Хворобливі ущільнення в молочних залозах і виділення із сосків посилюються в передменструальному періоді і зменшуються з початком менструацій. Повного розм'якшення залоз після початку менструацій не наступає.

Н.І. Рожкова з співавт. (1993) на підставі клініко-рентгеноморфологических досліджень більше 1000 жінок виділяє 5 форм дифузної мастопатії: 1) дифузна мастопатія зпереважанням залозистого компонента (аденоз), 2) дифузна мастопатія з переважанням фіброзного компонента; 3) дифузна мастопатія з переважанням кістозного компонента; 4) змішана форма дифузійної фіброзно-кістозної мастопатії, 5) склерозуючий аденоз.

Ступінь вираженості цих процесів визначається по співвідношенню соединительнотканно-залізистого комплексу та жирового фону на маммограммах. Хоча умовність наведеної класифікації зізнається самимиавторами, однак вона дозволяє індивідуалізувати план лікування захворювання.

Вузлова форма мастопатії

Ця форма мастопатії частіше зустрічається у пацієнток від 30 до 50 років. Вузлові новотвори в молочних залозах більш чіткі, ніж при дифузної мастопатії Вузлові ущільнення більш чітко визначаються при клінічному обстеженні хворих у положенні стоячи. У положенні хворийлежачи ущільнення втрачають свої кордони, як би зникають у навколишніх диффузно ущільнених тканинах молочної залози. При притисненні ущільнення долонею до грудної стінки воно перестає визначатися (негативний симптом Кеніга). Шкірні симптоми негативні.

Вузлові новотвори в молочних залозах можуть бути поодинокими або множинними, виявлятися в одній або в обох залозах. Вузлові ущільнення визначаються на тлі дифузної мастопатії (груба дольчатость,зернистість, тяжистость, болючість поза вузла і виділення із сосків).

Сучасні методи діагностики (традиційні рентгенологічні та спеціальні методики: мамографія, дуктографія, пневмокистография, ультразвукове дослідження) дозволяють детально охарактеризувати пальпируемое новотвір (киста, ліпома, фіброаденома, Фіброз І т.д.).

Гістологічне дослідження молочних залоз при вузловій формізахворювання визначає ті ж зміни, що і при дифузній формі, але в ділянках ущільнень, пальпованих як пухлина, зміни виражені більш різко. Тут є більші кісти, видимі неозброєним оком, що досягають від декількох міліметрів до декількох сантиметрів у діаметрі. Ступінь проліферації епітелію в мастопатических вузлах різна. Проліферуючий епітелій стає багатошаровим - суцільними пластами виконує кісти і розширені протоки або утворює в нихсосочкові розростання. Епітелій ще зберігає однорідний характер. У ряді випадків проліферація епітелію виражена більш різко, з'являється деяка поліморфність, укрупнення ядер, збільшення числа мітозів, може спостерігатися прорив мембрани і впровадження епітелію в навколишнє строму Такі зміни класифікуються як облігатних передрак або початок раку. В останні роки ці зміни позначаються як "cancer in situ". Спірне питання: чи є ця стадія передраком або повиннабути віднесена до істинного раку? Ми, так само як А.П. Баженова, З.В. Гольберт, H.H. Кукін, вважаємо цю форму передраком.

В залежності від переважання змін в сполучній тканині і епітелії гистологически розрізняють різні форми мастопатії: фіброзно-кістозна і залізисту (дольковую).

Залежно від ступеня проліферації епітелію (при кожній із зазначених форм) розрізняють просту і пролиферирующую форми захворювання.Проліферативна форма мастопатії ставиться до передраку, так як при ній найбільш часто настає малігнізація.

Лікування дифузної мастопатії

Незважаючи на те, що історія лікування мастопатії нараховує більше 100 років, до сьогоднішнього дня не існує єдиної точки зору на методи терапії цього захворювання. Ще не створена єдина модель патогенетичної тералии, що дозволяє датирекомендації практичного лікаря з вибору раціональних медикаментозних комплексів. Залишаються зовсім неясними питання, що стосуються тривалості терапії, що забезпечує нормалізацію гормонально-метаболічних показників та клінічної картини. Безсумнівно, лікування хворих мастопатією повинне бути комплексним, тривалим, з урахуванням гормональних, метаболічних особливостей хворої, супутніх захворювань. Лікування повинне бути спрямоване на причини, що призвели до розвиткумастопатії.

При здійсненні патогенетической терапії кожної хворої рекомендували курси лікарських препаратів, як правило, в певному поєднанні.

Негормональні методи лікування

Розвиток мастопатії часто відбувається на тлі хронічних запальних процесів у статевих органах і супроводжується функціональнимирозладами нервової системи. Тому слід виявити фон, на якому розвинулося захворювання, і проводити відповідне лікування виявлених захворювань геніталій, печінки, функціональних розладів нервової системи, зміцнювати загальний стан У ряді випадків проведення цих заходів достатньо для зникнення симптомів дифузної мастопатії.

При початкових стадіях мастопатії (типу мастальгии) під наглядом досвідченого онколога допустимо застосуваннялегких фізіотерапевтичних процедур: електрофорезу йодиду калію або новокаїну, ретромаммарной новокаїнової блокади. У цих випадках хворим слід дати поради про необхідність нормалізувати статеве життя, народити дитину і годувати грудьми не менше року. Однак ці лікувальні заходи можуть призначати лише фахівці з великим особистим досвідом.

При далеко зайшли стадіях дифузної мастопатії і в тих випадках, коли перераховані заходи не надаютьтерапевтичного ефекту, рекомендується проведення лікарської або гормональної терапії.

Лікування вітамінами проводиться з метою поліпшення функції печінки, що приймає участь в інактивації надлишку естрогенів, який може спостерігатися при мастопатії. Рекомендується застосування вітамінів А, В 1. і Е у вигляді стандартних препаратів всередину або в ін'єкціях протягом 1-2 міс, іноді повторно.

Лікування мікродозами йодиду калію направлено на нормалізацію лютеиновой функції яєчників, нерідко знижену при мастопатії у зв'язку з наявністю персистуючих фолікулів, фолікулярних кіст яєчників і ановуляторних циклів. Призначають 025% розчин йодиду калію всередину по 1-2 чайних ложки раз на день, довгостроково (до 1 року). У разі рецидиву захворювання після відміни препарату лікування повторюють.

Відзначено, що позитивний терапевтичний ефект із застосуванням традиційних методів лікування дифузної мастопатії йодистим калієм, бромкамфарой, комплексом вітамінів А, В 1. , В 6. , С, препаратами андрогенового ряду не перевищує 50%. Використання в комплексній терапії синтетичних прогестинов дозволяє підвищити терапевтичний ефект до 80% (Т.В. Бабаєва, 1986).

В останні роки при при мастопатії іпередменструальному синдромі з успіхом застосовується фітотерапевтичний препарат мастодинон. Основним діючим компонентом мастодинона є прутняк (Agnus castus). Мастодинон, діючи на лактотропного клітини гіпофіза, пригнічує надмірну секрецію пролактину (спонтанну і індуковану), що призводить до зворотного розвитку патологічних процесів у молочних залозах, усуває больовий синдром, усуває дисбаланс міжестрогенами і прогестероном і відновлює менструальну функцію. Таким чином, мастодинон коригує стан молочних залоз прямо та опосередковано через регуляцію стероидогенеза в яєчниках. При прийомі препарату жінки відзначають поліпшення самопочуття, емоційного стану і зникнення дискомфорту в молочних залозах. Мастодинон призначають при мастопатії і порушеннях менструального циклу по 30 крапель вранці та ввечері незалежно від менструального циклу безперерви не менш 3 місяців. Через 3 місяці можна зробити перерву в лікуванні. Тривалість прийому препарату не обмежена.

За період з 1985 р. по 1995 р. в Онкологічному науковому центрі РАМН і в Московському маммологическом диспансері (з 1990 р.) проходили обстеження і лікування 1287 хворих дифузною мастопатією і 3568 - вузловий мастопатією у віці від 18 до 70 років.

Враховуючи велику кількість способів лікування цього захворювання,ми провели аналіз результатів, отриманих від лікування найбільш поширеними методами. Терапевтичний ефект оцінювали за даними клінічного і рентгенологічного обстеження.

При лікуванні молодих жінок з аденозом ефективність 025% розчину йодистого калію склала 63%; відвару із збору трав - 54%; мастодинона -79%.

Результативність лікування фіброзних форм мастопатіїсклала: розчином йодистого калію - 37%; відваром із збору трав - 32%; мастодиноном - 41%.

При кістозної формі мастопатії більш ефективною виявилася фітотерапія з одночасним використанням бета-каротину - 61% (ефективність препаратів йоду - 48%; Мастодинона - 46%).

У консервативному лікуванні мастопатії використовуєтьсяновокаино-киснева терапія. Вона може давати позитивний ефект навіть при грубих морфологічних змінах. Принцип цієї терапії полягає в тому, що кисень, що вводиться в молочну залозу, переміщаючись в тканинах, діє на її елементи, як своєрідний масаж, а новокаїн добре впливає на судини і молочні протоки.

Гормональні методи лікування

Прививченні гормонального статусу виявлено, що концентрація естрадіолу зростає паралельно збільшенню ступеня дисплазії, на противагу цьому рівень прогестерону, основного антагоніста естрогенів, пригнічувала проліферативної-диспластичні процеси, неухильно знижується в міру збільшення ступеня дисплазії епітелію: при непролиферативной мастопатії його рівень в 2 рази вище, ніж у хворих на рак молочної залози. Концентрація пролактину зростає паралельно зростаннюдисплазії епітелію. Аналогічна картина змін виявлена і при дослідженні рівня кортизолу - деяке наростання при збільшенні ступеня дисплазії, але при розвитку раку показники наближаються до значень контрольної групи.

Порушення менструального циклу виявлені у 28% хворих з непролиферативного фиброаденоматоза і у 46% хворих з проліферативними дисплазіями молочних залоз II ступеня і у 518% з дисплазією III ступеня. Аналіз характеру порушеньпоказав, що з поглибленням ступеня дисплазії наростає кількість хворих з ановуляторними циклами і укороченою лютеїнової фазою і зменшується кількість хворих з порушеннями гипогормонального характеру. Якщо підсумувати всі гормональні порушення, які є наслідком гіперестрогенізмі, то вони становлять серед хворих з непроліферативними фнброаденоматозом 5%, у хворих з дисплазією епітелію II ступеня 37%, з дисплазією III ступеня - 39%.

Враховуючи,що характер відповіді епітелію молочної залози на гормональні впливи у хворих різного віку різний, умовно всіх хворих можна розділити на кілька вікових груп, Що відповідають основним періодам гормональної активності: з 18 до 27 років - ювенільний вік, з 28 до 34 років - ранній фертильний вік, з 35 до 47 років - пізній фертильний вік, з 48 до 54 років - околоклимактерический, старше 55 років - клімактеричний вік. З метою пошукуоптимальних способів придушення диспластичних процесів у молочних залозах нами проведений порівняльний аналіз ефективності дії препаратів, здатних усувати дисбаланс гормонів, що впливають на молочну залозу, і подавляюших явища дисплазії в цих вікових групах. Метою лікування було придушити явища дисплазії в епітелії молочних залоз.

При терапії андрогенами найкращі результати у виглядізменшення дисплазії зареєстровані в групах 48-54 років (89%) і 35-47 років (64%). В інших вікових групах результати майже в два рази гірше.

Найкращі результати терапії прогестинами відзначені у хворих 28-34 років (позитивний ефект від лікування у 95%) і в групі 35-47 років (91%). Дещо гірше результати були в групах 18-27 років (70%) і старше 55 років (69%). На нашу думку, прогестинотерапия в цихвікових групах є не кращим методом лікування.

Грунтуючись на циклічності менструальної функції, що характеризується зміною проліферативних і секреторних процесів, ми застосували поєднання естрогенів і прогестинів для лікування проліферативних дисплазій, поєднаних з гипогормонального синдромом, тобто недостатністю обох фаз менструального циклу. Призначення циклічної гормонотерапії у фізіологічнихдозах надає регулюючу дію на гонадотропну функцію гіпофіза і здійснює замісний ефект. Найкращі результати у вигляді зменшення або придушення дисплазії відзначені у хворих вікової групи 28-34 років (92%) і 18-27 років (87%).

Найкращі результати коригуючої гормонотерапії оральними контрацептивами у вигляді придушення проліферації та дисплазії відзначені в групах 28-34 років (81%позитивних результатів) і 35-47 років (78%). Трохи гірші результати у хворих 18-27 років (71%). Найменш ефективні гормональні контрацептиви у хворих 48-54 років (47%). По-нашому думку, що регулює дію оральних контрацептивів найбільш виражено у хворих у віці від 28 до 48 років з наявністю гормонального дисбалансу.

Антіестрогенний препарат тамоксифен призначали в половинній дозі від зазвичайзастосовуваної для лікування раку молочної залози протягом 1-3 місяців, у деяких хворих підтримуюче лікування тривало до 6 місяців. Відзначено високу ефективність антиестрогенов в передклімактеричному (82%) і клімактеричному (83%) віці. Необхідно відзначити, що і в більш молодому віці антиестрогени вельми ефективно пригнічують диспластичні процеси в молочних залозах.

Хороший ефект від лікування антіпролактіновимі препаратами ( Бромокриптин ) Відзначений у вікових групах 35-47 років і 28-34 років. На нашу думку, препарати цієї групи найбільш ефективні у хворих з наявністю кістозної мастопатії і проліферацією епітелію, а також при поликистозе молочних залоз і рясних виділеннях з ектазірованних проток. Хороші результати у хворих з активною менструальною функцією у віці від 28 до 48 років говорять про доцільність призначення цих препаратів даної категорії хворих. Дія антіпролактінових препаратів слабшає у хворих в предклимаксе і клімаксі. Відзначено гарні результати при комплексному застосуванні антіпролактінових препаратів та оральних контрацептивів. Найбільш доцільно їх поєднання при рецидивуючому поликистозе з явищами проліферації та дисплазії.

При спостереженні за групою порівняння, не одержувала ніякого лікування виявлено, що приблизно у 40% хворих з проліферативними дисплазіями молочних залоз відбулося наростання ступеня дисплазії, що проявилося у вигляді утворення солітарних вогнищ і підвищення тургору молочних залоз. Цей процес найбільше виражений у хворих 48-54 років і старше 55 років, саме ця група є найбільш загрозливій в плані переходу дисплазії в рак. Майже в 40% випадків проліферативної-диспластичний процес в епітелії молочних залоз залишився без динаміки, що говорить про необхідність активної тактики по відношенню до цієї групи хворих. У кожної четвертої хворої відбулося мимовільне зменшення ступеня дисплазії (в основному у хворих молодого віку).

Можна зробити наступні висновки. Основним ендокринним порушенням при проліферативних дисплазіях молочних залоз є гормональний дисбаланс з переважанням гіперестрогенізмі. Для хворих 18-34 років оптимальне використання циклічної гормональної терапії або оральних контрацептивів з переважним вмістом синтетичних гестагенів. Для хворих 35-47 років найкращими препаратами, що пригнічують дисплазію, є прогестини і поєднання їх з естрогенами у вигляді циклічної гормонотерапії.

Дієтичні фактори

В онкогенезі мастопатії і раку молочної залози велике значення надається дієтичним факторам. Характер харчування і дієта впливають на метаболізм стероїдних гормонів. Встановлено, що дієта, що містить значну кількість жиру і м'ясних продуктів, призводить до зниження вмісту в плазмі крові андрогенів і підвищення рівня естрогенів, крім того, підвищується вироблення канцерогенних речовин.

На підставі вказівок Комітету з дієті, харчуванню та боротьби з раком Національної академії наук США пропонуються наступні рекомендації:

- Знизити споживання й насичених, і ненасичених жирів;

- Включити в дієту фрукти, овочі, продукти злаків, особливо плоди цитрусових і багаті каротином овочі сімейства капустяних;

- Звести до мінімуму споживання консервованих, солоних і копчених продуктів.

Таким чином, комплекс лікувальних заходів при дифузній мастопатії повинен бути спрямований насамперед на усунення нейрогормонального дисбалансу в організмі та лікування супутніх захворювань.

Додатки до статті

• При мастопатії ризик раку молочної залози підвищений в 3-5 разів.

• При дифузній мастопатії зазвичай показано консервативне лікування.

• Вибір гормональної терапії при мастопатії залежить від вікової групи та гормонального статусу.