Валерія Мордовцева
ЦКВІ МОЗ РФ, Москва
В основі порушення росту волосся (їх порідіння різного ступеня вираженості), а також (рідше) розвитку гіпертрихозу лежать численні ендогенні та екзогенні фактори. Серед останніх чималу роль відіграє застосування різних медикаментозних засобів. При цьому випадання волосся може спостерігатися не відразу, а через кілька тижнів або місяців після початку прийому лікарського препарату або ж розпочатися (або стати) більш вираженим після його відміни. Зазвичайпри тривалому застосуванні того чи іншого препарату розвивається дифузна алопеція , Причому в патологічний процес втягується майже виключно волосиста частина голови. Лише у вкрай рідкісних випадках можливий розвиток універсального облисіння , Що, зокрема, спостерігається при прийомі цитотоксичних препаратів, наприклад використовуваних при наявності у пацієнта пухлинного процесу.
Однак не у всіх випадках випадання волоссявизначається тривалістю прийому-якого лікарського засобу. Деякі препарати, наприклад непрямі антикоагулянти, дають такий ефект тільки в досить високих дозах, а тривалість терапії у розвитку облисіння не має істотного значення.
Механізм розвитку алопеції внаслідок проведення будь-якої медикаментозної терапії в даний час до кінця не ясний. Передбачається[5], Що в його основі лежить взаємодія активних субстанційлікарських речовин з різними клітинами, відповідальними за ріст волосся, а саме фолікулярними кератиноцитами, клітинами волосяного матриксу, а також сполучнотканинними клітинами, оточуючими волосяну цибулину і періфоллікулярную кровоносні судини. Найбільш часто мішенню для токсичних ефектів лікарських речовин стають кератиноцити волосяних фолікулів. Це, як прийнято вважати, обумовлено тим, що близько 90% волосяних фолікулів знаходяться у фазі анагена, або фазі швидкогозростання, а крім того, інтенсивний кровотік в кровоносних судинах дерми, зокрема в зоні волосяного сосочка, сприяє підвищенню біодоступності і в ряді випадків токсичності активних інгредієнтів[7, 14].
Крім цього, кератиноцити волосяних фолікулів володіють вираженою здатністю (значно більшою, ніж кератиноцити епідермісу) метаболізувати різні речовини, у першу чергу екзогенної природи[13]. Це обумовлено наявністю у волосяних фолікулахрізних ферментних систем, зокрема цитохрому Р-450 локалізованого в мембрані мітохондрій зовнішньої, мембранах ядра і ендоплазматичної мережі і здійснює окислення неполярних органічних сполук шляхом впливу молекулярного кисню. На думку Boyd et al., 1983[1], Для того, щоб проявився токсичний ефект тих чи інших речовин, останні повинні взаємодіяти з різними клітинами-мішенями після проходження певного метаболічного шляху.
Таким чином, кератиноцити волосяних фолікулів, володіючи, з одного боку, механізмами захисту від шкідливої дії екзогенних речовин і системою їх елімінації, з іншого боку, певною мірою сприяють прояву токсичного ефекту певних ліків. Найімовірніше, що в більшості випадків має місце як безпосередній вплив активних субстанцій лікарських засобів на мітотично активні структури волосяних фолікулів, уповільнення швидкості кровотоку всудинах дерми і відповідно в волосяному сосочку, так і зниження концентрації в сироватці крові і тканинах ліпідів та білків і зміна їх метаболічних шляхів, а також мікроелементів, необхідних для нормального росту волосся, внаслідок утворення хелатних комплексів, у першу чергу з іонами цинку і міді.
Проте одне і те ж хімічна сполука (лікарська речовина) не у всіх випадках викликає розвиток алопеції, і ступінь її вираженості не завжди однакова.Можливо, що це пов'язано з особливостями взаємодії між ендогенними і екзогенними факторами[11, 12].
Дифузна алопеція, обумовлена впливом лікарських препаратів, як правило, розвивається не раптово, а протягом декількох місяців після певного латентного періоду. У цей період відзначається поступове зменшення діаметра волосяної цибулини, уповільнення швидкості росту волосся. Розвиваються дистрофічні зміни волосяного стрижня внаслідокпорушення біосинтезу протеїнів, характерною ознакою якого є наявність у відростаючих волосся загостреного кінчика (по типу писального пера). При аналізі трихограми у таких пацієнтів відзначається значне підвищення кількості волосся, фолікули яких знаходяться у фазі телогена (30% і більше). Однак провести диференціальний діагноз між дифузної алопецією, індукованої лікарським впливом на волосяний сосочок, і ідіопатичним анагеновая або телогеновая випаданням волосся дужеважко, так як дані трихограми і гістологічного дослідження неспецифічні. У цих випадках правильної діагностики сприяє анамнез. Крім того, поставити вірний діагноз може допомогти відновилося випадання волосся при повторному призначенні лікарського засобу, що нібито є етіологічним фактором.
У більшості випадків випадання волосся, викликане застосуванням того чи іншого лікарського препарату, оборотно. Як правило, відновлення зростанняволосся відзначається через кілька місяців після припинення впливу етіологічного фактора і залежить від ступеня вираженості змін у волосяному фолікулі. Незважаючи на те що зазвичай ріст волосся відновлюється мимовільно, на нашу думку, доцільно проводити відповідну терапію, спрямовану на стимуляцію мітотичної активності клітин волосяної цибулини, синтез кератину і глобулярних протеїнів межфібріллярних матриксу.
Лікарські засоби, прийомяких може призводити до розвитку облисіння, широко використовуються в клінічній практиці дерматологів, кардіологів, гінекологів, терапевтів, психіатрів та лікарів інших спеціальностей. Взагалі, алопеція може виникнути в результаті застосування будь-якого лікарського засобу. Але було виявлено, що найчастіше посилене випадіння волосся спостерігається на фоні прийому наступних груп препаратів[4, 6, 10]: Вітамін А та його похідні; блокатори бета-адренорецепторів (селективні та неселективні);блокатори ангіотензин-конвертує ферменту; антибактеріальні препарати; нестероїдні протизапальні засоби; антикоагулянти; похідні 6-амінохіноліну; тиреостатические препарати; блокатори гістамінових Н2-рецепторів; нестероїдні антиестрогенні засоби; препарати a-інтерферону; похідні імідазолу; антидепресанти; протисудомні препарати; нейролептики; протипаркінсонічні препарати ; похідні гідроксихлорохіну; похідні триазолу; кетоконазол; урікостатіческіепрепарати; урикозурические препарати; пероральні контрацептиви; цитостатики; антигельмінтні препарати; препарати літію; протигерпетичні препарати; допаміноміметікі (бромокриптин); депилятории (особливо в разі частого їх використання на хворих поверхнях); борна кислота.
При цьому було відзначено, що з вищевказаних препаратів значно частіше дифузна алопеція розвивається під впливом протисудомних препаратів, антидепресантів, нейролептиків, вітаміну А ійого синтетичних похідних, цитостатиків, b-блокаторів.
Так, цитостатичні препарати, особливо при призначенні їх у великих дозах, призводять до практично повного припинення мітотичного поділу клітин волосяної цибулини.
Антибіотики, протигерпетичні та інші засоби можуть порушувати зв'язок матриксу і волосяного сосочка, що різко зменшує тривалість фази анагена, і, отже, волосся значно швидше, ніж в нормі, переходять вфазу катагена, а потім у фазу телогена, що призводить до їх інтенсивного випадання. У ряді випадків волосяні фолікули не вступають в фази катагена і телогена, а волосся випадає в фазі анагена[2, 14]. Цей механізм, що обумовлює розвиток стану, званого анагеновая випаданням волосся, точно встановлений для антикоагулянтів, препаратів, що містять літій і борну кислоту. За допомогою світлової мікроскопії за певними ознаками (довжині кореневої частини волоса, наявності внутрішнього і зовнішньогокореневих піхв, наявності або відсутності пігменту в області волосяний колби і ін) можна визначити, на якій стадії відбулося порушення циклу розвитку волосяного фолікула.
Зменшують тривалість фази росту (фази анагена) пероральні контрацептиви[3]. Окрім підвищення кількості телогеновая волосся в трихограми, появи дистрофічних волосяних фолікулів, можливо також зміна форми волосяного стрижня (хвилясте волосся стають прямими). В данийчас причина цього не з'ясована. Можна припустити, що так як форма волосяного стрижня визначається наявністю дисульфідних зв'язків, утворених між прилеглими один до одного серосодержащими амінокислотними залишками (в першу чергу цистеїну і метіоніну) у поліпептиду, що входять в структуру кератину, то зміна форми волоса відбувається в результаті повного або часткового руйнування цих зв'язків. Це можливо, зокрема, при зміні послідовності амінокислотних залишків, або, іншимисловами, первинної структури кератину. Той факт, що після відміни препаратів цієї групи волосся не повертаються до свого вихідного стану протягом тривалого періоду часу (чотирьох і більше років), дозволяє припустити розвиток мутації в кератинових генах. Крім того, за даними клінічних спостережень, подібні порушення форми волосяного стрижня в основному відзначаються в лобно-тім'яної області, в той час як в потиличній області волосся зберігають свій первісний вигляд. Як відомо, приандрогенетичного алопеції зміни волосся (поступове зменшення розміру волосяні фолікули і діаметра волосяного стрижня з наступною заміною жорсткого волоса на пушковий) спостерігаються також в лобно-тім'яної області, а потилична залишається інтактною. Можна припустити, що в результаті застосування пероральних контрацептивів відбуваються зміни в рецепторному апараті волосяного фолікула. Змінюється його чутливість до дії гормонів, як і при андрогенетичного алопеції, колиподібні зміни рецепторів детерміновані генетично.
Крім того, пероральні контрацептиви сприяють зниженню концентрації вітаміну В12 у сироватці крові[8], Що також погіршує стан волосся.
У літературі є повідомлення про те, що випадіння волосся може викликати застосування нікотинової кислоти. З одного боку, цей препарат має виражену судинорозширювальну ефектом, з іншого, сприяє зниженню рівня холестерину в крові.Як відомо, холестерин є одним з основних ліпідів, що виявляються в дермі і, отже, в волосяному сосочку. Можливо, при цьому відбуваються також зміни в процесі кератинізації, але до теперішнього часу механізм дії нікотинової кислоти на ріст волосся не з'ясований[9]. За нашими спостереженнями, нікотинова кислота та її похідні (ксантинолу нікотинат, теонікол), що призначаються короткими курсами (1-15 місяці) і в невеликих дозах (015-03 г на добу в залежності від віку) з метою стимуляції кровообігу в судинах дерми при різній патології волосся, не викликають їх випадання. Мабуть, цей ефект, як і при призначенні вітаміну А, є дозозалежним.
Прийом деяких препаратів може викликати надмірне зростання волосся, спочатку Пушкова, які з плином часу трансформуються в жорсткі. Цей ефект, який найбільш часто виражений у тих випадках, коли препарат призначається в значних дозах і тривало, пояснюється, ймовірно, більш швидким переходом фази телогена в фазу анагена. До них відносяться: кортикостероїди, міноксидил, циклоспорин А, D-пеніциламін, діфенілгідантоін, псорален.
Побічна дія цих препаратів давало можливість терапії деяких форм алопеції, однак досягнутий ефект у переважній більшості випадків виявляється нестійким, рецидив захворювання відзначається в середньому через три-чотири місяці після припинення лікування. Крім того, слід враховувати, що ризик розвитку важких побічних ефектів, які спостерігаються практично у всіх пацієнтів, у першу чергу у приймаючих такі препарати, як системні кортикостероїди (а також місцеві при використанні їх на великих поверхнях шкіри) і циклоспорин А (в тому числі і при локальному його застосуванні), значно перевершує позитивний вплив на перебіг алопеції.
Література
1. Boyd M. R., Grygiel J. J., Miuchin R. F. Metabolic activation as a basis for organ selective toxicity //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 87-99 1993.
2. Braun-Falco O. Klinik und Pathomechanismus der Endoxan-Alopecie als Bietrag zum Wesen cytostatischer Alopecien //Arch. Klin. Exp. Dermatol. 212:194-216 1961.
3. Dawber R. P. R., Simpson N. B., Barth J. H. Oral contraceptives and the hair. Ch. 5 p. 130-131 in Dawber R. P. R. (Ed). Diseases of the Hair and Scalp, 1997 3d edition, Blackwell Science.
4. Dawber R. P. R. Diffuse Alopecia due to Chemicals and Endocrine Factors, Ch. 10.4 p. 411-417 in F. Camacho, W. Motagna Trichology, Disease of the Pilosebaceous Follicle, 1997 imagesrtioteca Aula Medica, Libros Princeps.
5. Ippen H. Haarausfall durch Medikamente //Dtsch. Med. Wochenschr. 95:1411-1416 1970.
6. Merk H. F. Drugs Affecting Hair Growth, pp. 601-611 in Orfanos C. E., Happle R. (Eds.) Hair and Hair Diseases. Springer-Verlag, 1990.
7. Orfanos C. E., Gerstein E. Haaransfall und Zytostatika //Arztl. Kosmet 6:96-105 1976.
8. Ramsay I. D., Rushton D. H. Reduced serum vitamin B12 levels during oral cyproterone acetate and ethinyl oestradiol therapy in women with diffuse androgendependent alopecia //Clinical and Experimental Dermatology, 15 277 1990.
9. Reeves J. R. T., Maibach H. I. Drug and Chemical Induced Hair Loss. In: Mozzulli F. N., Mainbch H. I. (Eds) Dermatotoxicology and Pharmacology. Halsred., New York, 1977.
10. Shelley W. B., Shelley E. D. Alopecia, 55-59 in Advanced Dermatological Therapy, W. B. Saunders Company, 1987.
11. Vesell E. S. Pharmacogenetics: multiple interactions between genes and environment as determinants of drug response //Am. J. Med. 66:183-187 1983.
12. Vesell E. S., Penno M. B. Assesment of methods to identify sources of interindividual pharmacokinetic variations //Clin. Pharmacokinet. 3:378-409 1983.
13. Wattenberg W., Leong J. C. Benzpyren hydroxylase in mouse skin //. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 11:81 1970.
14. Zaum H., Neumann K., Werner G. Die Feistruktur dystrophischer Haare bei Vitamin A und Thallium Intoxikation. Hautarzt 23:544-550 1972.