Професор Н.А. Геппе, професор О.В. Зайцева
Московська медична академія імені І.М. Сеченова, Російський державний медичний університет
Підвищення температури тіла є одним з важливих симптомів захворювань в дитячому віці. Гарячкові стани у дітей - найбільш частий привід звернень до лікаря, Хоча досить часто багато батьків намагаються знизити підвищену температуру тіла у дітей самостійно, застосовуючи жарознижуючі лікарськізасоби, що відпускаються без рецепта лікаря[6,7]. Також поширеними в даний час є алергічні прояви у дітей, що визначають нерідко особливості перебігу захворювань протікають з лихоманкою, і підвищують ризик виникнення алергічних реакцій на застосовувані медикаменти. Питання етіопатогенезу гіпертермії та сучасні підходи до терапії гарячкових станів до сих пір є актуальними проблемами педіатрії.

Відомо, щоздатність підтримувати температуру тіла на постійному рівні, незалежно від температурних коливань зовнішнього середовища (гомойотермних), дозволяє організму зберігати високу інтенсивність метаболізму і біологічну активність незалежно від коливань температури навколишнього середовища. Гомойотермних у людини зумовлена насамперед наявністю фізіологічних механізмів терморегуляції, тобто регуляції теплопродукції і тепловіддачі. Контроль за зрівноважуванням процесів теплопродукції ітепловіддачі здійснюється центром терморегуляції, розташованим в преоптіческой області передньої частини гіпоталамуса. Інформація про температурний балансі організму надходить в центр терморегуляції, поперше, через нейрони центру терморегуляції, що реагують на зміну температури крові і, подруге, від периферичних терморецептори. Крім того, у здійсненні гіпоталамічної регуляції температури тіла беруть участь і залози внутрішньої секреції, головним чином, щитовидна залоза і наднирники.Завдяки координованим змін теплопродукції і тепловіддачі підтримується сталість теплового гомеостазу в організмі (рис.1).

Рис. 1. Механізми терморегуляції

Етіопатогенез лихоманки

У відповідь на вплив різних патогенних подразників відбувається перебудова температурного гомеостазу, спрямована на підвищеннятемператури тіла з метою підвищення природної реактивності організму. Таке підвищення температури називають лихоманкою. Лихоманка розглядається, як защітнопріспособітельная реакція організму, Що виникає у відповідь на вплив патогенних подразників і характеризується перебудовою процесів терморегуляції, що призводять до підвищення температури тіла і стимулюючих природну реактивність організму. Біологічне значення лихоманкиполягає у підвищенні імунологічної захисту. Підвищення температури тіла призводить до посилення фагоцитозу, збільшення синтезу інтерферонів, активації і диференціювання лімфоцитів і стимуляції антителогенеза. Підвищена температура тіла перешкоджає розмноженню вірусів, коків та інших мікроорганізмів.

Лихоманка принципово відрізняється від підвищення температури тіла при перегріванні організму, що виникає від різних причин: при значному підвищенні температуринавколишнього середовища, активної м'язової роботі та ін При перегріві зберігається установка центру терморегуляції на нормалізацію температури, в той час як при лихоманці центр терморегуляції цілеспрямовано перебудовує "настановну крапку" на більш високий рівень температури тіла.

Оскільки лихоманка є неспецифічної защітнопріспособітельной реакцією організму, то причини, її викликають, вельми різноманітні. Найбільш часто лихоманка зустрічається при інфекційниххворобах, серед яких домінують гострі респіраторні захворювання верхніх і нижніх дихальних шляхів. Лихоманка інфекційного генезу розвивається у відповідь на вплив вірусів, бактерій та продуктів їх розпаду. Підвищення температури тіла неінфекційного характеру може бути різного генезу: центрального (крововилив, пухлина, травма, набряк мозку), психогенного (невроз, психічні розлади,емоційне напруження), рефлекторного (больовий синдром при сечокам'яній хворобі), ендокринного (гіпертиреоз, феохромоцитома), резорбтивної (забій, некроз, асептичне запалення, гемоліз), а також на введення деяких лікарських препаратів (ефедрину, ксантинових похідних, антибіотиків та ін).

Кожен з варіантів лихоманки має як загальні механізми розвитку, так і специфічні риси[3,4]. Встановлено, що інтегральним компонентом патогенезу лихоманкиє реакція фагоцитів периферичної крові та /або тканинних макрофагів на інфекційну інвазію або неінфекційний запальний процес. Первинні пірогени, Як інфекційні, так і неінфекційні, тільки ініціюють розвиток лихоманки, стимулюючи клітини організму до синтезу вторинних медіаторовпірогенов. Джерелом вторинних пірогенів стають переважно клітини фагоцитуючих мононуклеарів. Вторинні пірогени неоднорідна групапрозапальних цитокінів (інтерлейкіни 1 6 фактор некрозу пухлини альфа та ін), проте основну инициирующую роль в патогенезі лихоманки грає интерлейкин1 (ІЛ1).

ІЛ1 основний медіатор міжклітинної взаємодії гострої фази запалення. Біологічні ефекти його надзвичайно різноманітні. Під дією ІЛ1 ініціюється активація і проліферація Тлімфоцітов, посилюється продукція ІЛ2 підвищується експресія клітиннихрецепторів. ІЛ1 сприяє проліферації Вклеток і синтезу імуноглобулінів, стимулює синтез білків гострої фази запалення (СРБ, комплементу та ін), простагландинів і попередників гемопоезу в кістковому мозку. ІЛ1 володіє прямим токсичною дією на клітини, інфіковані вірусом.

Встановлено, що ІЛ1 є основним медіатором у механізмі розвитку лихоманки і завдяки цьому в літературі часто позначається, як ендогенний або лейкоцитарний пирозі. Внормальних умовах ІЛ1 не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Однак при наявності запалення (інфекційного або неінфекційного) ІЛ1 досягає преоптіческой області передньої частини гіпоталамуса і взаємодіє з рецепторами нейронів центру терморегуляції. При цьому активізується циклооксигеназа (ЦОГ), що призводить до збільшення синтезу простагландину Е 1. та підвищення внутрішньоклітинного рівня циклічного аденозін3 5монофосфата (цАМФ). Збільшення концентрації цАМФсприяє внутрішньоклітинного накопичення іонів кальцію, зміни співвідношень Na /Ca і перебудові активності центрів теплопродукції і тепловіддачі. Встановлюється новий рівень температурного гомеостазу на більш високій точці, підвищується теплопродукція, знижується тепловіддача (рис. 2). Підвищення температури тіла досягається за рахунок зміни активності метаболічних процесів, судинного тонусу, периферичного кровотоку, потовиділення, синтезу гормонів підшлункової залози і надниркових залоз,скорочувального термогенеза (м'язове тремтіння) та інших механізмів[1,3].

Рис. 2. Патогенез лихоманки

Клінічна картина

Гарячковий процес звичайно протікає в три стадії. У першій стадії температура підвищується за рахунок значного переважання теплопродукції надтепловіддачею. У другій збільшується тепловіддача, подальшої зміни температури протягом деякого часу (дні, години) не відбувається. У третій, після припинення дії пірогенів, "настановна крапка" центру терморегуляції опускається до нормального рівня. Тепловіддача збільшується за рахунок розширення шкірних судин, рясного потовиділення, частого дихання. Зниження температури може бути поступовим (політично) або швидким (критичним). Якщо критичне зниження температури,супроводжується різким розширенням судин, поєднується з інтоксикацією, то може виникнути небезпечний для життя дитини колапс. Треба зазначити, що в даний час изза широкого застосування на ранніх стадіях інфекційного захворювання ефективних етіотропних (антибактеріальних) і жарознижуючих засобів типові, діагностично значущі температурні криві на практиці доводиться бачити рідко.

Особливо слід відзначити, що при однаковому рівні гіпертерміїлихоманка у дітей може протікати по-різному. Так, якщо тепловіддача відповідає теплопродукції, це свідчить про адекватне протягом лихоманки і клінічно проявляється щодо нормальним самопочуттям дитини, рожевою або помірно гиперемированной забарвленням шкіри, вологою і теплою на дотик ( "Рожева лихоманка" ). Цей тип лихоманки часто не вимагає застосування жарознижуючих засобів.

У випадку, коли при підвищеній теплопродукціїтепловіддача неадекватна изза порушення периферичного кровообігу, протягом лихоманки прогностично несприятливо. Клінічно при цьому зазначаються виражений озноб, блідість шкірних покривів, акроціаноз, холодні стопи і долоні ( "Бліда лихоманка" ). Ці діти, як правило, потребують призначення жарознижуючих препаратів в поєднанні з судинорозширювальними і антигістамінними засобами (або нейролептиками).

Одним з клінічних варіантівнесприятливого перебігу лихоманки є гіпертермічні стан у дітей раннього віку, В більшості випадків обумовлене інфекційним запаленням, що супроводжується токсикозом. При цьому відзначається стійке (6 і більше годин) та значне (вище 40 С) підвищення температури тіла, що супроводжується порушенням мікроциркуляції, метаболічними розладами і прогресивно наростаючою дисфункцією життєво важливих органів і систем[3,6]. Розвиток лихоманкина тлі гострих мікроциркуляторних обмінних порушень, що лежать в основі токсикозу, Призводить до декомпенсації терморегуляції з різким наростанням теплопродукції, неадекватно зниженою тепловіддачею. Все це пов'язано з високим ризиком розвитку метаболічних порушень і набряку мозку, що вимагає термінового застосування комплексної невідкладної терапії. Парентерально вводиться жарознижувальний препарат, проводиться лікування токсикозу, при необхідності протисудомна терапія (діазепам,оксибутират натрію).

Принципи лікування

Відповідно до Рекомендацій ВООЗ "Лікування лихоманки при гострих респіраторних інфекціях у дітей" (WHO, 1993)[18]і вітчизняними рекомендаціями[6]жарознижуючі препарати слід призначати, коли температура у дитини, виміряна ректально, перевищує 39 С. Виняток становлять діти з ризиком розвитку фебрильних судом, діти з важким захворюванням легеневої абосерцево-судинної системи та діти перших 2 місяців життя. У національній научнопрактіческой програмі "Гострі респіраторні захворювання у дітей: лікування та профілактика" (2002). жарознижуючі засоби рекомендується давати в наступних випадках:

1. Раніше здоровим дітям при температурі тіла вище 39 С і /або при м'язової ломоті і головного болю.

2. Дітям з фебрильними судомами в анамнезі при температурі тіла вище38385 С.

3. Дітям з важкими захворюваннями серця і легенів при температурі тіла вище 385 С.

4. Дітям перших 3 місяців життя при температурі тіла вище 38 С.

У дитини з необтяжених преморбідним фоном температурна реакція, як правило, має сприятливий характер ("рожева лихоманка"), не перевищує 39 С, і від застосування лікарських засобів можна утриматися. У цих випадках показанірясне пиття, можуть бути використані фізичні методи охолодження (дитину слід розкрити і обтерти водою кімнатної температури, одяг має бути вільною, легкої, температура в кімнаті не більше 20 С, можлива лікувальна ванна з температурою на 2 С нижче температури тіла).

Основу терапії становить етіологічне лікування основного захворювання, Жаропоніжающая терапія носить симптоматичний характер, а удітей з алергічними захворюваннями (атопічний дерматит, алергічний риніт) може поєднуватися з антигістамінними засобами.

Жарознижуючі лікарські засоби (Анальгетікіантіпіретікі) використовуються в медицині більше 200 років. Так, в 1763 році було зроблено перше наукове повідомлення про жарознижувальну дію препарату, отриманого з вербової кори (Stone RE). Пізніше було встановлено, що активним початком цього препаратує саліцин. Поступово синтетичні аналоги саліціна (саліцилат натрію і ацетилсаліцилова кислота) повністю замінили в терапевтичній практиці природні сполуки. В даний час створено кілька фармакологічних груп анальгетіковантіпіретіков, більшість з яких відносяться до групи нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).

В основі жарознижуючого ефекту анальгетіковантіпіретіков лежать механізми пригнічення синтезу простагландинів за рахунокзниження активності циклооксигенази (ЦОГ). Встановлено, що існує 2 ізоферменту ЦОГ. ЦОГ1 направляє процеси метаболізму арахідонової кислоти на здійснення фізіологічних функцій: утворення простагландинів, що надають цитопротективний дію на слизову шлунка, на регуляцію функції тромбоцитів, мікроциркуляторного кровотоку та ін ЦОГ2 утворюється тільки при запальних процесах під впливом цитокінів. При запаленні метаболізм арахідонової кислоти значноактивізується, підвищується синтез простагландинів, лейкотрієнів, вивільнення біогенних амінів, вільних радикалів, NO і ін, що обумовлює розвиток ранньої стадії запалення. Блокада анальгетикамиантипиретиками ЦОГ в ЦНС призводить до жарознижувальну та аналгезуючу ефекту (центральну дію), а зниження вмісту простагландинів у місці запалення до протизапальній дії і за рахунок зменшення больовий рецепції до знеболювання (периферичну дію)[1,2,3].

При виборі жарознижувальних засобів для дітей особливо важливо орієнтуватися на препарати з найменшим ризиком виникнення побічних ефектів. В даний час тільки парацетамол та ібупрофен повністю відповідають критеріям високої ефективності і безпеки. Вони офіційно рекомендуються Всесвітньою Організацією Охорони здоров'я та національними програмами в якості жарознижуючих засобів в педіатричній практиці[1,3,6,18].Парацетамол і ібупрофен можуть призначатися дітям з перших місяців життя (з 3хмесячного віку). Рекомендовані разові дози: парацетамолу 10. - 15 мг /кг, ібупрофену 5. - 10 мг /кг. Повторне використання антипіретиків можливо не раніше, ніж через 4. - 5:00 але не більше 4 разів на добу[2,9].

Необхідно відзначити, що механізм дії цих препаратів кілька різний. Парацетамол має жарознижувальну, аналгетичну і дуже незначним протизапальною дією, тому що блокує ЦОГ переважно в ЦНС і не володіє периферичним дією. Є якісні зміни метаболізму парацетамолу в залежності від віку дитини, які визначаються зрілістю системи цитохрому Р450.Крім того, затримка виведення препарату та його метаболітів може відзначатися при порушенні функцій печінки та нирок. Добова доза 60 мг /кг у дітей є безпечною, але при її збільшенні може спостерігатися гепатотоксична дія препарату. Описаний випадок фульмінантний печінкової недостатності з гіпоглікемією, коагулопатією при хронічному перевищенні батьками дози парацетамолу (150 мг /кг) протягом декількох днів[14]. При наявності у дитини недостатностіглюкозо6фосфатдегидрогеназы і редуктази глютатіона призначення парацетамолу може викликати гемоліз еритроцитів, лікарську гемолітичну анемію.

Ібупрофен володіє вираженим жарознижуючим, аналгетичну і протизапальну дію. У більшості досліджень показано, що ібупрофен так само ефективний при лихоманці, як і парацетамол[9,13,15]. В іншихдослідженнях показано, що жарознижувальний ефект ібупрофену в дозі 75 мг /кг вище, ніж у парацетамолу в дозі 10 мг /кг і ацетилсаліцилової кислоти (10 мг /кг)[10]. Це проявлялося більшим зниженням температури через 4:00 і у більшого числа дітей. Такі ж дані були отримані в подвійному сліпому дослідженні в паралельних групах при повторному прийомі ібупрофену 7 і 10 мг /кг і парацетамолу 10 мг /кг у дітей від 5 міс. до 13 років[20]. Ібупрофен блокує ЦОГ як в ЦНС, так і у вогнищізапалення (периферичний механізм), чим обумовлений його не тільки антипіретичний, але і протизапальний ефект. В результаті зменшується фагоцитарна продукція медіаторів гострої фази, в тому числі і ІЛ1 (ендогенного пирога). Зниження концентрації ІЛ1 також сприяє нормалізації температури. Ібупрофен проявляє подвійне болезаспокійливу дію периферичний і центральний. Болезаспокійливу дію проявляється вже в дозі 5 мг /кг і більш виражено, ніж у парацетамолу. Це дозволяєефективно використовувати ібупрофен при слабкій і помірній болю в горлі, болі при тонзилітах, гострих середніх отитах, зубного болю[11].

Відомою реакцією у дітей є гіпертермія після імунізації. На місці введення вакцини може з'являтися гіперемія, припухлість, біль в місці ін'єкції, що іноді супроводжується підвищенням температури, нездужанням і головним болем. Гіпертермія післяімунізації розглядається, як показання для призначення ібупрофену[22].

Незважаючи на високу ефективність анальгетіковантіпіретіков, використання їх у дітей не завжди безпечно. Так, в 70-і роки минулого століття з'явилися переконливі дані, що застосування ацетилсаліцилової кислоти при вірусних інфекціях у дітей може супроводжуватися синдромом Рея (Reye), що характеризується токсичної енцефалопатію та жировоїдегенерацією внутрішніх органів, переважно печінки та головного мозку. Обмеження, введені в США на застосування ацетилсаліцилової кислоти у дітей, привели до значного зниження частоти синдрому Рея (з 555 випадків в 1980 р. до 36 в 1987 і 2 в 1997 р.)[12]. Крім того, ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку запальних змін з боку шлунково-кишкового тракту, порушує згортання крові, підвищує ламкість судин, у новонароджених може витісняти білірубінз його зв'язку з альбумінами і тим самим сприяти розвитку білірубінової енцефалопатії. Експерти ВООЗ не рекомендують застосування ацетилсаліцилової кислоти як жарознижуючий засіб у дітей до 12 років. , Що знайшло відображення в національному формулярі (2002)[8]. Наказом Фармкомітету РФ від 25.03.99 призначення ацетилсаліцилової кислоти при гострих вірусних інфекціях дозволено з 15. - річного віку. Разом з тим під контролем лікаря ацетилсаліцилова кислота може застосовуватися при ревматичних захворюваннях.

Одночасно накопичувалися дані про побічні ефекти та інших антипіретиків. Так, амідопірин за своєю високу токсичність був виключений з номенклатури лікарських препаратів[5]. Метамізол (анальгін, діпірон) може пригнічувати кровотворення впоть до розвитку фатального агранулоцитозу, щосприяло різкому обмеженню його використання в багатьох країнах світу (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group, 1986). Проте в ургентних ситуаціях, таких як гіпертермічний синдром, гострі болі в післяопераційному періоді та інших, не піддаються терапії, припустимо парентеральне використання метамізолсодержащіх препаратів.

Порівняння в подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях при багаторазовому використанні дози жарознижуючихкоштів показало, що частота несприятливих явищ схожа при застосуванні ібупрофену та парацетамолу (89%)[17]. У цьому великому рандомізованому дослідженні більш ніж у 80 000 дітей показано, що у ібупрофену в порівнянні з парацетамолом не підвищується ризик госпіталізації, пов'язаної з желудочнокишечного кровотечами, нирковою недостатністю або анафілаксією. У жодного з хворих, які отримували ібупрофен, не розвинувся синдром Рея.

У дітей, особливо ранньоговіку, гострі респіраторні захворювання нерідко протікають з бронхіальною обструкцією, що ставить питання про особливості застосування жарознижуючих препаратів у таких дітей і можливий ризик провокації бронхоспазму. Відомо, що ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні засоби можуть провокувати бронхоспазм в осіб з непереносимістю аспірину. Цей механізм пов'язують з інактивацією ЦОГ, що призводить до порушення балансу між ліпідними медіаторами у респіраторномутракті з пригніченням синтезу ПГЕ 2., Простацикліну і тромбоксанов і збільшенням синтезу лейкотрієнів[21]. При прийомі ацетамінофену бронхоконстрикцію пов'язують з виснаженням глютатіона в респіраторному тракті та зниженням антиоксидантного захисту. Однак навіть у хворих з непереносимістю аспірину і атопічний або аутоімунним захворюванням не виявлено специфічних антитіл до аспірину. У діагностиці аспірінової непереносимості важливу роль відіграє правильно зібранийанамнез і оцінка клінічних проявів, з настороженістю у хворих з так званої "аспірінової тріадою" бронхіальна астма (Як правило, важка), назальні поліпи і непереносимість аспірину.

При використанні ібупрофену та парацетамолу. у дітей з бронхіальною астмою [17]показано, що з 1879 дітей у зв'язку ускладненим перебігом астми були госпіталізовані тільки 18 причому приблизнооднакове число дітей отримувало парацетамол та ібупрофен. Таким чином, ібупрофен в порівнянні з ацетамінофеном не збільшує ризик бронхоспазму у дітей з бронхіальною астмою, не мають вказівки на непереносимість аспірину, що підтверджує його відносну безпеку для дітей з бронхіальною астмою. У дітей перших 6 міс. при бронхіоліт ібупрофен також не чинив бронхоспастического дії. У дітей непереносимість аспірину зустрічається досить рідко, і в цих випадках застосуванняібупрофену протипоказано.

Ми використовували ібупрофен (суспензія "Нурофен для дітей") в дозі 710 мг /кг у 52 дітей з ГРВІ у віці від 6 міс. до 10 років. З них у 20 ГРВІ протікала на тлі бронхіальної астми легкої та середньої тяжкості без вказівок на аспіринову непереносимість; у 17 дітей ГРВІ з бронхообструктивним синдромом і у 15 дітей ОРЗ верхніх дихальних шляхів. Нурофен для дітей це біла, не містить цукру суспензія для перорального прийому, зі смаком апельсина,яка в якості активного інгредієнта містить ібупрофен у дозі 100 мг /5 мл. У 48 дітей отриманий хороший жарознижуючий ефект після прийому першої дози препарату при лихоманці, що перевищує 385 С в аксилярній області. Більшості дітей препарат призначали не більше 2 днів. Побічних небажаних явищ, в т.ч. посилення або провокації бронхоспазму, не відзначали. У 4 дітей ефект від прийому ібупрофену був мінімальним і короткочасним. У 2 дітей був призначений диклофенак, у 2 іншихвикористовувалася літична суміш парентерально. З побічних проявів у дитини з атопічним дерматитом зареєстровано поява алергічної висипки.

У літературі описані випадки порушення ниркової функції у окремих хворих, що приймали ібупрофен[19]. Lesko and Mitchell в 1995 році провели дослідження для визначення ступеня ризику побічних явищ у великому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ібупрофену і ацетамінофену[16]. Діти зфебрильними захворюваннями отримували або 12 мг /кг ацетамінофену, або ібупрофен у дозі 5 або 10 мг /кг. У жодного з хворих не відмічено розвиток ниркової гострої недостатності. У 1997 р. ті ж автори у 84 000 хворих перевірили гіпотезу, що короткочасне використання антипіретиків збільшує ризик порушень ниркової функції у дітей[17]. Грунтуючись на цих дослідженнях, автори вважають, що при короткочасному використанні ібупрофену та парацетамолу не підвищується ризик розвиткутоксичних змін з боку нирок. Підвищення рівня азоту сечовини і креатиніну спостерігалося у дітей, початково мали ризик розвитку ускладнень з боку нирок у зв'язку з відповідними захворюваннями (ниркова недостатність, вроджена серцева недостатність, печінкова дисфункція), а також прийнятими медикаментами (нефротоксичними препаратами, такими як циклоспорин, аміноглікозиди; змінюють сироваткову концентрацію калію дигоксин, препарати калію) або вираженою клінічноюкартиною дегідратації.

Таким чином, жаропонижающая терапія у дітей повинна призначатися суворо індивідуально з урахуванням клінічних і анамнестичних даних. При призначенні будь-якого антипиретика необхідно уважно визначати дозу, уникати використання комбінованих препаратів, що містять більше ніж одне жарознижуючий засіб, розуміти роль дегідратації при блювоті, зниженні споживання рідини, діареї. Препаратами вибору при лихоманці інфекціонновоспалітельного генезу у дітей є парацетамол та ібупрофен. Неприпустимо курсове застосування антипіретиків без уточнення причин лихоманки.

Література:

1. Вєтров В.П., Довжин В.В. і співавт. Раціональне застосування антипіретиків у дітей. Посібник для лікарів. М., 2002. 23с.

2. Державний реєстр лікарських засобів. М.: МЗ РФ, 2000.

3. Коровіна Н.А., Заплатнтков А.Л. і співавт. Лихоманка у дітей. Раціональний вибір жарознижуючих засобів. Керівництво для лікарів. М., 2000 67с.

4. Лоурін М.І. Лихоманка у дітей. Пер. з англ. М.: Медицина, 1985. 255с.

5. Машковский М.Д. Лікарські засоби. У двох частчх. 12 вид., Перераб. і доп. М.: Медицина, 1993. Ч.1 с.199-200.

6. Гострі респіраторні захворювання у дітей: лікування та профілактика. Научнопрактіческой програма М., 2002.

7. Таточенко В.К. Раціональне застосування жарознижуючих засобів у дітей. Російський медичний журнал, 2000 № 3. стр 40-42.

8. Федеральне керівництво для лікарів з використання лікарських засобів (формулярна система): випуск Ш. ГЕОТАР МЕДІЦІНА.2002-325 462 с.

9. Aksoylar S, et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children. Acta Paediatrica Japonica 1997; 39: 215-217.

10. Autret E, et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. EurJ Clin 1997; 51: 367-371.

11. Bertin, L., G. Pons, et al. Randomized, doubleblind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991 119 (5): 8114.

12. Сenter for Disiese Control: National Reye syndrom Surveillance United States //New England J. Med. 1999. N340. P.1377.

13. Czaykowski D, et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children. Pediatric Research, April 1994; Vol. 35 No.4 Part 2 Abstr. 829.

14. Henretig F. Fever In: Fleisher G. Ludwig S ed. Textbook of pediatric emergency medicine. 3 d ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1993; 20-29.

15. Kelley MT, Walson P.D, Edge H et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52: 18-19.

16. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitionerbased randomized clinical trial. JAMA 1995; 273.929-33.

17. Lesko SM, Mitchell AA. Renal function after shortterm ibuprofen use in infants and children. Pediatrics 1997.100.9547.

18. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries /WHO/ARI/93.90 /, Geneva 1993.

19. Marcia L. Buck Ibuprofenassociated Renal Toxicity in Children Pediatric Pharmacotherapy. A Monthly Review for Health Care Professionals of the Childrens Medical Center 2000. V 6 N 4.

20. Sidler J, et al. A doubleblind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br. J. Clin. Pract. 1990; 44 (Suppl. 70): 22-25.

21. Szczeklic A., Sanak M Genetic mechanisms in aspirin0induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000.

22. Van der Walt JH, Roberton DM. Anaesthesia and recently vaccinated children. Paediatr. Anaesth., 1996; 6 (2): 135-41.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.