Головна » Акушерство, вагітність і пологи » Прееклампсія: гемодинамічний адаптаційний синдром | Акушерство, вагітність і пологи


М. Б. Охапкін, В. Н. Сєров, В. О. Лопухін
Кафедра акушерства і гінекології Ярославськоїдержавної медичної академії,
Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Москва

АГ-інфо. 2002. N3. С. 9-12.

Гіпертензія розвивається у 7-10% всіх вагітних, у 4-5%-у вигляді прееклампсії (ПЕ). Людство розмірковує над загадкою прееклампсії з античних часів. Людина-єдина тварина на планеті, у якого описано дане захворювання. Дві третини всіх вагітних з ПЕ - цемолоді здорові першовагітних жінки, тим не менш, перинатальна смертність при цьому захворюванні зростає в 20 разів. Жодна з безлічі теорій про походження ПЕ не дозволила розробити надійні методи її профілактики, тому що вони стосувалися лише наслідків захворювання, не розкриваючи його справжньої причини.

У даній статті викладається оригінальний погляд на гіпертензію у вагітних, яка розглядається як наслідок компенсаторної реакції у відповідь на зміни привагітності системи кровообігу, фундаментальної основи життєдіяльності всіх складних організмів.

В останнє десятиліття з'явилися переконливі докази спадкової природи ПЕ. У регіонах хромосом 7q36 і 2р13 знайдені локуси, відповідальні за сімейне спадкування гіпертензії вагітних і за розвиток ПЕ (45). Доведено, що існують генотипи ангиотензиногена: М (метіонін) 235 і Т (треонін) 235. Гомозиготи з кодом Т235 при ПЕ зустрічаються значно частіше:87-92%, в порівнянні з контролем: 56% (22). Виявлено також наявність мутації в амінокислотним складом ангиотензиногена: заміна лейцину на фенілаланін в позиції 10-місці його розщеплення реніном. Мутація істотно змінює взаємодію ангиотензиногена з реніном і ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), що може викликати розвиток ПЕ у вагітних-носіїв мутації (16). У вагітних з ПЕ виявлено зниження концентрації та активності ангіотензину та альдостерону при незмінній загальній концентраціїреніну і ангиотензиногена і підвищеної чутливості до ін'єкційного ангіотензину (9).

В останні роки відкрито існування варіантів генотипу АПФ, пов'язаних з наявністю - аллель I, або відсутністю - аллель D, в інтрони 16 гена АПФ вставки з 287 нуклеотидів. У пацієнтів, гомозиготних по аллели D, рівень АПФ в 2 рази перевищує рівень ферменту у гомозигот по алелі I (12). Поліморфізм гена АПФ і ангиотензиногена слабо пов'язаний з частотою і перебігом хронічноїартеріальної гіпертензії (ХАГ) поза вагітності (71821), але може бути фактором ризику розвитку гіпертензії у вагітних (28). Мета-аналізом, що включає 185 робіт, достовірно встановлено, що поширеність варіантів генів системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) залежить від віку та расової приналежності (27). При цьому слід вказати на виразну залежність частоти ПЕ від раси: білі-3 71%, негри-3 97%, американські індіанці-4 81%, китайці-1 44%, японці-1 84%, жителіФілліпін-2 88% (30).

Враховуючи вищевикладене, цілком логічно припустити, що в основі ПЕ лежить спадковий (генетичний) дефект метаболізму, що визначає особливість РААС, що приводить до недостатньої активності ангіотензину II, і, як наслідок цього, до зменшення секреції альдостерону, зниження активності симпатоадреналової системи, підвищення тонусу блукаючого нерва та зменшення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Тут доречновідзначити результати досліджень вітчизняних авторів, що стосуються активності АПФ при нормальній і ускладненою вагітності. Показано, що в нормі вміст ферменту в плазмі крові вагітних постійно наростає до III триместру. У вагітних, з розвиненої згодом ПЕ, зміст АПФ в плазмі крові в II триместрі виявилося значно нижче норми. У той же час у вагітних з ХАГ вміст АПФ було значно вище норми у всі терміни вагітності (2).

Системаренін-ангіотензин-альдостерон грає центральну роль у підтриманні судинного тонусу і гомеостазу солі й води. Нормальна вагітність супроводжується додатковим надходженням 500-900 ммоль хлористого натрію, що забезпечує зростання обсягу плазми, що заповнює швидко і суттєво збільшується обсяг судинного русла. Одночасне підвищення гломерулярної фільтрації (до 50%) супроводжується величезною кількістю фільтрується натрію: до 30 000 ммоль на добу, при мінімумі виділяється: 100-200ммоль на добу. Внаслідок цього вагітні особливо чутливі до змін ниркової реабсорбції натрію: при некомпенсованої ниркової екскреції швидко розвивається гіповолемія (23). Неспроможність ендокринного механізму поповнення та підтримання необхідного внутрішньосудинного об'єму рідини призводить до порушення перебігу вагітності, що виражається в ряді станів, звичайно описуваних як гестоз (ПЕ) або його ускладнення (ВЗРП, передчасні пологи).

У вагітних з дефектом РААС внаслідок недостатньої реабсорбції натрію і води (альдостерон, АДГ) з ростом терміну гестації наростає відносна гіповолемія. Венозна вазодилатація, що розвивається при зниженні активності симпатоадреналової системи, знижуючи венозний повернення, також сприяє зменшенню наповнення артеріального русла, обсяг якого в нормі становить близько 15% ОЦК. При досягненні певної критичної величини гіповолемії падіння тиску в судинах призводить доскорочення гладких м'язів і вазоспазму або навіть до оклюзії судини (1). Вазоспазм є причиною пошкодження ендотелію судин, що викликає гіпераггрегацію тромбоцитів, зниження продукції простацикліну судинною стінкою, зміна мікроциркуляції і, в кінцевому рахунку, органну недостатність, що виражається протеїнурією, порушеннями функцій мозку і печінки. Відомо, що ПЕ в 50-60% випадків супроводжується гипоперфузия мозку (8), що викликає компенсаторну реакцію дилятации його артерій (32).Відзначено, що патологічні зміни в мозку, серці, печінці вагітних з ПЕ нагадують такі при гіповолемії (31), при цьому зниження тканинного кровотоку характерно для ранніх стадій захворювання, і реєструється задовго до його клінічних проявів (3). Ризик судомного припадку найбільш високий при ПЕ, при ХАГ з протеїнурією він нижчий у 8 разів, а при ХАГ без протеїнурії він нижчий в 17 разів (10). Це вказує, що швидше за гипоперфузия органів, ніж судинні ушкодження внаслідок гіпертензіївизначають клінічну картину ПЕ. Відносна рідкість ураження печінки при ПЕ, відомого як HELLP-синдром, пов'язана з особливістю кровопостачання цього органу з двох джерел: аорти, через печінкову артерію, і ворітної вени.

До органів, які страждають від гіповолемії, відноситься і вагітна матка. Так у вагітних з ВЗРП вже в ранні терміни відзначаються ознаки зменшення об'єму циркулюючої крові: зниження розмірів лівого передсердя, концентрації натрію в крові,спадання нижньої порожнистої вени (14). Існує припущення про участь системи РААС в процесах, що йдуть при вагітності в спіральних артеріях (інвазія трофобласта в м'язовий шар), т. к. в їх стінці знайдена експресія генів реніну, АПФ, рецепторів ангіотензину (25).

Нерідким явищем у вагітних з ПЕ є порушення мозкового кровообігу, яке стоїть на першому місці серед причин материнської смертності при цьому захворюванні. Відомо, що астроцити мозку, мігруючиі проліферіруя у ураженої ділянки судинного русла, відновлюють позаклітинний матрикс і, тим самим, гемато-енцефалічний бар'єр (ГЕБ). Астроцити, позбавлені ангиотензиногена, слабо відновлюють гематоенцефалічний бар'єр, але це можна коригувати введенням ангіотензину II і IV типу (19).

Інсулін блокує секрецію ангиотензиногена жировими клітинами (6), що, при надлишку інсуліну, провоцируемого контрінсулярних гормонами вагітності та ожирінням, і спадковому дефектіметаболізму ангиотензиногена, може сприяти розвитку ПЕ, при якій часто спостерігається резистентність до інсуліну.

Слід зауважити, що розглянуті процеси стосуються тільки організму матері, т. к. незважаючи на те, що компоненти РААС: mРНК проренін, ангиотензиноген, рецептори ангіотензину, представлені в плаценті і ендотелії плоду в усі терміни вагітності (13), ознак пошкодження ендотелію судин плода при ПЕ не відзначається. Так продукція оксиду азотуфето-плацентарних комплексом, його зміст у плода не знижується, а система його синтезу функціонує в підвищеному, компенсаторному режимі (17).

За нашими даними є виразна пряма залежність вмісту рідини в організмі вагітних, що виражається у вигляді імпедансу, і тривалістю світлового дня (20). У середніх широтах це призводить до зміни імпедансу протягом року (рис. 1). Разом з імпедансом змінюється і частота ПЕ. Ці зміни можна умовно представити увигляді гармонійних коливань, відповідні точки яких відстоять один від одного приблизно на 20 тижнів. Саме до цього терміну у вагітних максимально зростає обсяг циркулюючої крові (ОЦК), що супроводжується зростанням серцевого викиду і зниженням ОПСС (24), зростає активний ренін плазми: у 5 разів (15). Коли цей термін вагітності збігається з мінімальними або снижающимися показниками імпедансу, тоді частота ПЕ найбільш низька, і, відповідно, навпаки.

Рисунок 1. Зміна значень імпедансу тіла вагітних і частоти ПЕ протягом року.

На схемі 1 представлено передбачуваний патогенез розвитку ПЕ і гіпертензії вагітних. До пропонованої концепції необхідні пояснення:

  1. Необхідно врахувати, що ступінь недостатності РААС і реакція судинного русла на гіповолемію є індивідуальною. Тому можливий гестоз без гіпертензії, ведучий,через порушення МПК, до ВЗРП і недоношування.
  2. При наявності гіповолемії або клінічно явного вазоспазму, підвищення в'язкості крові порушується «харчування» ендотелію з порушенням його функцій, що призводить до зниження продукції простацикліну та оксиду азоту, активації тромбоцитів, порушення балансу простациклін-тромбоксан і «замикання» порочного кола вазоспазм-ендотелій.
  3. Найбільш раннім проявом порушення органного кровотокує протеїнурія.
  4. Незважаючи на наявність і прогресування артеріального вазоспазма зберігається венозна вазодилатація. Відносне переповнення венозної частини судинного русла призводить до а) збереженню низького венозного повернення, артеріальної гіповолемії, вазоспазму, б) підвищення ймовірності та ступеня набряків. При вираженій гіповолемії ПЕ не супроводжується периферичними набряками. Відомо, що подібна «суха» ПЕ супроводжується максимальним ризикомматеринської та перинатальної смертності.
  5. Характерне для ПЕ клінічний прояв у другій половині вагітності пов'язано з максимальним об'ємом судинного русла в цей її період: МПК, дія гормонів. Слід зазначити, що в нормі і, можливо, у жінок з ПЕ до другої половини вагітності продовжується зростання активності РААС (15), а разом з цим і зростання ОЦК.
  6. Відносна гіповолемія, що розвивається при зниженніактивності РААС, в залежності від її ступеня може проявлятися:
    • з ранніх термінів вагітності: до 16-18 тижнів. При цьому зниження кровопостачання матки приводить до порушення інвазії трофобласта в м'язовий шар спіральних артерій (в 8-10 тижнів і 16-18 тижнів) і формування неповноцінного МПК, що виражається у високому опорі кровотоку в маткових артеріях (Ма). При цьому зростає ризик ранніх проявів симетричної форми ВЗРП і симптомів недоношування.
    • у другій половині вагітності, коли процес інвазії трофобласта в спіральні артерії завершено. При цьому МПК, за даними допплерометрії кровотоку в Ма, залишається в межах норми, а ризик ВЗРП і недоношування істотно знижується.
  7. з ранніх термінів вагітності: до 16-18 тижнів. При цьому зниження кровопостачання матки приводить до порушення інвазії трофобласта в м'язовий шар спіральних артерій (в 8-10 тижнів і 16-18 тижнів)та формування неповноцінного МПК, що виражається у високому опорі кровотоку в маткових артеріях (Ма). При цьому зростає ризик ранніх проявів симетричної форми ВЗРП і симптомів недоношування.
  8. у другій половині вагітності, коли процес інвазії трофобласта в спіральні артерії завершено. При цьому МПК, за даними допплерометрії кровотоку в Ма, залишається в межах норми, а ризик ВЗРП і недоношування істотно знижується.
  9. Післяпологів у жінки з ПЕ відбувається зміна гормонального статусу і редукція судинного русла (зникнення МПК, спадання вен, облітерація судин), обсяг якого вже близький або відповідає ОЦК. Зникає ішемізованих судинний орган: плацента - джерело судинозвужувальних стимулів. Як наслідок, відновлюється венозний повернення і серцевий викид, дозволяється гіпертензія, відновлюється органний кровотік, тобто зникає клініка гестоза.
  10. Практична відсутність ПЕ у повторнородящих, мабуть, пов'язано з особливістю ферментів, у тому числі і ферментів РААС, підвищувати свою активність при повторній «зустрічі» з субстратом. Однак, і при повторній вагітності, початково низький обсяг плазми крові призводить до розвитку гіпертензії (26).
  11. Відсутність захворювання ПЕ серед тварин можна пов'язати з функцією прямоходіння людини. При горизонтальному або похилому положенні тулуба тварин навіть привідносної гіповолемії і венозної вазодилятації не відбувається істотного зменшення венозного повернення, що ми спостерігаємо у людини, і менш виражено зниження серцевого викиду. Можливо також і те, що геном тварин в частині, що регулює активність РААС, істотно відрізняється від геному людини.

У таблиці 1 представлені результати вагітності у жінок з нормальними показниками центральної гемодинаміки (ЦГД). Скринінг вагітних за показниками ЦГДдуже точно виділяє групу жінок зі сприятливими наслідками вагітності для матері та плоду. Вагітні з низькими показниками ЦГД потребують більш поглибленому обстеженні, можливо, в умовах стаціонару.

Таблиця 1. Результати вагітності у жінок нормальними показниками центральної гемодинаміки

Термін вагітності
при обстеженні.
ВЗРП Передчасні
пологи (в загальній популяції)
Протеинурия (більше 03 г /л) Гіпертензія в пологах Оцінка за Апгар менше 7 балів
12-16 тижнів 43% немає (67%). немає немає 91%
17-20 тижнів 34% немає (53%). немає 17% 8%
21-24 тижні 42% 31% (85%). 1% 1% 73%
25-28 тижнів 33% 49% (127%). немає 12% 05%
29-32 тижні 28% немає (8%). немає 09% 03%

Необхіднозауважити, що клінічна картина гестозу: термін вагітності більше 20 тижнів і тріада Цангенмейстера, може бути лише його «маскою», т. к. деякі поширені екстрагенітальні захворювання мають тенденцію до обважнення течії при вагітності і клінічно не відрізняються від «чистого» гестозу (діабетична нефропатія , гломерулонефрит). Класичним прикладом гіпертензії є ситуація, що іменується «дві нирки - один затиск», де роль ішемізованої нирки може гратибудь-який орган з локальним дефектом судинного русла, а роль «нормальної» нирки - весь організм.

Гіпертензія вагітних (ГБ) є окремим випадком універсальної компенсаторної реакції вазоспазма, що виявляється в особливих умовах вагітності. Як уже зазначено, при вагітності знижується ОПСС і росте обсяг судинного русла, що викликає явище «обкрадання» кровотоку в ураженому органі, а редукція кровотоку провокує реакцію вазоспазму, що підтримує адекватнийорганний кровотік. При нормальних параметрах центральної гемодинаміки немає ознак органної ішемії і вагітність закінчується сприятливо. Поза вагітності редукція кровотоку в ураженому органі не настільки істотна, щоб викликати загальний вазоспазм. Однак, у зрілі роки ця причина має високу ймовірність реалізації з розвитком ХАГ, що і доведено статистично для жінок з ГБ.

На нашу думку, ХАГ необхідно розглядати як компенсаторну реакцію,спрямовану на підтримку адекватного кровопостачання в зоні з редукованим судинним руслом. При нормальному ОЦК і серцевому викиді органний кровотік, як правило, не порушений, і вагітність завершується сприятливо. В окремих випадках при вираженому порушенні кровотоку в ураженому органі (наприклад, значна редукція гломерулярного апарату) на тлі зниження ОПСС внаслідок збільшення обсягу судинного русла, що характерно для вагітності, особливо для пізніх її термінів, можливопоява ознак органної ішемії: посилення гіпертензії або збільшення /поява протеїнурії, тобто клініки ПЕ.

Цілком вірогідний варіант поєднання у вагітної вихідної гіповолемії і екстрагенітальної захворювання, пов'язаного з редукцією органного кровотоку: ПЕ в «масці». Дана ситуація характерна для першовагітних з явною або прихованою екстрагенітальною патологією. Поєднання порушення регіонарного кровотоку внаслідок основного захворювання і гіповолемії, пов'язаної знедостатньою активністю РААС, з високою ймовірністю призводить до ранньої і важкої гіпертензії, що поєднується з вираженими порушеннями органного кровотоку: високої протеїнурії, ознаками ураження мозку і печінки, тобто до розвитку клінічної картини важкої ПЕ.

Виходячи з вищевикладеного, можна зробити загальні висновки:

  1. Гестоз є спадково обумовленим захворюванням вагітних, виникають внаслідок неадекватної адаптаціїгемодинаміки матері до особливих умов вагітності.
  2. Гестоз не є захворюванням другої половини вагітності, коли частіше виникають його прояви, але виникає і розвивається з початком вагітності.
  3. Гестоз є більш широким поняттям, зустрічається частіше і надає більший вплив на результати вагітності, ніж клінічна картина ПЕ, що є кінцевою стадією його розвитку або проявом важкого екстрагенітальної захворювання.
  4. Клінічна картина ПЕ є синдромом, викликаним органної ішемією, що розвивається внаслідок або вираженої гіповолемії, що складає основу гестоза, або екстрагенітальної захворювання, що проявляється або змінює свою течію на більш тяжке в особливих гемодинамічних умовах вагітності.
  5. Клінічні прояви синдрому ПЕ відрізняються крайнім різноманітністю, що пов'язано з генетичним поліморфізмом основної причини і частим присутністюекстрагенітальної патології.

Лікувально-профілактичні заходи повинні бути спрямовані на:

  1. Забезпечення венозного повернення, Чому сприяє положення на лівому боці, венотоніки, м'язова активність. Відомо, що помірна фізична активність під час вагітності істотно збільшує темпи зростання і масу плода і плаценти (11).
  2. Підтримання адекватного внутрішньосудинного об'єму. Цьому сприяє розширення питного режиму, достатнє споживання кухонної солі. Відомо, що навантаження сіллю збільшує експресію рецепторів ангіотензину в нирках, причому більше у особин з відсутністю гена ангиотензиногена (29).
  3. Своєчасне і дбайливе, переважно консервативне, розродження.

Крім того, слід відзначити:

  1. Інфузійна терапія, Спрямована на збільшення обсягу плазми крові, не имееет вирішального значення в лікуванні гестозу та профілактиці його важкого перебігу так як:
  2. повинна починатися з моменту появи гіповолемії і бути постійною, що практично неможливо;
  3. необхідно вводити препарат, довгостроково (цілодобово) знаходиться в судинному руслі, але такого препарату не існує;
  4. безглузда і швидше шкідлива у вагітних з нормальними об'ємними показниками ЦГД (ХАГ, гіпертензія вагітних);
  5. якщо вона проводиться після появи гіпертензії, це не усуває артеріальної гіповолемії, але веде до перевантаження венозного русла, наростання набряків, підвищеного ризику набряку легенів і мозку.
  6. Слід вважати недоцільним:
    • починатилікування з гіпотензивної терапії, погіршує органний кровотік. Гіпотензивна терапія є профілактикою інсульту і показана лише в ситуаціях, коли САД наближається до рівня 130 мм рт. ст., яке загрожувало порушенням ауторегуляції мозкового кровотоку
    • обмежувати сіль і рідина, посилюючи гіповолемію;
    • призначати сечогінні засоби, особливо у вагітних з клінікою прееклампсії. Винятком є ситуації набряку мозку, легенів і гострої ниркової недостатності.
    • значно обмежувати м'язову активність вагітної. До теперішнього часу не знайдено наукових доказів користі суворого постільного режиму у жінок з ПЕ.
  7. Препарати, що впливають на гемостаз: антитромбоцитарні засоби, гепарин, не дають істотного позитивного ефекту у вагітних з ПЕ, т. к. процеси, на які вони впливають, вторинні і є компенсаторниминаслідками порушення функції ендотелію.

Викладений погляд на походження і ведення гіпертензії у вагітних, хоча він і узгоджується з останніми досягненнями сучасної наукової думки, безумовно не є остаточним вирішенням цієї складної проблеми і вимагає додаткового вивчення та істотних уточнень. Проте, вже сьогодні він відкриває чіткі перспективи наукових досліджень, спрямованих на розробку конкретних і дієвих лікувально-профілактичних заходів щодо гестозу, дозволяє внести певні корективи в традиційні рекомендації та принципи ведення вагітних з гіпертензією і клінікою ПЕ.

Список літератури

  1. Джонсон П. Периферичний кровообіг (пер. англ.). - Москва, 1982.
  2. Пестрикова Т. Ю., Блощинська І. А., Юрасова Є. А., Вітько Н. Ю. //Проблеми беременності.-2001.-N3.-С.57-58.
  3. Anim-Nyame N., Sooranna S. R., Johnson M. R. et al. //Cardiovasc. Res.-2001.-Vol.50.-P.603-609.
  4. Arngrimsson R., Hayward C., Nadaud S. et al. //Am. J. Hum. Genet.-1997.-Vol.61.-P.354-362.
  5. Arngrimsson R., Siguroardottir S., Frigge M. L. et al. //Hum. molecular genetics.-1999.-Vol.8.-P.1799-1805.
  6. Aubert J., Safonova I., Negrel R., Ailhaud G. //Biochem. biophys. res. commun.-1998.-Vol.250.-P.77-82.
  7. Beige J., Zilch O., Hohenbleicher H. et al. //J. Hypertens.-1997.-Vol.15.-P.503-508.
  8. Belfort M. A., Grunewald C., Saade G. R. et al. //Acta Obstetr. Gynecol. Scand.-1999.-Vol.78.-P.586-591.
  9. Brown M. A., Wang J., Whitworth J. A. //Clin. exp. hypertens.-1997.-Vol.19.-P.713-726.
  10. Burrows R. F., Burrows E. A. //Am. J. Obstetr. Gyn.-1995.-Vol.173 part 1.-P.929-935.
  11. Clapp J. F., Kim H., Burciu B., Lopez B. //Am. J. Obstet. Gyn.-2000.-Vol.183.-P. 1484-1488.
  12. Clarkson P., Prasad N., Macbeod C. et al. //J. Hypertens.-1997.-Vol.15.-P.995-1000.
  13. Cooper A. C., Robinson G., Vinson G. P. et al. //Placenta.-1999.-Vol.20.-P.467-474.
  14. Duvecott J. J., Cheriex E. C., Pieters F. A. et al. //Obstet. Gyn.-1995.-Vol.85.-P.361-367.
  15. Godard C., Gaillard R., Vallotton M. B. //Nephron.-1976.-Vol.17.-353-360.
  16. Inoue I., Rohrwasser A., Helin C. et al. //J. Biol. Chem.-1995.-Vol.270.-P.1430-1436.
  17. Iorioi R. D., Marinoni E., Emiliani S., Villaccio B., Cosmi E. V. //Europ. J. Obstet. Gyn. reprod. biol.-1998.-Vol.76.-P.65-70.
  18. Jeunemaitre X., Lifton R. P., Hunt S. C. et al. //Nature Genet.-1992.-Vol.1.-P.72-75.
  19. Kakinuma J., Hama H., Sugiyama F. et al. //Nat. Med.-1998.-Vol.4.-P.1078-1080.
  20. Karpov A. U., Shmelev V. I., Okhapkin M. B. et al. //XI International conference on electrical bio-impedance.-Norvay, 2001.-P.305-308.
  21. Kato N., Sugiyama T., Morita H. et al. //J. Hypertens.-1999.-Vol.17.-P.757-763.
  22. Kobshi J. //Hokkaido Igaku Zasshi.-1995.-Vol.70.-P.649-657.
  23. Lenfant G., Gifford R. W., Zuzpan F. P. //Am. J. Obstetr. Gyn.-1990.-Vol.163.-P.1689-1712.
  24. Leib A., Pressman E. //The Johns Hopkins manual of gynecology and obstetrics (Ed. by Lambrow NC, Morse AN, Wallach EE).-1999.-P.112-123.
  25. Morgan T., Craven C., Ward K. //Hypertension-1998.-Vol.32.-P.683-687.
  26. Spaanderman M. E. A., Aardenburg R., Ekhart T. H. A. et al. //Europ. J. Obstetr. Gyn. reprod. biol.-2001.-Vol.95.-P.218-221.
  27. Staessen J. A., Ginocchio G., Wang J. G. et al. //J. Hypertens.-1997.-Vol.15 suppl.4.-P.196-344.
  28. Staessen J. A., Wang J. G., Ginicchio G. et al. //J. Hypertens.-1997.-V.15 suppl.4.-P.386.
  29. Tamura K., Umemura S., Sumida J. et al. //Hypertension-1998.-Vol.32.-P.223-227.
  30. USA national vital statistics report.-1999.-Vol.47 N18.
  31. Zamorski M. A., Green L. A. //Am. Fam. Physician.-1996.-Vol.53.-P.1595-1604.
  32. Zatic J., Aranyosi J., Mihalka L. et al. //Gynecol. Obstetr. Invest.-2001.-Vol.51.-P.223-227.

Джерело: http://rusmg.ru



...


1 (0,00498)