Головна » Фармакологія та фармація » Уздовж обриву, над прірвою


Н.І. Яблучанський, головний редактор 
Medicus Amicus 2004 № 3 

Назва статті - перший рядок з пісні Володимира Висоцького. У статті і в пісні - жага життя. Яка, як "коні вередливі", несе "по-над прірвою, по самому краю". І спрага "хоч мить ще постояти на краю". Обрив самий крутий і прірва умопомрачающіх в жене статтею проблемі - риса, за якою ризик реалізується фатальними ускладненнями подостерегающіх майже кожного з хвороб системи кровообігу: раптової смертю, транзиторнимиішемічними атаками в системах судин головного мозку, серця, периферичних артерій, ішемічним інсультом, інфарктом міокарда.
У США, де медична статистика одна з найбільш точних, тільки на захворювання серця припадає одна з кожних 5 смертей на рік. Тут щорічно реєструється 1.1 мільйона нових випадків інфаркту міокарда та більше 700 000 інсультів, виконуються більше 2 мільйонів стентувань, шунтування та інших втручань наартеріальних судинах з приводу гострих ішемічних подій самої різної локалізації.

Те саме співучасті
Основною причиною фатальних подій виступає ускладнений атеросклероз, найбільш часто - атеротромбоз. Атеросклероз, якого з віком не минути нікому і трансформація якого в атеротромбоз, - веління випадку, завжди готового "поставитипідніжку ". Причина атеротромбозу - руйнування ендотеліальної частини (покришки) атеросклеротичної бляшки. оголена (ранова) поверхня бляшки заживає через запалення, і аварійна фаза цього процесу - її закриття тромбом. В тромботичних процесах роль першої скрипки грають тромбоцити. Один з природних активних учасників процесу - фібриноген. У сприятливих випадках на місці тромбу формується такий же, як і в первинній атеросклеротичної бляшці, що покриваються ендотеліємсполучнотканинний рубець.
Модифікуючі фактори, яких багато, порушують відновні процеси в зруйнувалися бляшках, результатом чого виявляється низька адгезія формується тромбу до пошкодженої судинної стінки і освіта пухких, надлишкових    

за обсягом тромботичних мас, готових до тромбозу і емболії. Атеросклероз - все нові бляшки, кожну з яких потенційно очікує "фатальна" доля руйнування. Особливо це стосується пацієнтів з атеротромбозом. У них перші ішемічні атаки, інсульт, гострий інфаркт міокарда Перші, але не останні, якщо тільки не закінчилися смертельним результатом. Транзиторна ішемічна атака в одному з басейнів мозкових артерій означає завтра таку ж атаку не тільки тут, але і в іншомусудинному басейні, і не тільки мозку. Так само як гострий коронарний синдром, вона може виявитися передвісником наступних гострих подій завтра не в серце, а в далеких від нього судинних басейнах. Бездіяльність при ускладненому атеросклерозі тому те саме співучасті в ньому.

Увазі - "по-над прірвою"
Ускладнений атеросклероз, домовилися, означає життя "вздовж обриву, над прірвою". Йогоклінічні ознаки - будь-які прояви гострих подій в будь-якому судинному басейні, в тому числі підтверджені об'єктивними томографічними критеріями, а ще - збільшення концентрації в крові С-реактивного білка (СРБ) і фібриногену, підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів. Його клінічні ознаки - це і сприятливо перенесені гострі події в близькому і не настільки близькому минулому при "спокійних" показниках крові і зовні стабільному стані пацієнта в даний час. Перенесенігострі події, однак, є свідченням реально існуючих "проблемних" атеросклеротичних бляшок з ризиком появи нових, а ще потенційний, якщо не реальний, атеротромбоз як системне явище. Діагноз гострого ішемічного судинного та породжених ним подій бо означає не ці події, але явище більш глибоке і системне, яке стоїть кваліфікувати як життя "по-над прірвою".

Однеліки для десяти хвороб
В основі більшості хвороб системи кровообігу лежить атеросклероз. При тому що МКБ 10 виділяє церебральний атеросклероз (167.2), атеросклероз (170), атеросклероз аорти (170.0), атеросклероз ниркової артерії (170.1), атеросклероз артерій кінцівок (170.2), атеросклероз інших артерій (170.8) і навіть атеросклероз генералізований і неуточнений ( 170.9), - всі вони не більш ніжклінічні варіанти атеросклерозу. І поставити діагноз церебрального атеросклерозу або атеросклерозу ниркової артерії - те саме що "через дерев не побачити лісу". Тому що манифестирующий сьогодні церебральний атеросклероз, якщо не вжити обгрунтованих превентивних втручань, завтра в діагнозі зміститься на другу позицію, наприклад, за гострим інфарктом міокарда. Який розвинувся на клінічно не виявляли себе раніше, але не менш змінених, ніж церебральні, коронарних артеріях.   У МКБ 10 не знайти атеротромбозу, але він реальність більша, ніж атеросклероз без атеротромбозу. Ішемічний інсульт, інфаркт міокарда, багато інших стану цього класу - наслідки атеротромбозу. Вільям Ослер писав: "Досвідчений лікар відрізняється від недосвідченого лікаря тільки одним: досвідчений лікар призначає ліки для десяти хвороб, а недосвідчений лікар - десять ліків для однієї хвороби".
В о   

снові атеросклерозу лежать порушення обміну холестерину, в основі атеротромбозу - порушення агрегації тромбоцитів. І так само як статини є одним ліками для профілактики і лікування атеросклерозу, незалежно від переважної локалізації процесу, антиагреганти препарати єодним ліками для профілактики і лікування атеротромбозу, так само незалежно від того, де цей процес найбільш всього себе проявляє.
Антиагреганти як найпотужніший інструмент припинення тромбоутворення на етапі формування тромбоцитарних агрегатів входять у всі сучасні рекомендації з лікування пов'язаних з атеросклерозом і атеротромбозом хвороб системи кровообігу. З їх використанням пов'язують не лише запобігання ризику смертіабо повторних гострих судинних подій, а й збереження, якщо не поліпшення, якості життя пацієнтів, а також зменшення витрат на лікування.

Однією ацетилсаліциловою кислотою не обійтися
Антиагрегантну дію мають ацетилсаліцилова кислота (АСК), інші нестероїдні протизапальні препарати, тієнопіридини та блокатори глікопротеїнових IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів. Найбільш дешеве іпоширене антиагрегантну засіб - АСК. Вважається, що з її призначенням ризик гострих несприятливих серцево-судинних подій знижується в середньому на 33%.
АСК своє виражене антиагрегантну дію, що обумовлено пригніченням циклооксигенази-1 і синтезу тромбоцитарного тромбоксану А2 проявляє, однак, тільки in vitro. Клінічно воно, на жаль, не таке ефективне, і до 75% гострих сосудістних подій у пацієнтів затеротромбозом виникає на тлі її профілактичного прийому. У 50% пацієнтів АСК взагалі не надає очікуваного антиагрегантної дії, а ще у 20% демонструє парадоксальний проагрегантний відповідь. Виходить, однією АСК не обійтися. Важливе зауваження: тривалий прийом АСК у зв'язку з інгібуванням циклооксигенази-1 небезпечний шлунково-кишковими кровотечами.

Робимо ставку на клопідогрель
Тієнопіридини - це тиклопідин та клопідогрель. Тіклодіпін інгібує агрегацію тромбоцитів і зменшує концентрацію фібриногену плазми, ніж знижує її в'язкість. Але тривале застосування його небезпечно через побічні ефекти. Найбільш серйозні серед них - нейтропенія і тромбоцитопенічна пурпура. Альтернативою не тільки тиклопидин, але і АСК по антитромботичній ефекту і зниження комбінованого ризику раптової смерті,інфаркту міокарда та інсульту є клопідогрель - специфічний інгібітор агрегації тромбоцитів. Біологічно активний метаболіт клопідогрелю без впливу на активність фосфодіестерази селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з АДФ-рецепторами і інактивує глікопротеїнові рецептори IIb /llla тромбоцитів. В результаті тромбоцити безповоротно втрачають свої агрегаційні властивості. Відновлення згортання крові стає можливим після оновлення тромбоцитів, на якепотрібно близько 7-10 днів. Час настання максимуму дії визначається дозою клопідогрелю і в середньому становить 2:00 для разової дози в 75 мг. Повторні дози в 75 мг на день підсилюють його дію, максимум якого досягається на 3-7-й день. В середньому агрегація тромбоцитів під дією клопідогрелю гальмується на 40-60%. Кінетика основного метаболіту в дозі 50-150 мг клопідогрелю характеризується лінійною залежністю підвищення концентрації в плазмі крові. Більш висока концентраціяметаболіту в крові літніх не відбивається на змінах агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. Також зберігаються фармакокінетичні та фармакодинамічні ефекти клопідогрелю у пацієнтів навіть з важкими захворюваннями нирок.
Безпека та ефективність клопідогрелю в порівнянні з АСК була показана в дослідженні CAPRIE на більш ніж 19 тисячах пацієнтів, що знаходилися під спостереженням від 1 року до 3 років. Хворих рандомізовані на 2 групи:одні отримували    

75 мг клопідогрелю, інші 325 мг АСК в день. Були виділені 3 підгрупи пацієнтів, відповідно, перенесли інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і мали об'єктивно встановлене захворювання периферичних судин. Результати цього дослідження показали, що частота розвиткуодного або більше подій з складовою кінцевої точки (інфаркт міокарда, інсульт або смерть унаслідок судинного захворювання) в групі АСК становила 583%, а в групі клопідогрелю з АСК - тільки 532% на рік (p <0,05). Снижение относительного риска в группе клопидогреля с АСК составило 8,7%.   Більше 35 000 чоловік були залучені в такі дослідження клопідогрелю, як CAPRIE, CLASSICS, CURE (включаючи PCI-CURE і CREDO), що показали його високу ефективність у придушенні маніфестацій атеротромбозу. Клопідогрель призначається в США іінших розвинених країнах "для зниження ризику атеросклеротичних ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт, смерть через судинного захворювання) у хворих атеросклерозом, які нещодавно перенесли інсульт, інфаркт міокарда або які страждають діагностованим захворюванням периферичних артерій", починаючи з кінця 1990-х років. З приводу його включення в оновлені рекомендації "The American College of Cardiology" (ACC) і "Тhe American Heart Association" (AHA) з лікування пацієнтів знестабільною стенокардією і "не-Q-інфарктом" видатний кардіолог сучасності Eugene Braunwald сказав, що завдяки цьому лікарі сподіваються зберігати додатково 10 з 1000 життів щорічно.
В даний час клопідогрель піддається подальшим дослідженням у декількох великих клінічних програмах: в кардіології (COMMIT і CLARITY - пацієнти з гострим інфарктом міокарда), в неврології (MATCH), у пацієнтів з високим ризиком атеротромботичнихподій (CHARISMA), хворобою периферичних артерій (CASPAR і CAMPER), у пацієнтів з симптоматичним стенозом сонної артерії (CARESS). Ці дослідження охоплюють в цілому по всьому світу більше 100 000 пацієнтів. Залишається ставити ставку на клопідогрель.

Ефект суми більше суми ефектів
Доцільність комбінуванняклопідогрелю з АСК в запобіганні ймовірності інфаркту, інсульту і смерті від серцево-судинних ускладнень у хворих з нестабільною стенокардією та іншими гострими коронарними синдромами була продемонстрована результатами дослідження CURE на 12 562 пацієнтах. Всі вони не мали протипоказань до антитромботичної і антитромбоцитарних терапії, високого ризику розвитку кровотеч і важкої серцевої недостатності, не брали непрямі антикоагулянти, а також не піддавалися в останнітри місяці коронарної реваскуляризації і не брали в найближчі 3 доби інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb /IIIa. При надходженні кожен пацієнт отримував перорально або 300 мг клопідогрелю, або відповідну дозу плацебо з подальшим призначенням 75 мг /сут клопідогрелю, або плацебо протягом 3-12 місяців. Середня тривалість лікування склала 9 місяців. Одночасно з клопідогрелем призначалася АСК або тривав її прийом в рекомендованій дозі 75-325 мг /сут. Оцінкарезультатів проводилася при виписці пацієнта, потім через місяць і далі через кожні 3 місяці аж до завершення дослідження. Пацієнти включалися в дослідження з грудня 1998 року по вересень 2000 року в 482 центрах 28 країн. Терапія із застосуванням комбінації клопідогрелю з АСК знижувала ризик розвитку інфаркту міокарда і рецидивуючої ішемії, при цьому спостерігалася тенденція до зменшення частоти виникнення інсультів і смерті від серцево-судинних причин. У пацієнтів групи клопідогрелю зАСК рідше виникала необхідність призначення тромболітичних засобів і внутрішньовенного введення інгібіторів глікопротеїнових рецепторів IIb /IIIa. Спостережуваний успіх терапії клопідогрелем збільшував ефективність застосування аспірину, призначення якого було рекомендовано всім пацієнтам.
У комбінації клопідогрелю з АСК не спостерігалося збільшення ризику кровотеч, які могли викликати інсульт, необхідність хірургічних втручань або введенняінотропних засобів, а також обумовити стійку непрацездатність. Більш того, ступінь ризику кровотеч була порівнянна з встановленою в проведених раніше дослідженнях при ізольованому використанні однієї АСК і виявився нижчим, ніж при короткочасному внутрішньовенному або тривалому пероральному прийомі інгібіторів глікопротеїнових рецепторів IIb /IIIa. Результати свідчили, що призначення клопідогрелю в комбінації з АСК по переносимості аналогічно ізольованому застосування АСК, щостало підставою для її включення в 2002 році American College of Cardiology, American Heart Association (ACC /AHA) і European Society of Cardiology (ESC) в рекомендації з лікування пацієнтів з гострим коронарним синдромом.
Інше дослідження - CREDO, виконане на 2116 пацієнтах і охопило 99 центрів, 88 з яких були представлені США, 11 - Канадою, показало, що постійне протягом року лікування клопідогрелем з АСК значно знижуєризик гострих судинних подій у пацієнтів після чрескожних втручань на коронарних артеріях. Метою його було вивчення ефективності та безпеки довготривалого використання клопідогрелю та ефективності його використання в навантажувальної дозі за 24 години до чрескожних ангіовмешательств. Після рандомізації пацієнти отримували або початкову дозу клопідогрелю 300 мг, або плацебо і далі протягом 28 днів після втручання 75 мг клопідогрелю або плацебо і 325 мг аспірину раз на добу вдодаток до решти стандартної терапії. Протягом наступних 11 місяців пацієнти отримували 75 мг копідогреля або плацебо 1 раз на добу на додаток до АСК від 81 до 325 мг /сут на тлі іншої стандартної терапії. Первинними кінцевими точками в перші 28 днів були смерть, серцеві напади або ургентні втручання на коронарних артеріях. Після закінчення року - смерть, серцеві атаки та інсульт. Пацієнти з групи клопідогрелю з АСК в перші 28 днів показали зниження ризику первиннихкінцевих точок і необхідності втручань на коронарних артеріях на 18.5% (p = 0.23). Коли клопідогрель призначався в стартовій дозі не пізніше 6:00 до втручання, ризик знижувався навіть на 39% (p = 0.05). До кінця року група клопідогрелю з АСК показала статистично більш значиме зниження на 27% ризику комбінованої кінцевої точки. При цьому кровотечі статистично за частотою не відрізнялися від тих, де були плацебо і АСК. В результаті - на 27% знижується ризик смерті, коронарних атак та інсульту(P = 0.02) у порівнянні з лікуванням однієї АСК. Проведений T.E. Delea аналіз "витрати-ефективність" застосування клопідогрелю з АСК у 100 пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт та інфаркт міокарда, показав, що атеротромбоз і кровотечі протягом їх життя траплялися відповідно в 45-63 і 36-8 7 рази рідше, ніж у 100 пацієнтів, які отримували тільки АСК. Очікуване збільшення тривалості життя пацієнтів варіювало від 033 до 069 та очікувані витрати на лікування - від $ 9222 до$ 16850. Економічна ефективність клопідогрелю оцінювалася від $ 40204 до $ 49107 на кожен збережений рік життя. Клопідогрель в комбінації з АСК виявився економічно вигідніше однієї АСК у пацієнтів з гострим коронарним синдромом і втручаннями на коронарних артеріях.

Нові горизонти
Перва   

я скрипка в атеротромбозу, вже зазначав, - тромбоцити. Атеротромбоз - окремий випадок тромбоцитарного тромбозу. Так само як атеротромбоз фатальний внутрішньосерцевої тромбоз при фібриляції передсердь. Багато проблем виникає і з отримують все більше поширення оперативними втручаннями на артеріальних судинах приатеротромбозу - від різних форм шунтування до стентування, коли тромбоцитарний тромби зводять нанівець результати філігранно виконаних втручань. Є підстави очікувати, що у всіх цих випадках клопідогрель покаже себе так само добре, як і при атеротромбозу. Відповідні дослідження вже почалися, і чекати результату (без сумніву, він буде позитивним) довго не доведеться. Для прикладу пошлюся на присвячене використанню клопідогрелю при фібриляції передсердь дослідження ACTIVE.  
Давайте життям дорожити
Георгій Вікторович Дзяк у статті "Якщо знайшли коронарну хворобу " ("МА", 2003 № 6) ототожнив атеросклероз з долею. Але якщо атеросклероз доля, то атеротромбоз - доля жорстока. Вірніше, залишався нею, поки не було знайдено "ліки від десяти хвороб". Клопідогрель дозволяє досягти підвищенняякості і збільшення тривалості життя пацієнта з атеротромбозом незалежно від того, де, коли, як і під який маскою він маніфестував. На Планеті нашої живемо один раз, і дуже добре, що ліки це знайдено.
Перелік деяких виконаних і виконуються багатоцентрових рандомізованих досліджень клопідогрелю   ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for the prevention of Vascular Events - Дослідження клопідогрелю з ірбесартаном при фібриляції передсердь для попередження судинних ускладнень)
CAMPER (Clopidogrel and Aspirinin the Management of Peripheral Endovascular Revascularization - Клопідогрель та аспірин при ендоваскулярної реваскуляризації периферичних артерій)
CAPRIE(Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events - Клопідогрель замість аспірину у пацієнтів з високим ризиком ішемічних подій)
CASPAR (Clopidogrel and Aspirin in Bypass Surgery for Peripheral Arterial Disease - Клопідогрель та аспірин в хірургії шунтування при хворобі периферичних артерій)
CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and IschemicStabilization, Management and Avoidance - Клопідогрель для зниження високого атеросклеротичного ризику та ішемії, управління (лікування) і профілактика)
CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study-Міжнародне кооперативне дослідження клопідогрелю і аспірину при стентування)
CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY) Thrombolysis In MyocardialInfarction (TIMI) - Study 28 - Клопідогрель як додаткова до тромболізису реперфузійна терапія інфаркту міокарда)
COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol Myocardial Infarction Trial) /(Second Chinese Cardiac Study - Дослідження клопідогрелю і метопрололу при інфаркті міокарда)

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation - Клопідогрель
Для
Зменшення
Ускладнень
При
Дослідженнях ).

CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events - Клопідогрель
При
Нестабільною
Стенокардії
Для
Профілактики
Зворотних
Ішемічних
подій ).

PCI-CURE (Sub-Study of CURE - Подісследованіе
CURE)
MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With

Recent Transient Ischaemic Attack or Ischaemic Stroke - Клопідогрель
при
атеротромбозу
у
пацієнтів
з
високим
ризиком
найближчих
транзиторних
ішемічних
атак ).

Література

Albers GW, Amarenco P. Combination therapy with clopidogrel and aspirin: can the CURE results be extrapolated to cerebrovascular patients? Stroke.32 (2001).

Bhatt D.L., Bertrand M.E., Berger P.B. et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol. 39 (2002).

Bhatt DL, Hirsch AT, et al., On behalf of the CAPRIE investigators. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. Am Heart J. 140 (2000).

CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 348 (1996).

Delea T.E. et al. Cost-effectivness of clopidogrel in patients with ishemic stroke, myocardial infarction, or peripheal arterial disease. Value in Health. 6 3 (2003).

Diener H-C. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent TIA or ischaemic stroke (MATCH): rationale and study design[poster]. Poster presented at: European Stroke Conference; May 17 Lisbon, Portugal (2001).

Hacke W. From CURE to MATCH: ADP receptor antagonists as the treatment of choice for high-risk atherothrombotic patients. Cerebrovasc Dis. 1 13 (2002).

Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) Study Investigators. A Clinical Trial of Abciximab in Elective Percutaneous Coronary Intervention after Pretreatment with Clopidogrel. N Engl J Med. 350 (2004).

Leys D. Atherothrombosis: a major health burden. Cerebrovasc Dis. 1 (2001). The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 345 (2001).

За матеріалами: medicusamicus.com


...


1 (0,00089)