Головна » Фармакологія та фармація » Статини 15 років клінічного досвіду


Ю.С. Рудик 
НДІ терапії АМН України 
Серцево-судинні захворювання лідирують серед причин смертності та інвалідності дорослого населення економічно розвинених країн світу і мають тенденцію до прогресування. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, тривалість життя як в західних, так і в східних державах на 50% визначається наявністю захворювань органів кровообігу. Найбільшекількість життів забирає ішемічна хвороба серця (ІХС).
До теперішнього часу опубліковані результати низки багаторічних спостережень, націлених на первинну і вторинну профілактику ускладнень атеросклерозу у хворих з ІХС. Представлені дані свідчать, що застосування для цих цілей статинів дає хороший клінічний ефект.

Статини (вастатіни) на даному етапі вважаються головною групою лікарських препаратів, призначених для боротьби з гіперхолестеринемією (ГХС). Вони в буквальному сенсі здійснили революційний переворот в ліпідологіі і за 15 років застосування заслужено визнані найбільш ефективними засобами первинної та вторинної профілактики ІХС та її ускладнень у осіб з ГХС. Якзазначив відомий кардіолог WCRoberts: "Статини для атеросклерозу - те саме, чим був пеніцилін для інфекційних хвороб".
У 1976 р. японські вчені A. Endo і M. Kuroda опублікували результати досліджень одного з продуктів життєдіяльності цвілеві грибки Penicillium citrinum мевастатіна, що володів здатністю знижувати рівень загального холестерину (ХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) в крові тварин і людини. В основі цього ефекту була виявленаздатність мевастатіна інгібувати активність ключового ферменту синтезу холестерину в печінці - 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). У той же час з продуктів життєдіяльності грибка Penicillium brevicompactum був виділений антибіотик - компактін, що володів властивостями конкурентного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Мевастатіни надалі не знайшли клінічного застосування, але з'явилися прототипом використовуються в даний час статинів. Будучи введеними в організм людиниі тварин, вони накопичуються переважно в печінці, де придушують синтез ХС зі зниженням його вмісту в клітинах печінки і утворенням додаткової кількості апо-В, Е-рецепторів на плазматичних мембранах. В результаті збільшується захоплення гепатоцитами ЛПНЩ для забезпечення клітин ХС, необхідним для утворення жовчних кислот, зі зниженням рівня ЛПНЩ і ХС в крові.

Першим статинів, що знайшли клінічне застосування, став виділений з Aspergillus terreus ловастатин, зареєстрований в Сполучених Штатах Америки в 1987 р. У процесі ферментативної обробки грибкових похідних крім ловастатину були отримані правастатин і симвастатин.Флувастатін (друга генерація), аторвастатин та церівастатіна (третя генерація) є повністю синтетичними. Проводяться дослідження інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази четвертої генерації - гленвастатіна, ZD-4522 NK-104 і BMS 180431 але вони не знайшли поки клінічного застосування. В стадії клінічних випробувань знаходяться синтетичні росувастатін і пітавастатін. Стривоженість медичної громадськості інформацією про 52 фатальних исходах від рабдоміолізу у пацієнтів, що приймали церівастатіна(У ряді випадків одночасно з гемфіброзилом) спонукала в серпні 2001 р. фармацевтичну компанію "Bayer AG" припинити виробництво і використання цього препарату в клінічній практиці. Великою перевагою статинів є неповне придушення активності ГМГ-КоА-редуктази, тому в клітинах зберігається біологічно необхідний рівень мевалонової кислоти. Надзвичайно важливо і те, що при застосуванні цих препаратів не порушується функція стероїдних органів - надниркових і статевих залоз.Метаболізм статинів відбувається в основному в печінці і частково в кишечнику. Більшість їх піддається ферментативної переробки за участю цитохрому Р450 що має ряд ізоензимів. В залежності від типу метаболізму статини умовно ділять на три групи. Ловастатин, симвастатин і аторвастатин є субстратами ізоензиму CYP3A4 цитохрому P450 флувастатин - ізоензиму CYP2C9 тоді як для метаболізму правастатина тип ізоферменту цитохрому Р450 не відіграє суттєвої ролі. Це має великепрактичне значення, оскільки мова йде про можливу взаємодію статинів з іншими препаратами.

Багато ліків є конкурентними інгібіторами (циметидин, ранітидин, кетоконазол, мібефраділ, аміодарон) або субстратами (циклоспорин, еритроміцин, кларитроміцин, антагоністи кальцію) ізоензиму цитохрому Р450. У разі одночасного зі статинами надходження в організм, вони можуть сприяти підвищенню їх концентрації в крові і збільшують ризик рабдоміолізу (найбільш важкого ускладнення терапії), обумовленого лізисом клітин поперечно-смугастої мускулатури.
З іншого боку, одночасне використання індукторів цитохрому Р450 (карбамазепін, барбітурати, дексаметазон, рифампіцин) знижує гіпохолестеринемічну ефекти статинів.

Післяпояви статинів закономірно виникли питання:

кому показана гіполіпідемічна терапія цими препаратами?

коли призначати ці препарати?

як швидко чекати ефект від їх призначення?

які дози є оптимальними?

до якої міри слід знижувати рівні холестерину та ХСЛПНП?

чи ефективні ці препарати при початково нормальному рівні ліпідів (холестерину)?

якими мають бути строки лікування?

як здійснити оптимальний вибір серед цих препаратів?

Поставлені питання багато в чому залишаються "таємницею за сімома печатками" для багатьох лікарів, оскільки у більшості з них відсутні базові уявлення про дісліпідеміческіх станах.
Які показання до призначення статинів?
Основниморієнтиром служить концентрація ХС ЛПНЩ в плазмі крові. За ідеальну норму ХС ЛПНГ приймається рівень до 100 мг /дл (2.5 ммоль /л). У таких випадках підстав для призначення статинів немає.

Якщо полум'яне зміст ХСЛПНЩ коливається в межах 110-130 мг /дл (2.8-3.4 ммоль /л), при вирішенні питання про доцільність лікування статинами враховується вираженість атерогенного зсуву, про який судять по коефіцієнту атерогенності. Якщо його величина становить 5 одиниць і більше, показань до призначення статинів стає більше. Наявність ішемічних уражень серця, мозку, інших органів (або поєднання з важко регульованим цукровим діабетом, звичкою до паління, від якої хворий не може відмовитися) повинносхилити чашу терезів на користь призначення одного з м'яко діючих статинів. Зазвичай це робиться в тому випадку, якщо двомісячне перебування на відповідній дієті не дає нормалізації ліпідного складу крові. При рівні ХС ЛПНЩ в плазмі крові 130-160 мг /дл (3.4-4.1ммоль /л) з коефіцієнтом атерогенності більше 5 одиниць і наявністю ІХС з'являються всі підстави для терапії статинами. При плазмовому зміст ХС ЛПНЩ> 160 мг /дл (4.1 ммоль /л) навіть при відсутності клінічних проявіватеросклерозу або інших факторів його ризику показаний прийом статіновс первинно профілактичними цілями.  
Ловастатин був першим препаратом статінового ряду, який увійшов в практику лікування гіперліпідеміческімі станів на початку 90-х років. За даними одного з досліджень (ACAPS), де оцінювався його вплив на безсимптомний атеросклероз сонних артерій і розвиток інших ускладнень з боку серцево-судинної системи, терапія цимпрепаратом протягом 3-х років зменшила частоту смертельних результатів та інших серйозних ускладнень ІХС на 64%.

Симвастатин по гипохолестеринемическом ефект приблизно в 2 рази сильніше ловастатину (якщозастосовувати їх в однаковій дозуванні). Завершився в 1993 р. 1-й етап скандинавського дослідження, що отримав назву 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), показав, що в контрольній групі хворих, які отримували плацебо, за п'ятирічний період померло 12% спостерігалися, тоді як в групі симвастатину - тільки 8%. Сприятливі результати (при оцінці перебігу ІХС за частотою летальних результатів) починали себе проявляти через рік від початку лікування і далі позитивний ефект збільшувався.Частота основних ускладнень ІХС зменшується при лікуванні симвастатином на 32-36% незалежно від початкового рівня ХС ЛПНГ.
У 1983 р. в Японії отримано перший синтетичний статин - флувастатин. Цей препарат, як і інші статини, пригнічує продукцію ендогенного ХС і стимулює синтез рецепторів ЛПНЩ в печінкових клітинах зі збільшенням захоплення ЛПНЩ із плазми крові. Велике дослідження, присвячене флувастатин, поводилося протягом двох з половиною років в Техасі, США (LCAS).Прогресування коронарного атеросклерозу у хворих з невеликим і помірним підвищенням плазмового рівня ХС ЛПНГ на тлі лікування флувастатином уповільнювався в два рази. Для хворих з помірною гіперхолестеринемією флувастатин, зважаючи на його економічності, можна вважати препаратом вибору.

Добре зарекомендував себе правастатин. У проекті РРР (The Prospective Pravastatin Pooling project), узагальнивши результати досліджень LIPID, CARE і WOSCOPS, зроблено висновок, що застосування препарату протягом 5 років знижує загальну і серцево-судинну смертність у пацієнтів з доведеною ІХС і в осіб з гіперхолестеринемією без ознак коронарної хворобисерця.
Одним з статинів нового покоління є синтетичний аторвастатин, клінічне вивчення якого почалося в 1995 р. Препарат здатний знизити рівень ХС ЛПНЩ на 40-60%. Аторвастатин - один з небагатьох препаратів, який дозволяє домогтися зниження загального ХС і ХС ЛПНЩ у хворих з сімейною гіперхолестеринемією. У таблиці представлена порівняльна гіполіпідемічна ефективність різних статинів. Звертає увагу відсутність лінійної залежності міждозою препарату і ступенем зниження концентрації ХС ЛПНГ. Найбільш виражений ефект спостерігається при використанні невисоких доз препаратів. Застосування 10 мг аторвастатину еквівалентно 20 мг симвастатину, 40 мг ловастатину і правастатину, 80 мг флувастатину. У цих дозах порівнювані статини знижують концентрацію холестерину ЛПНЩ в середньому на 34%, а загального ХС - на 27%.

Чималий інтерес представляє співвідношення ефективність /вартість статинів в гіполіпідемічної терапії. У дослідженні CURVES було показано, що найбільш ефективним серед них за впливом на рівень ХС ЛПНЩ є аторвастатин. Так, зниження рівня ХС ЛПНЩ на 1% з ипользование аторвастатину в дозі 10 мг /сут обходиться в 17.96доларів США на рік. До цієї цінової позначки (20 доларів США в рік) наближається тільки флувастатин в дозі 40 мг /сут. Вартість використання інших статинів більше.
У різних країнах підходи до лікування атерогенной дисліпідемії (ДЛП) неоднакові. В Італії панує найбільш активна тактика і статини призначаються близько 65% хворих з ГХС. В інших країнах Європи з більш консервативним підходом лише 7% хворих отримують такі препарати. В цілому, при поєднанні ІХС та ГХСгіпохолестеринемічну лікування в різних регіонах отримують від 7 до 80% потребують цього хворих. Треба думати, в Україні частка таких хворих не досягає зазначеного нижньої межі.
Останнім часом великий інтерес викликала можливість використання статинів у хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС). Аналіз даних Шведського регістра, наведений в JAMA, дозволив прийти до висновку, що призначення статинів в ранні терміни (перші 14 днів) значно знижуєчастоту летальних випадків протягом 1 року після перенесеного ГКС. Дані завершеного дослідження MIRACL з аторвастатином свідчать про доцільність раннього призначення статинів після розвитку ГКС. Використання аторвастатину у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q в терміни від 0 до 96 годин знижує ризик ранніх повторних ішемічних подій і знижує частоту госпіталізацій. На думку відомого російського кардіолога Н.А.Граціанского, швидкість діїактивного статини на функцію ендотелію - одна з підстав для його застосування при розвиненому загостренні ІХС. При тому, що повновагі відповіді очікуються після закінчення досліджень "A to Z" і "PROVE-IT" в 2003 р., ясно, що рання терапія статинами ОКС безпечна і дає позитивний клінічний ефект.

В останні роки пильну увагу дослідників стали залучати протизапальні властивості статинів. В який став класичнимдосвіді, проведеному M. Shiomi і співавт. на кроликах Ватанабе, було показано, що застосування правастатину призводило до зменшення позаклітинних відкладень жиру, але найбільш вражаючим було його вплив на зміст макрофагів - воно виявилося на 77% меншим, ніж у групі плацебо. Це супроводжувалося стабілізацією сод 

ержанія колагену і гладком'язових клітин - елементів, що зміцнюють покришку атеросклеротичної бляшки.
Нещодавно стали відомі результати іншого дослідження, проведеного M. Crisby і співавт. Протягом 3 місяців до запланованої операції ендартеректомії пацієнти або отримували 40 мг /сут правастатина, або не отримували гіполіпідемічної терапії взагалі. Виявилося, що бляшкихворих з групи правастатину містили достовірно менше ліпідів, макрофагів, Т-клітин, матриксной металлопротеінази 2 але більше тканинного інгібітора металопротеїназ 1 і колагену. Короткострокове застосування правастатину асоціювалося з "придушенням запальної активності в бляшці" (менше макрофагів, Т-клітин), яке супроводжувалося змінами, що свідчать про зниження "ранимости" бляшки (менше активність металлопротеінази 2 більше інгібітора металопротеїназ і колагену).
У деяких дослідженнях статини призначалися незалежно від початкового рівня ХС ЛПНЩ крові - по клінічній картині, а не по ліпідному показником. У дослідженні MIRACL використання протягом 4 місяців аторвастатину у високій дозі супроводжувалося достовірним зменшенням кінцевих точок дослідження у хворих, госпіталізованих у зв'язку з розвитком гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST. Вихідний ХС ЛПНЩ становив всього 124 мг /дл (3.2 ммоль /л). На думкуавторів, раннє призначення аторвастатину хворим з ОКС клінічно виправдано і повинно бути включено в офіційні рекомендації з лікування хворих з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) і нестабільною стенокардією. Один з результатів відомого дослідження CARE можна розглядати як прояв протизапальної дії правастатина і вказівка на позитивний вплив цієї дії на подальший перебіг ІХС у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда. Препарат ефективний саме у хворихз ознаками запалення: він усуває додатковий ризик, обумовлений запаленням.

Встановлено, що протизапальну дію статинів передує за часом гіполіпідемічну та, по-видимому,не пов'язане з ним. Лікування протягом 5 років правастатином хворих, які перенесли інфаркт міокарда, достовірно знижувало вміст С-реактивного білка в плазмі. Згідно сучасним уявленням, рівень С-реактивного білка в плазмі у осіб з важким коронарним атеросклерозом є більш достовірним предиктором трирічної виживаності, ніж ліпіди плазми, а застосування статинів супроводжується достовірним покращенням виживання, причому це поліпшення залежить від вмісту СРБ, а не від вихідногорівня ліпідів. При дослідженні антиатеросклеротичні ефектів статинів неодноразово підкреслювалося відсутність зв'язку між зміною рівня ліпідів і маркерів запалення. Можливість відмінностей у механізмах гіполіпідемічної та ймовірного протизапальної дії статинів грунтується на наступному. Мевалонат, на обмін якого впливають статини, блокуючи редуктазу ГМГ-КоА, є не тільки субстратом синтезу ХС, а й попередником нестероїдних ізопреноїдів, що володіютьчисленними функціями в клітці. Саме вони, активуючи через ланцюг проміжних взаємодій різних протеїнів ядерні рецептори PPARа (рецептори, що активуються проліфератором пероксисом), можуть бути відповідальними за протизапальні властивості статинів.
В даний час розглядаються три клінічно найбільш значущих плейотропних (від грецьких pleiwn - "більше" і tropos - "направляти") ефекту статинів. Перший пов'язаний з їх здатністю покращувати функцію ендотелію у осіб згіперхолестеринемією і у пацієнтів з ІХС, другий - визначається здатністю підвищувати виживаність і гальмувати реакцію відторгнення трансплантата при пересадці серця, і третій обумовлений здатністю правастатина і аторвастатину (це властивість не поширюється на симвастатин) покращувати агрегаційні властивості тромбоцитів у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Згадані властивості статинів не залежать від їх гіполіпідемічних ефектів. Список плейотропних ефектів цих препаратів неухильно зростає. Так, показано, що ліпофільний флувастатин (але не гідрофільний правастатин) активує апоптоз (керовану клітинну смерть) шляхом інтерлейкін-1-с 

тімуляція гладком'язових клітин судин. Такі ж ефекти продемонстровані і для аторвастатину. Вважається, що вони лежать в основі профілактики рестенозов після перенесеної ангіопластики. Цікаво, що в нормі гладком'язові клітини резистентні до апоптозу, але в присутності симвастатину і аторвастатину їх чутливість до керованої загибелі підвищується.

До кінця XX століття США, більшість країн західної та північної Європи, Австралія домоглися видатних практичних успіхів у боротьбі із серцево-судинними захворюваннями. Ретельно спланована і добре здійснена програма профілактики і лікування атеросклерозу і його ускладнень з акцентами на статини протягом 20 років дозволила знизити смертність більш ніж на 50%. Ситуація з серцево-судинними захворюваннями в Україні вкрай погана - перше місце в Європі за смертністю. Серед чоловіків в Україні вона становить 1490 у Франції - 330 Іспанії та Швейцарії - відповідно 399 та 477 на 100 тис. населення. Так само йдуть справи і зі смертністю серед жінок.
При всьому цьому нами не зроблено перший і найголовніший крок для покращення ситуації - у нас немає Державної програми боротьби з атеросклерозом, як це було зроблено в США, Фінляндії та інших країнах, що досягли "кардіологічного благополуччя", і ми тільки починаємо по-справжньому придивлятися до статинам.
Дуже хочеться, щоб така діяльність була розпочата в новому новому столітті як можна раніше, і щоб він став для наших співвітчизників століттям здорового серця. Сьогодні медицина не беззбройна перед пацієнтами з гіперліпідемія. Маючи в руках такі ефективні препарати, як статини, можна успішно протистояти атеросклерозу і його серйозних ускладнень.
Література
1. Арутюнов Г.П. Статини і гострі коронарні синдроми. Ми на порозі нового стандарту лікування. Клінічна фармакологія і терапія, 10 (3): 2-8 (2001).
2. Климов А.Н., Нікульчева Н.Г. Обмін ліпідів і ліпопротеїдів і його порушення (Керівництво для лікарів), СПб: Пітер Ком, 512 с (1999).
3. Липовецький Б.М. Клінічна ліпідологія.-СПб.: Наука, 119 с (2000).
4. Bednarska-Makaruk M., Pasierski T. Statyny. - Krakow: Med.Prakt., 136 p (2000). Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot. (Japan), 29: 1346-1348 (1976).
5. Hilleman D.E., Heineman S.M., Foral P.A. Pharmacoeconomic assesment of HMG-CoA reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES study. Pharmacotherapy, 20 (7), 819-822 (2000).
6. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. at al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled study. JAMA, 285 1711-1718 (2001).
7. Thompson G.R., O `Neill F., Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied. Eur. Heart J., 23: 200-206 (2002).

За матеріалами: Medicus Amicus


...


1 (0,00095)