На початку 1950-хроків, учені з Лабораторій Роше синтезували нову групу сполук, названу бензодіазепінами. Тести з цими препаратами на тварин показали заспокійливі і розслаблюючі ефекти, схожі на ефекти від барбітуратів. Додатковою рисою групи сполук був ефект "приборкання", що спостерігався у мавп. Крім того, інтригуючим моментом була низька токсичність препаратів: смертельна доза була настільки велика, що її важко було досягти. Перший з бензодіазепінів хлордіазепоксид(Librium) був винайдений в 1960-му році. За цим послідувало відкриття сильнішого його побратима дизепаму (Valium) в 1963 році. Ці два препарати швидко зайняли лідируюче місце на ринку ліків від занепокоєння й безсоння. До 1970-му році вони були серед медичних "бестселерів" в Америці. Більше ста мільйонів рецептів було виписано тільки на одні бензодіазепіни в 1975 році. Сьогодні, через широко поширеного занепокоєння, пов'язаного із залежністю від цих препаратів, їх споживанняпомітно впала. Тим не менш, існує ряд нових бензодіазепінів які знаходять активне застосування.
Механізми дії бензодіазепінів
Як уже зазначалося, депресанти мають безліч особливостей. Алкоголь, барбітурати, небарбітуратние заспокійливі і, звичайно, бензодіазепіни володіють схожим дією при еквівалентній дозуванні. Крім того, між ними існуєперехресна толерантність. Вони можуть підсилювати один одного. Існує також перехресна залежність, так як відповідна доза будь-якого депресанти може використовуватися для зменшення абстинентного синдрому, викликаного будь-яким іншим. Дійсно, бензодіазепіни часто використовуються для пом'якшення наслідків
при відмові відалкоголю. Таким чином, були отримані достовірні докази про спільність механізму впливу депресантів. На початок 1970-х років стали накопичуватися докази того, що GABA (гаммааминомасляной кислота), головний затормаживающий нейромедіатор мозку, служить загальним ланкою. З'явилася проблема, так як не було прямого доказу того, що який-небудь депресант зв'язується з рецептором нейромедіатора GABA. Потім в 1977 році дві лабораторії, незалежно один від одного, повідомили провідкритті зв'язків бензодіазепінів з рецепторами, і було послідовно показано, що, будучи особливими для бензодіазепінів, ці рецептори є також частиною того, що називається GABA-бензодіазепіновими комплексом рецепторів. Мабуть, звичайна нервова затримка, яка викликається GABA, сильно збільшується, коли активізований рецептор бензодіазепіну. На додаток, було з'ясовано, що третій рецептор в системі відповідає за барбітурати. Тобто, барбітурати та бензодіазепіни діють шляхом збільшеннянервової затримки в GABA-системі, хоча і впливають на різні рецептори.
Іншим сенсаційним відкриттям була розробка нових препаратів, які є антагоністами в бензодіазепінових рецепторах. Ці препарати блокують ефекти бензодіазепінів, але і самі можуть надавати певний ефект. Цей ефект провокував конвульсії і занепокоєння - симптоми, протилежнідії бензодіазепінів. Наприклад, при роботі із з'єднанням під назвою FG-7142 було відмічено, що він викликав панічні напади та тягу до насильства у трьох пацієнтів, які взяли препарат. Дослідження на тваринах підтвердили твердження, що FG-7142 викликає страх або занепокоєння. Сьогодні перспективні дослідження з цим препаратом і подібними йому сполуками можуть розкрити важливі секрети нейрохімії занепокоєння. Зрештою, рецептори бензодіазепінів існують в головному мозку зякоюсь метою, і навряд чи вони просто чекали в мозку відкриття бензодіазепінів. Більш ймовірно, що бензодіазепіни імітують какоето природне нейромедіаторні регулювання страху або занепокоєння.
Коли бензодіазепіни абсорбуються в шлунку, процес вбирання відбувається досить повільно і тому вони мають тривалий термін дії. Тим не менш, існуютьзначні відмінності в тривалості дії та ефекти різних бензодіазепінів, які враховуються при призначенні.
Психотерапевтичне використання бензодіазепінів
Існує ряд причин, що визначають комерційний успіх бензодіазепінів. Перша: вони ефективно допомагають при неспокої і викликають сон. Дійсно, бензодіазепіни унікально ефективні яктранквілізаторів. Правда, що вони послаблюють занепокоєння (що було доведено на дослідах з людьми і тваринами) при дозах, що не викликають рухові рас
стройства (атаксія) і пригніченість. Для тварин дію транквілізатора перевірено на визначенні здатності препарату зменшувати страх перед покаранням. В ході дослідів щури булипривчені натискати на важіль для отримання заохочення у формі їжі і води. Потім, протягом певного проміжку часу, натискання важеля починало супроводжуватися електричним розрядом. В інші відрізки часу електричний струм був відключений. Як правило, при наявності покарання за натискання важеля щури натискають його значно рідше. Коли вже натренованим тваринам даються бензодіазепіни, вірогідність натискання важеля при наявності покарання зростає майже до початкового рівня при дозах, які не змінюють ймовірність при відсутності покарання. Клінічна ефективність різних бензодіазепінів, що спостерігалася у людини, тісно пов'язана з такими ефектами, що знижують страх перед покаранням, і з цієї причини полегшення покарання розглядається як відмінна побудована на тварин модель людського неспокою. Фактично, нові заспокійливі були відкриті за допомогою цієї моделі на основі полегшують покарання ефектів. Хоча інші депресанти також мають подібні ефекти, ні один не є таким ефективним в цьому відношенні, як бензодіазепін. Це одна з причин розгляду бензодіазепінів в якості препаратів, що володіють унікальним заспокійливу дію.
Сильні транквілізуючі дії бензодіазепінів проявляються при дозах, які продукують серйозні побічні ефекти. Хоча при прийнятті бензодіазепінів може проявитися млявість, це менша проблема, якщо порівнювати з тими, що викликають інші депресанти. Так як смертельна доза дуже велика, ймовірність самогубства або передозування при прийомі бензодіазепінів набагато менше, ніж при прийомі д
ругіх депресантів. Однак, бензодіазепіни посилюють дію алкоголю та інших депресантів, і летальні випадки при таких комбінаціях не так вже й рідкісні. Тому, хоча бензодіазепіни зовсім не такі токсичні, як, наприклад, барбітурати або метаквалон, вони теж піддають людини ризику передозування.
Крім лікування занепокоєння, бензодіазепіни використовуються і для інших цілей. Наприклад, вони застосовуються для лікування алкоголізму. Алкоголь і бензодіазепіни мають деякі спільні риси, тому відмова від алкоголю легше переноситься за допомогою бензодіазепінів. Крім цього, бензодіазепіни мають протівоконвульсівним дією. Також вони використовуються як анестетиків для невеликих за масштабом і складності операцій, наприклад, у стоматології, для лікування м'язових спазмів і нападів.
Механізми дії бензодіазепінів
Як уже зазначалося, депресанти мають безліч особливостей. Алкоголь, барбітурати, небарбітуратние заспокійливі і, звичайно, бензодіазепіни володіють схожим дією при еквівалентній дозуванні. Крім того, між ними існуєперехресна толерантність. Вони можуть підсилювати один одного. Існує також перехресна залежність, так як відповідна доза будь-якого депресанти може використовуватися для зменшення абстинентного синдрому, викликаного будь-яким іншим. Дійсно, бензодіазепіни часто використовуються для пом'якшення наслідків
при відмові відалкоголю. Таким чином, були отримані достовірні докази про спільність механізму впливу депресантів. На початок 1970-х років стали накопичуватися докази того, що GABA (гаммааминомасляной кислота), головний затормаживающий нейромедіатор мозку, служить загальним ланкою. З'явилася проблема, так як не було прямого доказу того, що який-небудь депресант зв'язується з рецептором нейромедіатора GABA. Потім в 1977 році дві лабораторії, незалежно один від одного, повідомили провідкритті зв'язків бензодіазепінів з рецепторами, і було послідовно показано, що, будучи особливими для бензодіазепінів, ці рецептори є також частиною того, що називається GABA-бензодіазепіновими комплексом рецепторів. Мабуть, звичайна нервова затримка, яка викликається GABA, сильно збільшується, коли активізований рецептор бензодіазепіну. На додаток, було з'ясовано, що третій рецептор в системі відповідає за барбітурати. Тобто, барбітурати та бензодіазепіни діють шляхом збільшеннянервової затримки в GABA-системі, хоча і впливають на різні рецептори.
Іншим сенсаційним відкриттям була розробка нових препаратів, які є антагоністами в бензодіазепінових рецепторах. Ці препарати блокують ефекти бензодіазепінів, але і самі можуть надавати певний ефект. Цей ефект провокував конвульсії і занепокоєння - симптоми, протилежнідії бензодіазепінів. Наприклад, при роботі із з'єднанням під назвою FG-7142 було відмічено, що він викликав панічні напади та тягу до насильства у трьох пацієнтів, які взяли препарат. Дослідження на тваринах підтвердили твердження, що FG-7142 викликає страх або занепокоєння. Сьогодні перспективні дослідження з цим препаратом і подібними йому сполуками можуть розкрити важливі секрети нейрохімії занепокоєння. Зрештою, рецептори бензодіазепінів існують в головному мозку зякоюсь метою, і навряд чи вони просто чекали в мозку відкриття бензодіазепінів. Більш ймовірно, що бензодіазепіни імітують какоето природне нейромедіаторні регулювання страху або занепокоєння.
Коли бензодіазепіни абсорбуються в шлунку, процес вбирання відбувається досить повільно і тому вони мають тривалий термін дії. Тим не менш, існуютьзначні відмінності в тривалості дії та ефекти різних бензодіазепінів, які враховуються при призначенні.
Психотерапевтичне використання бензодіазепінів
Існує ряд причин, що визначають комерційний успіх бензодіазепінів. Перша: вони ефективно допомагають при неспокої і викликають сон. Дійсно, бензодіазепіни унікально ефективні яктранквілізаторів. Правда, що вони послаблюють занепокоєння (що було доведено на дослідах з людьми і тваринами) при дозах, що не викликають рухові рас
стройства (атаксія) і пригніченість. Для тварин дію транквілізатора перевірено на визначенні здатності препарату зменшувати страх перед покаранням. В ході дослідів щури булипривчені натискати на важіль для отримання заохочення у формі їжі і води. Потім, протягом певного проміжку часу, натискання важеля починало супроводжуватися електричним розрядом. В інші відрізки часу електричний струм був відключений. Як правило, при наявності покарання за натискання важеля щури натискають його значно рідше. Коли вже натренованим тваринам даються бензодіазепіни, вірогідність натискання важеля при наявності покарання зростає майже до початкового рівня при дозах, які не змінюють ймовірність при відсутності покарання. Клінічна ефективність різних бензодіазепінів, що спостерігалася у людини, тісно пов'язана з такими ефектами, що знижують страх перед покаранням, і з цієї причини полегшення покарання розглядається як відмінна побудована на тварин модель людського неспокою. Фактично, нові заспокійливі були відкриті за допомогою цієї моделі на основі полегшують покарання ефектів. Хоча інші депресанти також мають подібні ефекти, ні один не є таким ефективним в цьому відношенні, як бензодіазепін. Це одна з причин розгляду бензодіазепінів в якості препаратів, що володіють унікальним заспокійливу дію.
Сильні транквілізуючі дії бензодіазепінів проявляються при дозах, які продукують серйозні побічні ефекти. Хоча при прийнятті бензодіазепінів може проявитися млявість, це менша проблема, якщо порівнювати з тими, що викликають інші депресанти. Так як смертельна доза дуже велика, ймовірність самогубства або передозування при прийомі бензодіазепінів набагато менше, ніж при прийомі д
ругіх депресантів. Однак, бензодіазепіни посилюють дію алкоголю та інших депресантів, і летальні випадки при таких комбінаціях не так вже й рідкісні. Тому, хоча бензодіазепіни зовсім не такі токсичні, як, наприклад, барбітурати або метаквалон, вони теж піддають людини ризику передозування.
Крім лікування занепокоєння, бензодіазепіни використовуються і для інших цілей. Наприклад, вони застосовуються для лікування алкоголізму. Алкоголь і бензодіазепіни мають деякі спільні риси, тому відмова від алкоголю легше переноситься за допомогою бензодіазепінів. Крім цього, бензодіазепіни мають протівоконвульсівним дією. Також вони використовуються як анестетиків для невеликих за масштабом і складності операцій, наприклад, у стоматології, для лікування м'язових спазмів і нападів.
...