Медичні статті » Неврологія » Хвороба Альцгеймера: патогенез, клініка, лікування | Неврологія


Чл.-кор. РАМН, професор М.М. Яхно, к.м.н. І.С. Преображенська
ММА імені І.М. Сеченова
Одним з найбільш часто розвиваються в літньому і старечому віці нейродегенеративних захворювань є хвороба Альцгеймера (БА). Неухильно прогресуюче перебіг захворювання, тяжке порушення соціальної адаптації через розвиток деменції, а також скорочення тривалості життя цих пацієнтів робить актуальним вивчення питань патогенезу, особливостей клінічних проявів, а також можливостейлікування БА.

Патогенез

Дослідження патогенезу та патоморфології БА на сьогоднішній момент з великою вірогідністю свідчать, що БА, швидше за все, гетерогенна в патогенетичному відношенні[2, 21]. Так, одна з гіпотез виникнення БА базується на інтрацеребральному відкладення амілоїду, що характерно, однак, далеко не для всіх випадків БА. Інтрацеребральні відкладенняпатологічного амилоидного білка, або bамілоідпротеіна (АП)[25, 26, 40], Крім БА, можливо при синдромі Дауна, уроджених церебральних гематомах з амілоїдозом типу Dutch і нормальном старінні[14]. АП є нерозчинним дериватом великого трансмембранного глікопротеїну, або попередника амилоидного білка (amyloid precursor protein, APP). Механізм відкладення АП в даний час невідомий. Одна з пропонованих гіпотез крапкова генна мутація, в результаті чого утворюєтьсяпатологічний АП[25, 47]. Однак ця гіпотеза сьогодні не є повністю доведеною.

Можна відзначити ряд факторів, що призводять до переходу розчинної АРР у нерозчинний АП. Це, зокрема, зрушення рН міжклітинної середовища в кислу сторону, недостатність процесів мітохондріального окислення, підвищення вмісту вільних радикалів. M.D.Smyth і співавт.[39]припускають, що при БА має місце зниження активності лізосомальних гідролаз,що, в свою чергу, може бути причиною порушеною резорбції АП. Проте в літературі, присвяченій патоморфології БА, приводяться й протилежні результати[36].

Фібрилярний амілоїд відкладається в стінках церебральних судин і в паренхімі головного мозку у вигляді т.зв. сенільних бляшок. Відкладення амілоїду призводить до загибелі нейронів, що знаходяться поруч з сенільним бляшками. Одна з гіпотез, що пояснюють цей феномен активація АП кальцієвихнейрональних каналів (зі зростанням змісту внутрішньоклітинного кальцію) і розвиток вільнорадикального окислення нейрональних мембран[44]. A.J. Anderson і співавт.[5]припускають, що нейрональная і ненейрональная загибель клітин при БА результат експресії геновіндукторов апоптозу (cjun) за рахунок впливу АРР і АП, що цілком узгоджується з активацією NMDAрецепторов з наступним збільшеним входом Са 2 + в клітку і розвитком вільнорадикальногоокислення.

Можливо також і пряма токсична дія амилоида на гліальні структури. А. McRae і соавт.[32]експериментально було показано, що при БА макрофаги мікроглії активуються в результаті імовірно прямої токсичної дії амілоїду. Ці дані підтверджуються й іншими дослідниками[29]. Результатом активації мікроглії може бути деструкція нейронів. R.B. Banati і співавт.[6]наводять результати, що свідчать проздібності активованої мікроглії при БА de novo синтезувати АП, що, відповідно, може забезпечити циклічність і прогредиентность патологічного процесу.

Останні дослідження свідчать про можливе залучення білка комплемента в класичний шлях, що приводить до утворення бляшок сенільних[39]. Сферичний протеїн SP 4040 системи людського комплементу в різних формах входить до складу АП і здатний через мембрану атакувати комплемент,також містить Sпротеін. Активація класичного каскаду комплементу реалізує лізис клітин. У поєднанні з реактивними змінами мікроглії і збільшенням вмісту цитокінів ці зміни, в свою чергу, можуть призводити до розвитку нейрональной дегенерації. За даними A. Afagh і співавт.[3], Сенільні бляшки, позитивні на наявність комплементу, типові для БА й не зустрічаються в відсутність деменції. З наявністю комплементпозітівних амілоїдних відкладень корелюють мікрогліальнихреактивність і астрогліоз.

Іншим характерним морфологічним ознакою БА є внутрішньоклітинні інтранейрональние сплетення, Що представляють собою змінені мікротубули цитоскелета. Основний склад нейрофібрилярних сплетінь гіперфосфорілірованний тау протеїн (Таупо). Нейрофібрилярних сплетення не є в строгому сенсі морфологічним критерієм БА; їх наявність описано при різних церебральних дегенерациях(Фронтотемпоральная Атрофія, Прогресуючий над'ядерний Параліч Та ін)[24]. Більшість дослідників на справжній момент заперечують самостійну патогенетичну значимість Таупо; швидше за все, нейрофібрилярних сплетення є наслідком масивної і генералізованої смерті клітин мозку[34].

Одне з можливих складових патогенезу БА освіта патологічних форм аполіпопротеїну Е. Так, за даними T.Lehtimaki і співавт.[27], Ймовірність захворювання БА в 18 разів зростає в осіб, що носять гетеро або гомозиготні форми аполіпопротеїну Е е4. Ці дані підтверджують і інші дослідники[45]. Висока спорідненість патологічних форм аполіпопротеїну Е до амилоидного білку та участь в транспорті Таупо, можливо, сприяє розвитку характерних для БА морфологічних змін.

Патоморфологія і клінічні прояви

Основу патоморфологічної картини БА складають церебральний амілоїдоз інтра і екстрацелюлярний (переважно околососудістий) локалізації, внутрішньоклітинні нейрофібрилярних сплетення, загибель нейронів, морфологічно обумовлена як апоптоз[1, 41], І реактивний астрогліоз. Дані морфологічні зміни утворюються в певній послідовності в різних відділах головного мозку. Найбільш ранні й грубі зміни локалізуються в медіобазальних відділах лобових часток( енторінальная кора ), що здійснюють холінергічну медіацію задніх відділів головного мозку[12]. Надалі характерні морфологічні зміни поширюються на область гіппокампу, амігдалярного ядра і медіальних відділів скроневих часток. Характерним для цієї стадії, крім описаних вище змін, є також зниження числа і щільності нейрональних синапсів в області гіппокапма[7]. Таке поширення патологічного процесу, на думку рядуавторів[8], Може бути пояснено високими енергетичними процесами в цих областях головного мозку, що в умовах мітохондріальної дисфункції за розвитку вільнорадикального окислення і підвищеного вмісту внутрішньоклітинного Са 2 +, Природно, приводить до найбільш ранньої загибелі нейронів саме цих відділів головного мозку. Можливо, деяку роль відіграє сама холинергическая медіація. M.A. Moran і співавт.[33]на основі експериментальних данихсвідчать, що ацетилтрансфераза і ацетилхолінестерази здатні до акумуляції з АП і Таупо, і, в свою чергу, можуть сприяти їх агрегації. Таким чином, найбільш раннє відкладення АП можливо в областях з підвищеною холінергічної медіацією.

Морфологічні зміни, що локалізуються в енторінальной корі, гіпокампі і медіальних відділах скроневих часток відповідають початковим клінічним проявам БА: найчастішевсього легким мнестическим порушень[37]. Найбільш типовим є підвищена забудькуватість на поточні події. На початкових стадіях захворювання ця ознака може бути моносімптомом. Слід зазначити, що легкі порушення пам'яті, проте достовірно більш виражені, ніж такі в подібних за віком здорових людей, розвиваються вже на преклініческіх стадіях БА, в середньому за 67 років до маніфестації деменції[38], В силу чого можна припустити, що нейродегенеративних процес приБА починається задовго до маніфестації захворювання. Спроби виділити доклінічні симптоми БА показали, що поряд з підвищеною забудькуватістю сімптомамісігналамі є прогресуюче зниження здатності до узагальнення, розумінню і засвоєнню прочитаного матеріалу, Зрітельнопространственние порушення, дефіцит уваги і порушення екзекутивність функцій.

У дебюті БА нерідко відзначається. депресія [23]. Поєднання депресії і мнестичних порушень створює додаткові труднощі для постановки правильного діагнозу БА, оскільки депресія сама по собі може приводити до розвитку когнітивних порушень. Залишається неясним, в якому зв'язку знаходяться мнестичні і емоціональноаффектівние розлади при БА. Так, на сьогоднішній день існує кілька версій, що пояснюють цей феномен: поперше, лікування антидепресантами може бути чинником ризику по відношенню дорозвитку БА; подруге, депресія і деменція в своєму розвитку можуть мати загальні фактори ризику та загальні патоморфологічні субстрати; витратах, депресія може бути продромальной стадією деменції або виникати, як реакція на усвідомлення наявності мнестичних порушень. Поки немає доказів ні однієї з перерахованих вище гіпотез, однак при поєднанні когнітивних і емоціональноеффектівних порушень в літньому віці в алгоритм діагностичного пошуку завжди варто включатиможливість, що дані порушення можуть бути початковою стадією БА.

На розгорнутих стадіях БА, частіше в результаті холинергической денервації, нейрональная загибель і реактивний астрогліоз захоплюють асоціативні зони вісочнотеменних і лобових відділів головного мозку. Клінічно це проявляється прогресуючою деменцією. Порушення пам'яті характеризуються поєднанням фіксаціонной, антероградной і ретроградної амнезії.Мнестичні порушення носять первинний характер, і їх вираженість не залежить від способу пред'явлення інформації або зовнішньої стимуляції. Типово порушення як довгострокової, так і короткочасної пам'яті. Слабкість сліду визначається як при інтерференції, так і в її відсутність. Страждають всі види довгострокової пам'яті: епізодична, семантична і мимовільна. Ретроградна амнезія при БА, як правило, виражена, проте пам'ять на найбільш віддалені події тривалий час залишаєтьсящодо сохранной. До мнестическим порушень приєднуються мовні розлади, Зазвичай за типом амнестичної або /і сенсорної афазії, апрактоагностіческіе порушення у вигляді просторової і соматотопической апраксія і агнозии. У міру прогресування захворювання і залучення в нейродегенеративних процес передніх відділів головного мозку наростають симптоми дезорієнтації, утрудняється самообслуговування, знижується критика до свого стану.На цій стадії можливе приєднання тазових порушень.

На розгорнутих стадіях виразність депресивних порушень поступово зменшується, і вони можуть пропасти зовсім. Типовим є приєднання підвищеної дратівливості, агресивності, маячних ідей [28]. N. Hirono і співавт.[20], Провівши позітронноеміссіонная томографію пацієнтам з БА, показали, що причиною зміненого поводження й агресивностіможе бути гипоперфузия лівої передньої скроневої кори, а також правої і лівої верхньої лобової кори (поле 9 по Бродману). Таким чином, поширена нейродегенерації та супутні дисциркуляторні зміни в зазначених відділах головного мозку можуть опосередковувати розвиток поведінкових порушень. Поразка орбітофронтальної кори при цьому, швидше за все, є субстратом когнітивних, переважно мнестических і мовних порушень, але не призводить до розвитку поведінкових змін.

Власне неврологічна симптоматика при БА відсутній або виражена мінімально. Може відзначатися пожвавлення рефлексів орального автоматизму, легке підвищення м'язового тонусу по пластичному типу; на пізніх стадіях хвороби іноді описуються порушення ходи, миоклонические судороги. Відсутність вираженої вогнищевої неврологічної симптоматики при БА пояснюється тим, що первинні моторні та сенсорні зони кори головного мозку страждають при цьому захворюванні внайменшій мірі і в останню чергу. Таким чином, як морфологічні, так і клінічні прояви БА переконливо свідчать, що дане захворювання розвивається протилежно процесу миелинизации структур головного мозку в онтогенезі.

Крім класичного патоморфологічного варіанту БА, можна позначити і кілька інших морфологічних типів цього захворювання. Так, описаний лимбический тип БА, При якомупатологічні зміни локалізуються тільки в структурах гіппокампового кола і суміжних відділів скроневих часток головного мозку. У цьому випадку локалізація патоморфологічних змін схожа з такими при нормальному старінні, але якість і вираженість їх значно більше. Описані варіанти з дифузним поширенням характерних патологічних змін в корі півкуль головного мозку, з вираженим гліозу підкоркових структур, з переважанням сенільних бляшок без вираженої церебральноїатрофії і т.д.[21].

До сих пір немає повної ясності, якою мірою кількість і щільність сенільних бляшок і нейрофібрилярних сплетінь може корелювати з характерними для БА нейрональной дегенерацією і астрогліозом. Так, за деякими даними, до 30% випадків БА характеризуються тільки церебральним амілоїдозом за відсутності нейрофібрилярних сплетінь[21]. Окремі автори схильні відносити ці випадки не до БА, а до сенільної деменції з тільцями дифузнимиЛеви[31]. В інших випадках деменції альцгеймеровского типу, навпаки, відсутня церебральний амілоїдоз, але широко поширені нейрофібрилярних сплетення. Є відомості, що даний варіант БА розвивається переважно у носіїв гена аполіпопротеїну Е е2[21]. У будь-якому випадку морфологічним ознакою, найбільш надійно корелює з клінічними проявами БА, швидше за все, є церебральна атрофія, а не кількість і щільність амілоїдних відкладень.

Лікування

Виходячи з патогенезу БА, терапія даного захворювання може здійснюватися в кількох напрямках. Так, можливе застосування препаратів, що блокують утворення і відкладення амилоидного білка. Враховуючи нейротоксична дію амілоїду, аполіпопротеїну Е4 і розвиток окисного стресу в патогенезі БА, доцільне застосування препаратів, що надають нейропротектівний ефект. Передбачуваний імунну відповідь з розвиткоммікрогліальних реакції і залученням білка комплемента в патологічний процес диктує необхідність призначення иммуномодуляторов. І, нарешті, дефіцит ацетилхоліну, що лежить в основі когнітивних порушень при БА, є підставою для призначення холінергічних препаратів.

Препарати, що впливають на амілоідогенез

Зменшити патологічний вплив амілоїду можна в результаті застосування препаратів,впливають на утворення даного білка або зменшують його відкладення в речовині головного мозку. Зараз робляться спроби розробити лікарські засоби, що блокують секретази ферменти, що беруть участь в амілоідогенезе. Оцінка ефективності цих препаратів знаходиться в стадії експериментального вивчення, проте слід зазначити, що в експерименті вони показали хороший ефект щодо гальмування вироблення патологічного амилоидного білка[17].

Обговорюєтьсязастосування липостатином для лікування БА[44]. Відомо, що холестерин включається в метаболізм амілоїду та формування амілоїдних бляшок. Таким чином, зниження рівня холестерину може бути корисним для пригнічення амілоідогенеза на етапі його відкладення в речовині головного мозку. Дані препарати поки не отримали широкого поширення при лікуванні БА.

Імуномодулюючі препарати

Враховуючи можливе формування патологічного імунної відповіді при БА, в даний час проводяться численні клінічні випробування препаратів, що мають іммуномодуляторним ефектом. Так, робиться спроба використання стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів (індометацин, преднізолон, диклофенак) для лікування БА. На жаль, жодне з цих лікарських засобів не показало переконливої ефективності в терапії БА[44].Проте вже розроблено нове покоління імуномодулюючих засобів інгібітори циклооксигенази (рофекоксиб, напроксен). Включаються безпосередньо в патогенез БА, ці препарати при проведенні клінічних випробувань показали свою ефективність. Так, застосування зазначених лікарських засобів протягом тривалого часу (1 рік) вірогідно сповільнило прогресування захворювання[17]. Слід зазначити, що, впливаючи на прогресування захворювання, ці препарати не надають терапевтичногодії на вираженість клінічних проявів БА.

Препарати, які надають нейропротектівний ефект

В даний час робляться спроби використовувати в лікуванні БА препарати найрізноманітніших фармакотерапевтичних груп, імовірно володіють нейропротектівним ефектом. Так, обговорюється нейропротектівний ефект естрогенів. Результатиклінічних випробувань показали, що лікування естрогенами може бути ефективно на ранніх стадіях БА в силу уповільнення прогресування захворювання[17]. Робляться також спроби лікування препаратами тестостерону. Проведені клінічні випробування оцінки ефективності токоферолу, Селегилина і препаратів гінкго білоба показали, що ці препарати також можуть надавати деякий ефект на прогресування БА[44]. Однак цей ефектвиражений в недостатньому ступені, і доводиться говорити не про терапію когнітивних порушень, а лише про деяке уповільнення прогресування захворювання. Є дані про застосування церебролізину у високих дозах (2030 мл внутрішньовенно крапельно 2040 введень), згідно з яким зазначена терапія може зменшувати вираженість когнітивних порушень при БА. Передбачається, що церебролізин робить також нейропротектівний ефект і сприяє зменшенню амілоідогенеза[4].

Особливу увагу слід приділити нового класу лікарських препаратів антагоністам NMDAрецепторов. Представником цієї фармакотерапевтичної групи є мемантин. Мемантин має помірну здатність зв'язуватися з NMDAрецепторов. Терапевтична ефективність мемантину залежить від дози і тривалості використання. Так, експериментальні дані по тривалому використанню мемантину показали, що в результаті терапії цимпрепаратом відзначається збільшення рухової активності та зменшення вираженості когнітивних порушень[15,19].

Крім того передбачається, що поряд із загальною когнітивною активацією на тлі прийому мемантину цей препарат має складне опосередковане медиаторну дію як на нейрони кори лобових часток, так і на енторінальной кору і її зв'язки з теменновісочнимі відділами головного мозку[18].

Другий аспект терапевтичної активностімемантину нейропротективное дію. Цей ефект є безпосереднім результатом блокади NMDAрецепторов, закриття іонотрофних каналів і, відповідно, стабілізації клітинної мембрани, що захищає клітини від загибелі. Нейропротектівное дію мемантину було доведено на моделі церебральної ішемії в експерименті[13]. Передбачається, що мемантин може надавати стимулюючий ефект на синтез ряду нейротрофічних факторів, зокрема, мозгоспеціфіческому нейротрофічногофактора (brainderived neurotrophic factor), що також приводить до стабілізації нейрональной мембрани і захисту клітини від загибелі[30].

Передбачається, що мемантин робить антидепресивну дію. Антидепресивну дію мемантину поки клінічно не доведено і передбачається тільки на підставі експериментальних даних[11].

Таким чином, терапевтичний ефект мемантину досить широкий і включає в себе нейропротективноедія, зменшення вираженості когнітивних і рухових порушень і можливе зменшення вираженості емоціональноаффектівних розладів. В силу цього передбачається, що мемантин може застосовуватися не тільки при БА, але також і при інших нейродегенерацію, дисциркуляторної енцефалопатії різного ступеня вираженості, гострих порушеннях мозкового кровообігу та їх наслідки, епілепсії і т.д.[35].

Холінергічні препарати

Виходячи з передбачуваного патогенезу БА дефіцит ацетилхоліну лежить в основі когнітивних порушень і опосередковує вираженість і характер клінічних проявів захворювання. З цієї причини холінергічні препарати в даний час є основною фармакотерапевтичної групою, що використовується для симптоматичного лікування БА [44]. Слід зазначити, щоці препарати на ранніх стадіях захворювання можуть надавати і патогенетичний ефект, оскільки початкова загибель нейронів базального ядра Мейнерта і супутній холінергічний дефіцит обумовлюють деафферентаціонние дегенерацію нейронів кори вісочнотеменнозатилочних відділів. Передбачається також і можливий нейропротектівний ефект цих лікарських засобів, оскільки вони можуть надавати опосередковане дію на амілоідогенез.

Сьогодні в лікуванні БА використовуютьсяв основному інгібітори холінестерази. Останнє покоління цих лікарських препаратів відрізняється пролонгованим ефектом і може призначатися один (донепезил) або два (ривастигмін, галантамін) рази на добу.

Один із сучасних холінергічних препаратів для лікування БА ривастигмін [42]. Дія препарату здійснюється через блокаду ацетилхолінестерази і бутірілхолінестерази ферментів, що руйнують ацетилхолін всинаптичному просторі. Період напіввиведення препарату становить близько 12:00 що дозволяє призначати його двічі на добу.

При початку лікування ривастигмін доза препарату повинна підніматися поступово для забезпечення кращої переносимості препарату. Стандартною схемою є підвищення дози ривастигмін на 3 мг на добу через кожні два тижні. Мінімальна добова доза становить 3 мг, максимальна 12 мг. Як правило, доза препарату піднімається до того часу, покивона добре переноситься пацієнтами. Найбільш частими побічними реакціями є нудота та блювота. Ці реакції обумовлені безпосередньо холінергічних дією препарату, хоча, можливо, мають і центральний генез. Препарат метаболізується печінкою і робить деякий гепатотоксична дія, в силу чого при лікуванні ривастигмін необхідний контроль рівня печінкових трансаміназ в крові.

Лікування ривастигмін, як і іншими холинергическими препаратами, повиннездійснюватися постійно, оскільки раптова відміна препарату може призвести до різкого наростання когнітивного дефіциту. Слід зазначити, що позитивний ефект препарату, незважаючи на прогресування захворювання, зберігається досить довго.

В даний час передбачається, що ривастигмін може бути ефективним не тільки при БА. Зокрема, при судинної деменції на тлі тривалого застосування даного препарату (12 місяців і більше) також відзначаєтьсяпозитивний ефект у вигляді зменшення вираженості когнітивних порушень. Невідомо, проте, чи є описані випадки чистої судинною деменцією або мікст судинної деменції і БА. З іншого боку, деякі дослідники свідчать, що ривастигмін, крім холінергічного дії, може надавати і метаболічний ефект в результаті зростання церебрального кровотоку в лобових, скроневих і потиличних областях[43]. Таким чином, можна припустити, щоривастигмін робить позитивний вплив на кровообіг головного мозку і, відповідно, може застосовуватися при когнітивних порушеннях, що розвилися в результаті церебральної дисциркуляции.

Призначення ривастигмін обгрунтовано і при інших деменція, що супроводжуються холинергическим дефіцитом. Так, ривастигмін надає позитивний ефект на когнітивні функції при деменції з тільцями Леві (ДТЛ) нейродегенеративне захворювання, при якому дефіцит ацетилхоліну,можливо, виражений навіть трохи більше, ніж при БА. Застосування ривастигмін при ДТЛ приводить до зменшення вираженості когнітивного дефіциту, а також до зменшення вираженості марення і галюцинацій. Зазначений ефект може вказувати на те, що в основі розвитку галлюцинаторного синдрому при ДТЛ лежить порушення сприйняття на тлі холінергічного дефіциту. Призначення ривастигмін при БА також призводить до зменшення вираженості поведінкових порушень і зниження вираженості таких симптомів, якмарення, депресія, агресія або апатія.

Слід зазначити, що на лікування ривастигмін, тим не менше, відповідають не всі пацієнти БА. Так, в середньому терапевтичний ефект відзначається у 4050% пацієнтів. Можливо, відсутність ефекту від призначення холінергічних препаратів обумовлено генетичної гетерогенність БА. У будь-якому випадку ще належить окреслити той спектр симптомів, який при БА достовірно піддається лікуванню холінергічних препаратами.

Висновок

Таким чином, найбільш правильної є комплексна терапія БА. Одночасне застосування засобів, що мають нейропротектівним і холінергічних дією, дозволить одночасно проводити корекцію когнітивних порушень і впливати на прогресування захворювання. Призначення гормональних і протизапальних препаратів також може бути виправданим для уповільнення прогресування захворювання, особливо на ранніх стадіяхБА. Антіамілоідная стратегія і спроби патогенетичного лікування БА представляються найбільш фундаментальними, проте поки що перебувають на рівні експериментальних розробок. Разом з тим існуючі результати створюють базу для оптимістичного прогнозу, що ефективне лікування БА може стати доступним вже в самому недалекому майбутньому.

Література:

1. Коршунов А.М., ПреображенськаІ.С. /Програмована смерть клітин (апоптоз) //Неврологічний журнал. 1998. N. 1. C. 4047.

2. Яхно Н.Н. /Актуальні питання нейрогеріатрії. //В: М. М. Яхно, І. В. Дамулін (ред): Досягнення в нейрогеріатрії. Ч. 1 С. 929. Москва, 1995.

3. Afagh A., Cummings BJ, Cribbs DH, et al. /Localization and cell association of C1q in Alzheimers disease brain. //Exp. Neurol. 1996. V. 138. N. 1. P. 2232.

4. Alvarez X.A., Ruether E.,Moessler H Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 179186.

5. Anderson AJ, Pike CJ, Cotman CW /Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by betaamyloid (A beta): association of cJun with A betainduced apoptosis. /J. Neurochem. 1995. V. 65. N. 4. P. 14871498.

6. Banati RB, Gehrmann J., LannesVieira J., et al. /Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4amyloid precursor protein (APP). //Glia. 1995. V. 14. N. 3. P. 209215.

7. BertoniFreddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al. /Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimers type. //Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. V. 18. N.3. P. 209213.

8. BertoniFreddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al. /Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimers disease. //Ann. NY Acad. Sci. 1997. V. 826. P. 479482.

9. Brodaty H., Sachdev P.S Drugs for the prevention and treatment of Alzheimers disease. /Med. J. Aust. 1997. V. 167. P. 8. P. 447449 452.

10. Bullock R. New drugs for Alzheimers disease and otherdementias. /Br. J. Psychiatry. 2002. V. 180. P. 135139.

11. Danysz W., Parsons C.G., Quack G NMDA channel blockers: memantine and aminoalkylcyclohexanes in vitro characterisation. /Amino Acids. 2000 V. 19. P. 167172.

12. Deller T., Frotscher M., Nitsch R. /Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgarisleucoagglutinin (PHAL). //J. Comp. Neurol.1996. V. 365. N. 1. P. 4255.

13. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemiareperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. /Acta Neurochir. (Wien). 1999. V. 141. P. 11071113.

14. Fisher GH, Petrucelli L., Gardner C., et al. /Mol. Chem. Neuropathol. 1994. V. 23. NN. 23. P. 115124.

15. A. Fredriksson, W. Danysz, G. Quack, et al. Coadministration of memantineand amantadine with sub /supratheshold doses of LDOPA restores motor behaviour of MPTPtreated mice. /J. Neural. Transm. 2001. V. 108. P. 167187.

16. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimers disease: a glimpse of the future. /Clin. Geriatr. Med. 2001. V. 17. N. 2. P. 393410.

17. Grundman M Current therapeutic advances in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris).Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 172177.

18. Hesselink MB, De Boer AG, Breimer DD, et al. Adaptations of NMDA and dopamine D2 but not of muscarinic recepors following 14 days administrations of uncompetitive NMDA receptors antagonists. /J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 409421.

19. Hesselink MB, De Boer AG, Breimer DD, et al. Dopamine release in the prefrontal cortex in response to memantine following subchronicNMDAreceptor blockade with memantine: a microdialysis study in rats. /J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 803818.

20. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 1723.

21. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al. /Alzheimers disease: Biology, Diagnosisand Therapeutics. //Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. 1997. P. 831.

22. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channelblocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones. /Neuropharmacology. 2001. V. 41. N. 1. P. 5061.

23. Jorm A.F Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimers disease.Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 139143.

24. KsiezakReding H., Tracz E., Yang LS, et al. /Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy. //Am. J. Pathol. 1996. V. 149. N. 2. P. 639651.

25. Lannfelt L., Basun H., VigoPelfrey C., et al. /Neurosci. Lett. 1995. V. 199. N. 3. P. 203206.

26. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al. /Nat. Med. 1995. V. 1. N. 8. P. 829832.

27. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta PD, et al. /Hum. Genet. 1995. V. 95. N. 1. P. 3942.

28. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 144150.

29. MaatSchieman ML, Rozemuller AJ, vanDuinen SG, et al. /Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study. //J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. V. 53. N. 5. P. 483491.

30. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E. The neuroprotective agent memantine induces brainderived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain. /Mol. Cel. Neurosci. 2001. V. 18. N. 3. P. 247258.

31. McKenzie JE, Edwards RJ, Gentleman SM, et al. /A quantitative comparison of plaque types in Alzheimers disease and senile dementia of the Lewy body type. //Acta. Neuropathol. Berl. 1996. V. 91. N. 5. P. 526529.

32. McRae A., Ling EA, Polinsky R., et al. /Neuroscience. 1995. V. 41. NN. 23. P. 739752.

33. Moran MA, Mufson EJ, GomezRamos P. /Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimers brains. //Acta Neuropathol. Berl. 1994. V. 87. N. 3. P. 284292.

34. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al. /Neurosci. Lett. 1995. V. 186. NN. 23. P. 181183.

35. Parsons C.G., Danysz W., Quack G Memantine and aminoalkylcyclohexanes MRZ2579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro characterisation. /Amino Acids. 2000 V. 19. P. 157166.

36. Perlick D., Mattis S. /Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly. //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1994. V. 8. Suppl 1. S 209213.

37. Selden N., Geula C., Hersh L., et al. /Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimers disease. //Neuroscience. 1994. V. 60. N. 3. P. 621636.

38. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 2934.

39. Smyth MD, Cribbs DH, Tenner AJ, et al. /Neurobiol. Aging. 1994. V. 15. N. 5. P. 609614.

40. Southwick PC, Yamagata SK, Echols CL, et al. /J. Neurochem. 1996. V. 66. N. 1. P. 259265.

41. Su JH, Anderson AJ, Cummings BJ, et al. /Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimers disease. //Neuroreport. 1994. V. 5. N. 18. P. 25292533.

42. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multidimensionality of treatment benefits in Alzheimers disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 193204.

43. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimers disease. /Neuroreport. 2002. V. 13. N. 1. P. 8387.

44. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimers disease. /Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. N. 2. P. 129134.

45. Williams KR, Pye V., Saunders AM, et al. /Apolipoprotein E uptake and lowdensity lipoprotein receptorrelated protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for lateonset Alzheimers disease. //Neurobiol. Dis. 1997. V. 4. N. 1. P. 5867.

46. Wu A., Derrico CA, Hatem L., et al. /Alzheimers amyloidbeta peptide inhibits sodium /calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles. //Neuroscience. 1997. V. 80. N. 3. P. 675684.

47. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T. /Neurosci. Lett. 1992. V. 144. NN. 12. 4345.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


1 (0,00088)