К.м.н. Л.А. Добриніна, професор Л.А. Калашникова НДІ неврології РАМН, Москва

Високазустрічальність епілепсій в загальній популяції, яка становить за даними більшості епідеміологічних досліджень 5-8 на 1000[32,68], Перебіг захворювання, що нерідко призводить до психосоціальної дезадаптації та інвалідизації хворого, визначають особливу актуальність різних аспектів фармакотерапії - основного виду лікування епілепсій дорослих.

Реактивні і неспровоковані напади

Перед початкомпротиепілептичного лікування необхідно вирішити питання про те, чи є припадки реактивними (симптоматичними), пов'язаними з впливом токсичних, інфекційних або метаболічних факторів, або неспровокованим. У першому випадку антиепілептичних препарати (АЕП) призначаються лише для купірування нападу в гострому періоді[64]. У хворих з однократними неспровокованим епілептичними припадками (ЕП), не мають факторів ризику розвитку епілепсії,осередкової неврологічної симптоматики і патологічних змін на ЕЕГ, подальший перебіг захворювання різному. Тільки у 1/4 з них пізніше розвивається епілепсія, При цьому повторний напад в половині випадків відбувається протягом найближчого півроку[3,18,28,34,64,80]. У цих випадках виправдано і переважно відстрочене лікування[64, 80]. У хворих з неврологічним дефіцитом і /або патологічними змінами на ЕЕГ ризик повторного генералізованого тоніко-клонічногоприпадку варіює від 36 до 77%[27,28,64,80]. Рішення про негайне лікуванні приймається індивідуально в кожному випадку. Ризик повторення після двох нападів, за даними різних авторів, наближається до 80-90%. Дані пацієнти повинні лікуватися АЕП[35,37,80].

Вид епілепсії та АЕП

Вибір АЕП визначається видом епілепсії. Найбільш частим (70%) видом епілепсій дорослих є лока лізаціонной-обумовлені (парціальні) епілепсії [40,49], Які характеризуються простими парціальними, комплексними парціальними і вдруге генералізованими тоніко-клонічними нападами. Найчастіше у дорослих спостерігаються комплексні парціальні припадки[30,36,75], Причому їх питома вага з віком збільшується[36]. Більш ніж у половини всіх пацієнтів з парціальними епілепсії є як парціальні, так і вдруге генералізовані тоніко-клонічніприпадки і, отже, вони потребують АЕП, які впливають на обидва типи припадків[47,49]. Хоча генералізовані епілепсії зазвичай починаються в дитинстві, частина їх не діагностується до приєднання тоніко-клонічних припадків після другого десятиріччя життя[49]. Препаратами першої лінії вибору в лікуванні парціальних епілепсій залишаються карбамазепін і. фенітоїн [19,49].Трохи менш ефективними є фенобарбітал і вальпроат[46,47,61,76]. Численними дослідженнями показано, що монотерапія з одним з цих стандартних АЕП забезпечує адекватний контроль приблизно у 70% дорослих пацієнтів з парциальной епілепсію[48]. Ще у 15-20% пацієнтів ЕП припиняються при використанні політерапіі. У 10-15% пацієнтів напади залишаються рефрактерними до лікування стандартними АЕП, у зв'язку з чим саме ці хворі стають кандидатами для терапії новимипрепаратами або хірургічного лікування[49].

Поява нових АЕП вимагає визначення їх місця в лікуванні хворих з парціальними епілепсії. Оскільки ефективність і безпеку нових АЕП остаточно не визначені, їх рекомендують використовувати при недостатній контрольованості нападів або при виражених побічних діях від прийому стандартних АЕП[49]. Дослідження останніх років показали значно більшу ефективність монотерапії фелбаматом,габапентином, вігабатрин і ламотриджином в порівнянні з плацебо і в якості додаткової терапії у пацієнтів з парціальними і вдруге генералізованими тоніко-клонічними нападами. Терапія приводила до більш ніж 50% зменшення числа нападів у 25-30%[48], А за даними останніх досліджень у 54 579 і 38% пацієнтів з рефрактерними припадками, які брали вігабатрин, ламотриджин і габапентин відповідно[23,50,81]. Монотерапія ламотриджином у пацієнтів з впершедіагностованою епілепсією мала таку ж ефективність, як і лікування карбамазепіном, але дещо краще переносилася[6,9,45,72]. У порівнянні з вальпроатом ламотриджин був більш ефективним[31]. Дослідженнями Brodie MJ і Pellok JM (1995) була показана ефективність і монотерапії фелбаматом, проте рідкісні ускладнення у вигляді апластичної анемії і печінкової недостатності змушують вкрай обережно підходити до призначення цього препарату. У хворих з рефрактерними припадкамивикористання топірамату в якості монотерапії було ефективно у 45-46%[15,66], Габапентину - у 54% хворих з простими парціальними, у 43% з комплексними парціальними і у 13% з вдруге генералізованими нападами[5]. Тіагабін був ефективний у 53% пацієнтів з вперше діагностованими припадками[38,63]. Клінічні дослідження тіагабін, топірамату і вігабатрин показали, що вони мають ефективність, порівнянну або трохи більшу, ніж габапентин і ламотриджин[44].

Препаратом першої лінії вибору при лікуванні первинно генералізованих епілепсій є вальпроат [19,49,64,67]. Він забезпечує повний або частковий контроль нападів у 70-90% пацієнтів[16,69]. Вальпроат і ламотриджин володіють синергізмом в запобіганні первинно генералізованих припадків[10]. Фенітоїн і карбамазепін також можуть бути ефективні при первинно генералізованих тоніко-клонічнихприпадках, хоча погіршують перебіг епілепсій з абсансних і миоклоническими припадками[64].

У таблиці 1 наведені дані по ефективності АЕП при різних видах припадків і механізми дії АЕП.

Принципи фармакотерапії, засновані на особливостях фармакокінетики АЕП

Основними принципами фармакотерапії епілепсій є: 1) використання поможливості монотерапії, 2) початок лікування з низьких доз для забезпечення середнього або нижчого рівня сироваткової концентрації препарату; 3) при необхідності збільшення дози препарату, яке проводиться тільки після досягнення його стаціонарної (постійної) концентрації в сироватці, тобто не раніше ніж через п'ять періодів напівжиття АЕП. Збільшення дози триває до припинення нападів або появи побічних ефектів; 4) прийом АЕП з частотою, що дорівнює періоду його напіввиведення і періодунапівжиття його біологічної активності; 5) перехід на монотерапію іншим АЕП або комбіноване лікування двома АЕП при неефективності монотерапії; 6) облік можливості межлекарственних взаємодії; 7) контроль сироваткової концентрації АЕП при підозрі на токсичну дію, зміна фармакокінетики або недотримання режиму прийому АЕП; 8) при контрольованості припадків і відсутності побічних ефектів дози АЕП повинні залишатися незмінними незалежно від загальноприйнятих доз і сироватковоїконцентрації АЕП.

Перевагу монотерапії визначається відмінностями в метаболізмі АЕП, що створює можливості межлекарственних взаємодії та посилення побічних ефектів один одного. Більшість АЕП виводяться з організму шляхом перетворення ферментами печінки в сполуки, які виділяються нирками. Метаболізм АЕП відбувається за одним з трьох типів кінетик ферменту: дозонезавісімий (лінійної), дозозалежної(Нелінійної) і час-залежною кінетиці.

Метаболізм більшості стандартних і більше нових АЕП, за винятком карбамазепіну, фенітоїну і вальпроату, підпорядковується дозонезавісімий кінетиці. Для неї характерна відсутність впливу сироваткової концентрації на кліренс препарату і період його напіввиведення. Стаціонарна сироваткова концентрація має лінійну залежність від дози застосовуваного АЕП. Після припинення прийому АЕП злінійної кінетикою його концентрація в сироватці зменшується більш ніж на 95% після п'яти періодів напіввиведення. І, навпаки, п'ять періодів напівжиття необхідні для досягнення стаціонарної сироваткової концентрації після початку лікування АЕП, після чого можна судити про ефективність прийнятої дози і підвищувати її в разі потреби.

При дозозалежної (нелінійної) кінетиці стаціонарна сироваткова концентрація препаратузмінюється з нелінійної формі по відношенню до дозі: сироваткова концентрація наростає швидше, ніж збільшується доза, і зменшується швидше, чим знижується доза. Кліренс лікарського засобу змінюється обернено пропорційно його сироваткової концентрації, а період напіввиведення лікарського засобу змінюється безпосередньо із змінною сироваткової концентрацією. Даний тип метаболізму обумовлений насиченням метаболізуючого ферменту субстратом, що призводить до зменшення кліренсу АЕП і,отже, до додаткового підвищення сироваткової концентрації і зниження лікарського кліренсу. Цей цикл самораспространения може зажадати тривалого часу для свого завершення, т.e. для досягнення стаціонарної концентрації[77]. Нелінійної кінетикою володіє фенітоїн. Хоча фенітоїн має період напіввиведення приблизно 1 день, може знадобитися до 28 днів, щоб досягти стаціонарної сироваткової концентрації після того, якдоза була змінена[12,77]. В умовах подовженого періоду напівжиття препарату його наростаюча сироваткова концентрація призводить до швидкої появи у пацієнта ознак інтоксикації[12]. Тому незалежно від маси тіла рекомендується починати прийом фенітоїну з 300 мг на день, що у більшості хворих забезпечує мінімальну сироваткову концентрацію.

При час-залежною кінетиці АЕП активуютьферменти, які здійснюють його метаболізм. Через кілька тижнів від початку лікування без зміни дози дані процеси аутоіндукції призводять до збільшення кліренсу АЕП, а отже, і до вкорочення періоду його напіввиведення та зменшення сироваткової концентрації АЕП. Це робить необхідним збільшення дози застосовуваного АЕП. Даний тип кінетики характерний для карбамазеіна.

Доцільність початку лікування з низьких доз обумовлена індивідуальними особливостями метаболізму АЕП укожного пацієнта. У більшості випадків ефективне лікування корелює з рекомендованими діапазонами сироваткової концентрації. Проте в деяких випадках припадки припиняються при рівні сироваткової концентрації нижче терапевтичного, в інших - вище терапевтичного рівня, при цьому у пацієнта відсутні ознаки інтоксикації. Нарешті, є пацієнти, у яких прийом АЕП пов'язаний з вираженою інтоксикацією при рівні сироваткової концентраціїнижче терапевтичного діапазону[70]. Більшість дослідників рекомендують починати прийом в дозі не більше 1/3 від передбачуваної підтримуючої, що забезпечує середній або нижчий рівень сироваткової концентрації.

Частота прийому більшості АЕП залежить від періоду його напіввиведення (час, протягом якого сироваткова концентрація зменшується наполовину) і періоду напіввиведення його біологічної активності (час, протягом якого фармакологічну діюзменшується наполовину)[14]. Для більшості стандартних АЕП період напіввиведення більше або дорівнює періоду напіввиведення його біологічної активності. AЕП з періодом напівжиття 24 години і більше зазвичай даються тільки один раз в день. Рекомендується приймати їх перед сном, для уникнення седативного дії, супутнього пікового рівня АЕП. Ліки з періодом напівжиття менше 24 годин зазвичай даються з інтервалом, приблизно рівним одному періоду напівжиття. Збільшення дози застосовуваного АЕПможе подовжити час, протягом якого сироваткові концентрації залишаються в терапевтичному діапазоні. Однак це призводить до великих коливань сироваткової концентрації препарату, збільшує ризик його токсичності на піку концентрації, а також підвищує ризик розвитку припадку при низькій концентрації.

Принципи класичної сироваткової фармакокінетики не можуть бути використані для характеристики біологічної активності АЕП, у яких період напіввиведення біологічноїактивності значно перевищує період напіввиведення внаслідок стійкого зв'язування АЕП з високоаффіннимі ділянками в мозку (наприклад, каналами натрію, NMDA рецепторами, ГАМК-трансамінази та ін.) Прикладом АЕП з таким профілем є вігабатрин[41]. Його період напіввиведення становить 5-7 годин, а період напіввиведення біологічної активності - від 1 до декількох днів, внаслідок незворотною інактивації ГАМК-трансамінази[55]. В даному випадку рекомендується одно-, дворазовий прийомпрепарату протягом дня.

При неефективності монотерапії одним з АЕП використовують комбіноване лікування двома АЕП, Що створює можливості фаpмакодінаміческіх і фармакокінетичних лікарських взаємодій. Фармакодинамічні взаємодії відбуваються, коли два і більше ліки діють в загальному рецепторном місці. Взаємодія може бути агоністичними або антагоністичною. Наприклад, ламотриджин підсилюєтоксичну дію карбамазепіну без зміни його сироваткової концентрації[53]. Фармакокінетичні взаємодії характерні для АЕП, які метаболізуються ферментами печінки[11]. В цьому випадку АЕП, що піддається метаболізму одним ферментом, може індукувати або інгібувати фермент, який здійснює метаболізм іншого. Ці взаємодії можуть бути і двонаправленими (на кожний лікарський засіб може впливати фармакокінетика іншого). Так, наприклад, при використаннікомбінації карбамазепіну та фенітоїну, карбамазепін інгібує метаболізм фенітоїну, а фенітоїн індукує метаболізм карбамазепіну, що призводить до підвищення сироваткової концентрації фенітоїну і зниження - карбамазепіну[13,58]. В інших випадках карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, майже завжди виступають потужними індукторами ферментів печінки, що збільшує кліренс одночасно застосовуваних препаратів і, отже, знижує їх плазмову концентрацію. Серед новіших АЕП габапентин,вігабатрин і, меншою мірою, ламотриджин не схильні межлекарственних взаємодій. Кожен раз додавання нового лікарського засобу пацієнтові, що приймає АЕП, вимагає від лікуючого лікаря узгодження з переліком можливих взаємодій лікарських засобів[73]. Іншим видом фармакокінетичної взаємодії є заміщення з протеіносвязивающіх ділянок одного АЕП іншим[11]. Так, наприклад, вальпроат і фенітоїн, що володіють високою здатністю зв'язування збілками, можуть бути заміщені іншими одночасно прийнятими препаратами. Це призводить до тимчасового збільшення рівня вільного препарату. Схожа ситуація спостерігається при зниженні можливості зв'язування з білками, наприклад, при гіпоальбумінемії внаслідок недостатності нирок, печінки, при великих опіках, вагітності та ін Оскільки саме вільна (незв'язана) фракція препарату проникає в мозок і призводить до лікувального дії, підвищення дози в даних умовах для підтримкитерапевтичного рівня сироваткової концентрації може призвести до виражених проявів інтоксикації[1,49,64].

У таблиці 2 наведені основні фармакокінетичні властивості найбільш часто вживаних АЕП[14].

Рекомендовані дози, режим прийому, побічні ефекти і межлекарственних взаємодії найбільш часто вживаних АЕП

Фенітоїн. Найбільшчаста форма випуску - 50 і 100 мг /табл. Початкова доза для дорослих - 300 мг 1 раз на добу незалежно від маси тіла. При продовженні припадків разова доза збільшується на 25-30 мг. Найбільш частою клінічної помилкою є збільшення дози препарату з 300 мг /добу до 400 мг /сут, що призводить до розвитку побічних дій через різні проміжки часу[1]. Межлекарственних взаємодії обумовлені: 1) витісненням фенітоїну з пов'язаного з білками плазми станувальпроатом, гіпоглікемічними препаратами, ацетилсаліциловою кислотою, варфарином, трициклічними антидепресантами, 2) здатністю фенітоїну індукувати ферменти печінки, прискорюючи метаболізм інших АЕП, антикоагулянтів непрямої дії, стероїдів, тироксину, трициклічних антидепресантів, доксицикліну, фолатів. Метаболізм фенітоїну інгібується під впливом циметидину, ко-тримоксазол, ізоніазиду, левоміцетину. На початку лікування можливі побічні реакції у вигляді сонливості, зниженняуваги, двоїння, похитування, що робить необхідним зниження дози. У більшості пацієнтів в тій чи іншій мірі спостерігається гіперплазія ясен і надмірне оволосіння. Тривале застосування препарату може призвести до периферичної нейропатії та остеомаляції[1, 19].

Карбамазепін. Найбільш часта форма випуску 200 мг /табл. Початкова доза становить не більше 1/3 від передбачуваноїпідтримуючої. Підтримуюча доза становить 400-1800 мг /добу. Рекомендується дворазовий прийом протягом дня. Межлекарственних взаємодії обумовлені індукуванням активності ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі фенітоїну, вальпроату, варфарину, стероїдів, оральних контрацептивів, що призводить до зниження їх концентрації в сироватці[19]. З іншого боку, фенобарбітал і фенітоїн, також будучи потужними індукторами печінкових ферментів, знижують рівень карбамазепіну[19]. Приблизно у третини хворих, які отримують карбамазепін, відзначаються побічні ефекти, звичайно не вимагають відміни препарату: сонливість, диплопія, атаксія, неприємні відчуття в шлунку, еритематозний шкірний висип[19].

Вальпроат. Найбільш часта форма випуску - 200 300 і 500 мг /табл. Початкова доза становить 400-600 мг (10 мкг /кг), що підтримує 600-3000 (20-60 мкг /кг). Рекомендується двох-, триразовийприйом протягом дня. Оскільки 90% вальпроату пов'язано з білками сироватки, то значне підвищення дози, через насичення протеїн-зв'язуючих ділянок, призводить до збільшення вільної фракції препарату і появі токсичних ефектів, вираженість яких може варіювати через коливання рівня вільної фракції[64]. Межлекарственних взаємодії з іншими препаратами обумовлені пригніченням активності ферментів печінки. При одночасному прийомі вальпроат підвищує плазмовіконцентрації фенітоїну, фенобарбіталу, карбамазепіну і ламотриджину[1]. Початкова доза останнього при використанні з вальпроатом складає зазвичай 02 мг /кг і може збільшуватися не частіше, ніж через 2 тижні до 100-150 мг /добу[49,64]. Вальпроат може витісняти фенітоїн з його зв'язків з сироватковими білками[1]. Фелбамат інгібує метаболізм вальпроату, що призводить до значного підвищення його плазмової концентрації і вимагає зменшення дози на 30-50%[64].Побічні дії відзначаються, як правило, при призначенні великих доз препарату і включають: шлунково-кишковий дискомфорт, сонливість, легкий тремор, Іноді - підвищений апетит і випадання волосся. Тимчасове зниження дози не тільки усуває вираженість побічних ефектів, але і дозволяє домогтися більш легкій переносимості високих доз надалі[19]. Відзначено кореляція терапевтичного рівня з тремором[62]. Ідіосинкратичним токсичність вальпроатупроявляється гепатотоксичностью різного ступеня тяжкості, тромбоцитопенією і тератогенна дія. Ризик розвитку ускладнень зростає при використанні політерапіі[1].

Ламотриджин. Найбільш часта форма випуску - 25 50 100 200 мг /табл. Початкова доза становить 25 мг /cут при використанні як монотерапії (05 мг /кг); 125 мг /cут (02 мг /кг) при використанні з вальпроатом; 50 мг /добу (10 мг /кг), якщовикористовується з фермент-індукують АЕП[53, 54]. Рекомендується одно-, дворазовий прийом протягом дня. Слід збільшувати дозу не частіше, ніж з двотижневим інтервалом, протягом 8-12 тижнів[49]. Підтримуюча добова доза складає 100-150 мг при використанні з вальпроатом, 400-500 мг при одночасному призначенні з фенітоїном і карбамазепіном[64]. Ламотриджин добре переноситься. Найбільш поширеним побічною дією є висип, яка спостерігається у 10%пацієнтів[63]. При одночасному використанні з карбамазепіном збільшується ризик розвитку запаморочення і диплопії, з фенітоїном - атаксії, вальпроатом - тремору і висипу[10]. Початок терапії з низьких доз і повільне її підвищення знижують ризик їх розвитку[10,63].

Вігабатрін. Найбільш часта форма випуску 500 мг /таб. Початкова доза препарату - 500 мг /добу, підтримуюча -1500-2000 мг /сут. Рекомендується дворазовий прийом протягом дня[1,49,53]. Вігабатрін добре переноситься, не знижує когнітивні функції або навіть декілька покращує їх[56]. Однак у деяких пацієнтів спостерігалося збільшення ваги, сонливість, рідко - психомоторне збудження, психоз, Гіпертрофічний гінгівіт [26,39,78].

Габапентин. Найбільш часта форма випуску -300 і 400 мг /капс, 600 і 800 мг /табл. Початкова доза препарату 900 мг /добу, підтримуюча - 1800-4800 г /сут[5]. Рекомендується його триразовий прийом протягом дня. Габапентин добре переноситься більшістю пацієнтів, хоча на початковому етапі лікування можуть відзначатися тремор, атаксія, диплопія. Препарат не впливає на когнітивні функції при прийомі в дозі 1200-2400 мг /сут[41]. При прийомі більш високих доз відзначена поява сонливості[41]. Перевагою препарату євідсутність межлекарственних взаємодій.

Топірамат. Найбільш часта форма випуску - 25 100 200 мг /табл. Початкова доза препарату - 125-25-50 мг /добу, підтримуюча 400-1000 мг /сут. Прийом дози понад 1600 мг /cут не досліджувався[49,65]. Рекомендується дворазовий прийом протягом дня[63,66]. Вважається за доцільне збільшення дози на 50 мг на тиждень. На початковому етапі лікування можуть відзначатися тремор, атаксія,диплопія, втрата ваги[4,60,63,65].

Тіагабін. Рекомендована підтримуюча доза 15-30 мг /сут в 2-3 прийоми[38,63]. При використанні c фермент-індукують препаратами може знадобитися збільшення дози[63]. На початковому етапі лікування можуть відзначатися тремор, атаксія, диплопія. Негативного впливу тіагабін на когнітивні функції і якість життя не зазначено[24,25].

Припинення лікування можливо при відсутності припадків протягом не менш ніж 2 років для пацієнтів з низьким і 3-5 років - високим ризиком рецидиву нападів. Ризик їх відновлення визначається, в першу чергу, видом епілепсії або епілептичного синдрому[19,64]. Так, наприклад, ювенільний міоклонічна епілепсія відноситься до рецидивів вірующім епілепсія і тому, незважаючи на хорошу контрольованість нападів у більшості пацієнтів, припинення лікуваннянебажано. Є зв'язок ризику рецидиву нападів з їх типом: він мінімальний при типових абсансах і послідовно підвищується при наступних типах припадків: миоклонические, клонічні, тонічні, прості і комплексні парціальні припадки[2,19]. Найбільша частота відновлення припадків відзначається у пацієнтів, яким довго не вдавалося підібрати ефективне лікування, що приймали різні препарати або їх комбінації, а також при наявності значних патологічних змін наЕЕГ[51,52,57,64]. Сприятливий прогноз при скасуванні АЕП відзначений у пацієнтів з рідкісними нападами, ефективно контрольованими монотерапією, нормальними результатами ЕЕГ[64]. На рішення про відміну препарату впливає також вираженість у пацієнта токсичних проявів внаслідок тривалого прийому АЕП[64]. Більшістю дослідників рекомендується повільне зменшення дози АЕП за 3-6 місяців[19,64].

Фармакорезистентності припадки

Епілептичні напади, що продовжуються після дворічного лікування стандартними і новішими АЕП і порушують нормальне життя пацієнта або його родини, вважаються фармакорезистентності (рефрактерними)[7]. Найбільш характерними предикторами рефрактерності нападів є: ранній вік їх початку, часті генералізовані припадки, органічне або структурний ураження мозку в якості причини нападів, низький інтелект, наявністьатонічних і атипових абсансних нападів, грубі зміни на ЕЕГ по епілептичному і загальнопатологічними типу[7]. У більшості пацієнтів з пізнім початком епілепсії і неможливістю контролю нападів протягом двох років лікування необхідно виключити причини псевдофармакорезистентности: неправильно поставлений діагноз і неадекватне лікування. При наявності справжньої фармакорезистентності доцільно розглянути питання про можливе хірургічному лікуванні. Основними критеріями відбору пацієнтів на хірургічне лікування методом локалізованої резекції мозку є: операбельність структурного ураження, ідентифікованого на МРТ; відповідність припадків осередковому поразці мозку (використовуючи відеотелеметрію); відсутність грубих порушень психіки; низький коефіцієнт інтелекту, відсутність прогресуючих церебральних та системних захворювань; відсутність загальних медичних протипоказань до операції[7,21,29].

Розширення спектра сучасних АЕП, вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки їх взаємин є основою для успішного консервативного лікування епілепсії.

Література:

1. Бертрам Г. Катцунг. Базисна і клінічна фармакологія. Пер. з англ. - М. - СПб: Біном-Невський діалект, 1998.

2. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR. Remission of seizures and relapse in patients with epilepsy.Epilepsia 1979; 20:729-737.

3. Annegers JF, Shirts SB, Hauser WA, Kurland LT. Risk of recurrence after initial unprovoked seizure. Epilepsia 1986; 27: 43-50.

4. Ben-Menachem E, Dam M., Mikkelsen M et al. Topiramate add-on treatment in patients with intractable partial epilepsy: a multicentre study. Epilepsia 1993: 34 (suppl 2): 109.

5. Beydoun A, Fakhoury T, Nasreddine W, Abou-Khalil B. Conversion to high dose gabapentinmonotherapy in patients with medically refractory partial epilepsy. Epilepsia 1998; 39:188-193.

6. Beydoun A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38 (suppl 9): S21-S31.

7. Bourgeois BFD General concepts of medical intractability. In: Luders HO. Epilepsy surgery. New York: Raven Press, 1992: 77-82.

8. Brodie MJ, Pellock JM. Taming the brainstorms: felbamate updated. Lancet 1995; 346: 918-919.

9. Brodie MJ, Richens A, Yuen AWC et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995; 345: 476-479.

10. Brodie MJ, Yuen AW. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? 105 Study Group. Epilepsy Res 1997; 26: 423-432.

11. Browne TR, Greenblatt DJ, Schumacher GE et al. Comparison of methods for determination of pharmacokinetic druginteractions and proposals for new methods. In: Pitlick WH, ed. Antiepileptic drug interactions. New York: Demos, 1989: 1 - 26.

12. Browne TR, LeDuc B. Phenytoin: biotransformation. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1995: 283-300.

13. Browne TR, Szabo GK, Evans JE et al. Carbamazepine increases phenytoin serum concentration and reduces phenytoin clearance. Neurology 1988; 38: 1146-1150.

14. Browne TR. Clinical pharmacology and phannacokinetics of antiepileptic drugs. In: Chokroverty S, ed. Modern management of epilepsy. New York: Butterworth, 1996: 47-65.

15. Bruni J. Efficacy of topiramate. Can J Neurol Sci 1998; 25: S6-S7.

16. Chadwick DW. Valproate monotherapy in the management of generalized and partial seizures. Epilepsia 1987; 28 (suppl): S12-S17.

17. Cheung H, Kamp D, HarrisE. An in vitro investigation of the action of lamotrigine on neuronal voltage-activated sodium channels. Epilepsy Res 1992; 13: 89-92.

18. Cockerell OC, Hart YM, Sander JWAS, Shorvon SD. Pattern of seizure recurrence of newly diagnosed epilepsies in the National General Practice Experience. Epilepsia 1993; 34 (suppl 6): 138.

19. Cockerell OC, Shorvon SD. Epilepsy. Current Concepts. London: Current Medical Literature Ltd., 1996: 55-67.

20. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22:498-501.

21. Dasheiff RM, McNamara D, Dickinson LV Efficacyof second-line antiepileptic drugs in the treatment of patients with medically refractive complex partial seizures. Epilepsia 1986; 26: 124-127.

22. Davies J, Richens A.Neuropharmacology. In: Laidlaw J, Richens A, Chadwick D eds. A textbook of epilepsy. London: Churchill-Livingstone 1993: 495-559.

23. Dean C, Mosier M, Penry K. Dose-response study of vigabatrin as add-on therapy in patients with uncontrolled complex partial seizures. Epilepsia 1999 Jan; 40 (1): 74-82.

24. Dodrill CB, Arnett JL, Shu V et al. Effects of tiagabine monotherapy on abilities, adjustment, and mood. Epilepsia 1998; 39: 33-42.

25. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Shu V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology 1997; 48: 1025-1031.

26. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Sussman NM. Evalution of the effects of vigabatrin on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Neurology 1993; 43:2501-2507.

27. Elwes RD, Chesterman P, Reynolds EH. Prognosis after a first untreated tonic-clonicseizure. Lancet 1985; 2: 752-753.

28. Elwes RD, Johnson AL, Reynolds EH. The course of untreated epilepsy. Br Med J 1988; 297: 948-950.

29. Engel J, Shewmon DA. Who should be considered a surgical candidate? In: Engel J, ed Surgical treatment of the epilepsies. New York: Raven Press, 1993: 23-34.

30. Gastaut H., Gastaut J.L. et al. Relative frequency of different types of epilepsy: a stady employing the classification ofthe International League Agaist Epilepsy. Epilepsia 1975; 16: 457-461.

31. Gilliam F, Vazquez B, Sackellares JC. et al. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures. Neurology 1998; 51: 1018-1025.

32. Goodridge DM, Shorvon SD. Epileptic seizures in a population of 6000. Treatment and prognosis. Br. Med. J 1983; 287: 645-647.

33. Grimes DA. Unplanned pregnancies in the US. Obstet Gynecol 1986; 67:438-442.

34. Hart YM, Sander JW, Johnson AL, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy: recurrence after a first seizure. Lancet 1990; 336: 1271-1274.

35. Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB, McRoberts SM. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure. N Engl J Med 1982; 307: 522-528.

36. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. The incidence of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1993;34: 453-468.

37. Hauser WA, Rich SS, Lee JR, Annegers JF, Anderson VE. Rise of recurrent seizures after two unprovoked seizures. N Engl J Med 1998; 338: 429-434.

38. Herranz JL. Tiagabine: recent findings and recommendations for dosage. Rev Neurol 1998; 27: 101-103.

39. Katz J, Givol N, Chaushu G et al. Vigabatrin-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol 1997; 24: 180-182.

40. Keranen T,Sillanpaa M, Riekkinen PJ. Distribution of seizure types in an epileptic population. Epilepsia 1988; 29: l-7.

41. Leach JP, Girvan J, Paul A, Brodie MJ. Gabapentin and cognition: a double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 372-376.

42. Lewis PJ, Richens E. Vigabatrin: a new antiepileptic drug. Br J Clin Pharmacol 1989; 27 (suppl 1): 1S-12S.

43.Macdonald RL, Meldrum BS. Principles of antiepileptic drug action. In: Antiepileptic drugs, 3rd ed. Levy RH et al. (Eds) Raven Press 1989.

44. Marson AG, Kadir ZA, Chadwick DW. New antiepileptic drugs: a systemic review of their efficacy and tolerability. BMJ 313; 1996: 1169-1174.

45. Matsuo F, Bergen D, Faught E et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures. Neurology 1993; 43:2284-2291.

46. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF et al. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. N Engl J Med 1992; 327: 765-771.

47. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985; 313: 145-151.

48. Mattson RH, Cramer JA. The choice of antiepileptic drugs in focal epilepsy. In: Wylie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and practices. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993: 817-823.

49. Mattson RH. Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998; 51 (suppl 4): S15-S20.

50. Mayer T, Schutte W, Wolf P, Elger CE. Gabapentin add-on treatment: how many patients become seizure-free? An open-label multicenterstudy. Acta Neurol Scand 1999; 99: 1-7.

51. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. Br Med J 1993; 306: 1374-1378.

52. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet 1991; 337: 1175-1180.

53. Messenheimer JA. Lamotrigine.Clin Neuropharmacol 1994; 17: 548-559.

54. Messenheimer JA. Lamotrigine. Epilepsia 1995; 36 (suppl 2): S87-S94.

55. Messenheimer JA. Vigabatrin. Clin Neuropharmacol 1994; 17: 548-559.

56. Monaco F, Torta R, Cicolin A et al. Lack of association between vigabatrin and impaired cognition. J Int Med Res 1997; 25: 296-301.

57. Overweg J, Binnie CD, Oosting J, Rowan AJ. Clinical and EEG prediction of seizure recurrence following antiepileptic drug withdrawal. Epilepsy Res 1987; 1: 272-283.

58. Perucca E. Pharmacokinetic interactions with antiepileptic drugs. Clin Pharmacokinet 1982; 7: 57-84.

59. Pierce MW, Suzdack PD, Gustavason LE et al. New antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1991; suppl 3.

60. Privitera MD. Topiramate: a new antiepileptic drug. Ann Pharmacother 1997; 31: 1164-1173.

61. Ramsay RE, Wilder BJ, Berger JR et al. A double-blind study comparing carbamazepine with phenytoin as initial seizure therapy in adults. Neurology 1983; 33: 904-910.

62. Richens A, Perucca E. Clinical pharmacology and medical treatment. In: Laidlaw J, Richens A, Chadwick D eds. A textbook of epilepsy. London: Churchill-Livingstone 1993: 495-559.

63. Rowan AJ. Reflections on the treatment of seizures in the elderly population. Neurology 1998; 51 (suppl 4): S28-S33.

64. Rowland LP Merritt's textbook of neurology. Williams & Wilkins 1995: 845-869.

65. Sachdeo RC, Reife RA, Lim P, Pledger G. Topiramate monotherapy for partial onset seizures. Epilepsia 1997; 38: 294-300.

66. Sachdeo RC. Topiramate. Clinical profile in epilepsy. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 335-346.

67. Sander JW, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy: newly diagnosed epileptic seizures in a general population Lancet 1990; 336: 1267-1271.

68. Sander JW, Shorvon SD. Incidence and prevalence studies in epilepsy and their methodological problems: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 829-839.

69. Sato S, White BG, Penry JK, et al. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982; 32: 157-163.

70. Schumacher GE, Barr JT, Browne TR, Collins JF, and the VA Epilepsy Cooperative Study Group. Test performance characteristics of the serum phenytoin concentration (SPC): the relationship between SPC and patient response. Ther Drug Monit 1991; 13: 318-324.

71. Steiner TJ. Comparison of lamotrigine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy[Abstract]. Epilepsia 1994; 35 (suppl 8): 31.

72. Stefani A, Spadoni F, Bernardi G. Gabapentin inhibits calcium currents in isolated rat brain neurons. Neuropharmacology 1998; 37: 83-91.

73. Tatro DS. Drug interaction facts. St. Louis: Facts and Comparison 1997.

74. Taylor CP, Gee NS, Su T, Kocsis JD et al. A summary mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology. Epilepsy Res 1998; 29: 233-249.

75. Theodore R.J., Porter R.J. Epilepsy. 100 Elementary Principles. 3th Edition. Saunders W.S. Company ltd. London 1995.

76. Treiman DM. Efficacy and safety of antiepileptic drugs: a review of controlled trials. Epilepsia 1987; 28 (suppl): SI-S8.

77. Wagner J. Time to reach steady state and prediction of steady state concentration for drugs obeying Michaelis-Menten elimination kinetics. J Phannacokinet Biopharm 1978; 6: 209-225.

78. Walker MC, Sander JWAS. Developments in antiepileptic drug therapy. Curr Opin Neurol Neorosurg 1994; 7: 131-139.

79. White HS, Brown SD, Woodhead JH et al. Topiramate enhances GABA-mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neurons and increases seizure threshold. Epilepsy Res 1997; 28: 167-179.

80. Willmore LJ. Epilepsy emergencies. The first seizure and status epilepticus. Neurology 1998; 51 (suppl 4): S34-S38.

81. Yen DJ, Yiu CH, Kwan SY et al. Lamotrigine as add-on therapy in adult patients with refractory epilepsy. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei) 1997; 59: 303-307.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.