Медичні статті » Неврологія » Роль нестероїдних протизапальних препаратів у лікуванні больових синдромів в практиці лікаря-невролога | Неврологія


Професор О.В. Воробйова
ММА імені І.М. Сеченова

У терапії больових синдромів основоположним є:

1. Усунення джерела болю та відновлення пошкоджених тканин;

2. Вплив на сприйняття больового стимулу (знеболення).

У лікуванні неврологічних больових синдромів пріоритетним частіше стає купірування власне болю. Чим раніше розпочато лікування і швидше досягнуть значимий анальгетический ефект, тим менше вірогідність хронізаціїболю і краще загальний прогноз.

Для кращого розуміння можливостей раціонального знеболювання розглянемо механізми формування болю. Почуття болю є результуючої реципрокного відносин між ноцицептивної і антиноцицептивной системами. Основне завдання ноцицептивної системи - проведення і поуровневом аналіз больовий інформації. Будь-які пошкоджують (больові) подразненнясприймаються спеціальними рецепторами - ноцицепторами (від латинського слова noceo - ушкоджують). Розрізняють три типи ноцицепторах: мономодальні Аd (сприймають тільки механічне і термічне роздратування), полімодальні С (сприймають різні стимули) і «сплячі» (активуються під час запалення). Вся ноцицептивної імпульсація, незалежно від свого джерела, надходить по С-і Аd-волокнах задніх корінців в нейрони задніх рогів спинного мозку. Тут відбувається перше перемикання заферентних волокон на Інтернейрони. Звідси збудження поширюється за наступними шляхами:

1) по висхідним аферентні трактах до верхніх відділах (ретикулярної формації, таламус, гіпоталамус, лімбічної системі і корі головного мозку);

2) через вставні нейрони на нейрони переднього рогу з активацією a-і g-мотонейронів, що призводить до спазму м'язів, іннервіруемих даними сегментом спинного мозку (сенсомоторних рефлекс);

3) через вставні нейрони на нейрони бічного роги з активацією адренергічної (симпатичної) іннервації.

Таким чином, на будь-яку больову импульсацию організм відповідає миттєвою реакцією, що реалізується на рівні спинного мозку. На рівні таламуса і утворень лімбічної комплексу відбувається формування емоційних, вегетативних, ендокринних зрушень, що супроводжують біль. Остаточний аналіз надходить ноцицептивної інформації здійснюєтьсясенсорної корою головного мозку. Одночасне взаємодію цих структур призводить до сприйняття і остаточної оцінки болю з відповідними поведінковими реакціями.

Основною функцією антиноцицептивной системи є здійснення спадного інгібіторного церебрального контролю над проведенням больовий імпульсації. Розрізняють декілька структур антиноцицептивной системи, що розташовуються і взаємодіючих на різних рівнях нервової системи, найважливішою з якихє ендогенна опіатна система. Одним з кінцевих результатів дії антиноцицептивной системи є гальмування передачі больових стимулів з первинних аферентних волокон на Інтернейрони.

У нормальних умовах існує гармонійне взаємовідношення між інтенсивністю стимулу і у відповідь реакцією на нього. Повторювані патогенні дії можуть призвести до підвищеної реактивності (сенситивності) ноцицептивної системи і навіть до її патофизиологическимзмінам. При пролонгованої активуванні ноцицепторах та їх афферентов говорять про периферичної сенситивності - на відміну від центральної сенситизации, яка має місце на рівні заднього рогу.

На підставі патофізіологічних механізмів виділяють ноцицептивних і НЕВРОПАТИЧНА біль. Ноцицептивної біль виникає тоді, коли подразник діє на периферичнібольові рецептори, наприклад суглобовий біль, м'язово-скелетна біль, локалізована в області спини. Біль, що виникає в результаті пошкодження або функціонального зміни структур власне нервової системи (периферичний нерв, корінець, задній ріг і провідники спинного мозку, стовбур мозку, таламус і кора), відносять до невропатичної. Лікування невропатичної болю - вкрай складне завдання, часто безуспішна. На щастя, невропатичний біль -істотно більш рідкісний феномен, ніж ноцицептивної біль. Самі різні причини можуть викликати НЕВРОПАТИЧНА біль, серед яких найбільш частими є діабетична полінейропатія, постгерпетична болю, злоякісні новоутворення, комплексний регіональний больовий синдром, ВІЛ-асоційовані болі, невралгія трійчастого нерва, «Тунельні» синдроми.

Прогностически більш сприятлива ноцицептивної біль представляє серйознумедичну проблему в силу своєї поширеності і певної схильності до хронізації. У практиці лікаря-невролога найчастіше ноцицептивних больові синдроми зустрічаються в рамках дорсалгии. Понад 85% всіх дорсалгий представлені рефлекторними м'язово-тонічними больовими синдромами. Розглянемо докладніше участь сенсомоторного рефлексу у формуванні больової реакції. Фізіологічна обгрунтованість напруження м'язів, яке слідує за будь болем, полягає в іммобілізації ураженогоділянки тіла, створення м'язового корсету. Однак сам м'язовий спазм призводить до посилення стимуляції ноцицепторах м'язи. У той же час в спазмованих м'язах розвивається локальна ішемія з подальшим викидом медіаторів запалення (простагландини та інші). У свою чергу, медіатори запалення підвищують чутливість ноцицепторах, як було розглянуто вище, включають «сплячі» рецептори в такий стан, що вони легко збуджуються при різному впливі. Такимчином, сама спазмований м'яз стає джерелом додаткової ноцицептивної імпульсації, яка надходить в нейрони задніх рогів того ж сегмента спинного мозку. Збільшення потоку ноцицептивної імпульсації посилює активність мотонейронів передніх рогів і сприяє посиленню спазму м'яза. Виникає порочне коло за механізмом самовідтворення: біль ® м'язовий спазм ® посилена біль ® болісний м'язовий спазм. Посилений потікафферентной імпульсації призводить до формування ноцицептивної, а надалі невропатичної болю з включенням центральної сенситизации. Імовірно в м'язі формуються тригерні точки, що містять множинні локуси сенситизации, що складаються з одного або декількох сенсітізірованних нервових закінчень. Таким чином, до рефлеторному м'язово-тонічного синдрому приєднується міофасциальний дисфункція, ускладнюючи його плин. Однак поряд з розвитком вторинного міофасциальний синдромум'яз може страждати первинно, будучи єдиним джерелом болю. Скорочувальна м'язова тканина вкрай схильна до зносу в результаті щоденної активності. Недостатнє розслаблення м'язового каркаса призводить до формування локальних гіпертонусом. В спазмованих м'язових волокнах змінюється перфузія і виникає гіпоксія, що супроводжується викидом медіаторів запалення і активацією больових рецепторів.

Для миофасциального патерну болю характерна регіональна біль, Досить віддалена («відбита») від спазмированной м'язи. Власне спазмований м'яз, різко болюча при пальпації, містить в собі зони ще більшого болісного м'язового ущільнення, де локалізуються тригерні точки. При натисканні на активну тригерних точку з'являється різка хворобливість в самій точці і на віддалі - в відбитої зоні. Болі, пов'язані з міофасциальний синдромами, часто залишаються нерозпізнаними, що пов'язанояк з об'єктивними діагностичними труднощами («відбита» біль), так і з малою поінформованістю лікарів про міофасциальних болях.

Тривало існуюча ноцицептивної біль і, отже, триває викид медіаторів запалення можуть призвести до формування вторинної гипералгезией м'язової тканини, включенню НЕВРОПАТИЧНА механізмів болю, сприяють хронізації болю. Крім того, на початку захворювання біль може мати ноцицептивную природу, але їїперсистирование нерідко спостерігається під час відсутності очевидних ноцицептивних стимулів або дисфункції власне ноцицептивної системи і може бути пов'язана з афективними розладами (тривога, депресія). Тому пріоритетним завданням клініциста стає якомога більш раннє купірування больового синдрому.

З позицій доказової медицини «золотим стандартом лікування» патологічних станів, що проявляються гострою (ноцицептивної) болем або гострим болем з наступноюхронізації, є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Механізм дії НПЗП

Одним з найбільших досягнень медицини кінця ХХ століття стала розшифровка механізмів дії НПВП. Фундаментальний механізм дії НПЗП пов'язаний з інгібіції синтезу циклооксигенази (ЦОГ) - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти, попередника простагландинів (ПГ). Накопичення ПГ корелює з розвиткомінтенсивності гіпералгезії. Однак ПГ не є модераторами болю, вони лише підвищують чутливість ноцицепторах до різних стимулів (підвищення порогу больової чутливості). В основному ПГ активують підтип З-ноцицепторах (слабоміелінізірованние С-волокна) - «сплячі» ноцицепторах, що активізуються тільки під час запалення. Під впливом ПГ відбувається «разбужіваніе» «сплячих» ноцицепторах, запускається больова реакція. Деякі НПЗП пригнічують синтез ПГ дуже сильно, інші - слабо. Прицьому прямого зв'язку між ступенем пригнічення синтезу ПГ, з одного боку, і анальгетической активністю, з іншого, не виявлено.

На початку 90-х років ХХ століття було виявлено існування двох ізоформ ЦОГ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), що грають різну роль в нормі і при патології. Ізофермент ЦОГ-1 виробляється в організмі в безперервному режимі (конституційна форма) і відповідає за фізіологічні реакції (плинність крові, тонус судин, стан слизової оболонкишлунково-кишкового тракту, реабсорбція сечі, розвиток плоду). Навпаки, ЦОГ-2 синтезується тільки при впливі патогенних факторів, що призводять до запальної реакції (індуцібельная форма). Згідно сучасним дослідженням механізму дії НПЗП інгібіція ЦОГ-2 розглядається, як один з провідних механізмів протизапальної активності, а ЦОГ-1 - розвитку побічних ефектів.

У той же час для ЦНС, коркового речовини нирок і репродуктивних органів ЦОГ-2є природним (конститутивним) ферментом, експрессіруемим в безперервному режимі. Фізіологічна роль ЦОГ-2 в ЦНС до кінця не ясна. Найбільш доведеним є участь ЦОГ-2 в індукції апоптозу нейронів. Передбачається, що ЦОГ-2 нервової системи також бере участь у проведенні больового стимулу. Наприклад, спостерігається експресія ЦОГ-2 в спинному мозку після розвитку периферичного запалення. Супраспінальних антиноцицептивная модуляція НПЗП пов'язана з впливом на таламічна центрибольової чутливості (локальна блокада синтезу ПГ в таламусі). НПЗП порушують тільки проведення больових стимулів в аферентних шляхах, не впливаючи на психічний компонент болю і її оцінку.

Гальмування ЦОГ-2 є доведеним, але, мабуть, не єдиним анальгетическим механізмом НПЗП. Можливо, деякі НПЗП впливають на синтез і активність інших нейроактівних речовин, що грають певну роль у сприйнятті больового подразнення ЦНС, у тому числі ендогеннихрегулюючих пептидів типу ендорфінів. Таким чином, розглядають два знеболюючих механізму НПЗП:

1. ЦОГ-залежний, В основному діючий на периферичному (ноцицептивної) рівні і частково на центральному рівні ноцицептивної системи;

2. ЦОГ-незалежний, В основному діючий на антиноцицептивнуюсистему (блокада NMDA-рецепторів, зміна конформації G-білка, підвищення вмісту серотоніна, пригнічення синтезу нейрокининов, глютамат).

Передбачається, що саме ЦОГ-незалежним механізмом пояснюється різниця в силі анальгетічеського ефекту різних НПЗП.

Враховуючи механізми знеболення НПЗП, зрозуміло, що цей клас препаратів в першу чергу «працює» щодо ноцицептивної болю.

Порівняльна характеристика анальгетічеського ефекту різних представників НПЗП

Незважаючи на багаторічний досвід застосування НПЗП, при індивідуальному підборі препарату лікар відчуває певні труднощі, пов'язані як з широким асортиментом лікарських препаратів, так і з істотним коливанням ефективності одного і того ж лікарського засобу в окремих хворих зі схожою формою захворювання. Проте одним з головних орієнтирів у виборі оптимального НПЗП є індивідуальна інтенсивність больових відчуттів і прогнозована тривалість застосування НПЗП. Порівняльні дослідження ефективності НПЗП досить численні. Однак у зв'язку з дозозалежність ефектів НПЗП, застосуванням їх на різних клінічних моделях, відсутністю єдиного стандарту оцінки ефективності завдання ранжирування НПЗП по вираженості анальгетічеського ефекту вкрай складна. В цілому для більшості препаратів цього класу простежується тенденція до переваги протизапального ефекту при призначенні високих доз і анальгетічеського - при прийомі низьких.

Впроваджені в клінічну практику в останні роки селективні інгібітори ЦОГ-2 демонструють високу безпеку. При загальній позитивній оцінці ефективності селективних НПЗП більшість дослідників не можуть відповісти на питання - чи краще вони традиційних НПЗП? За даними деяких клінічних та експериментальних досліджень, ці препарати менш ефективні, ніж звичайні НПЗП, за даними інших - їх ефективність порівнянна. Все більш обгрунтованим є припущення, що препарати з «збалансованої» інгібуючої активністю щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2 можуть мати перевагу перед специфічними інгібіторами ЦОГ-2 оскільки з'являються все більш переконливі дані, що у розвитку запалення і болю бере участь не тільки ЦОГ -2 а й ЦОГ-1.

При дегенеративних змінах хребетного стовпа і його суглобового апарату важливим стає питання про вплив НПЗП на процеси біосинтезу хрящової тканини. За узагальненими даними в дослідженнях in vitro було показано, що індометацин і саліцилат натрію пригнічують синтез компонентів матриксу хряща, а мелоксикам і німесулід його збільшують і запобігають апоптоз хондроцитів. Нейтральне дію демонструють диклофенак, піроксикам, ібупрофен.

Не тільки потужність анальгетічеського ефекту має значення у виборі того чи іншого НПЗП, але і швидкість настання ефекту. Найшвидшою таблеткою від болю на сьогоднішній день є. диклофенак калію (Раптен рапід). Дуже схожий за хімічним складом з диклофенаком натрію, він помітно відрізняється від нього по терапевтичному ефекту. Цей препарат увійшов в клінічну практику з 1983 року. Введення в молекулу іона калію сприяє його більш швидкої адсорбції з ШКТ, вже через 10 хвилин препарат присутній у крові. Сильний знеболюючий ефект спостерігається через 20-40 хвилин і триває близько 6:00. Знеболюючий ефект Раптена рапида досягається як за рахунок ЦОГ-залежних механізмів, так і за рахунок підвищення рівня В-ендорфіну. Диклофенак калію має такі властивості, що визначають його високу ефективність і низьку токсичність:

1. Швидке всмоктування з ШКТ (пікова концентрація досягається через 40 хвилин).

2. Короткий період напіввиведення (близько 4:00).

3. Відсутність акумуляції та ентеропеченочной рециркуляції.

4. Легке проникнення і накопляемості в зоні запалення.

5. «Збалансована» інгібіція ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Препарат Раптен рапід знайшов широке застосування в лікуванні дорсалгии, мігрені (Особливо важлива швидкість розвитку ефекту), різних артропатій, фибромиалгии (особливо ефективний щодо феномена «ранкової» скутості).

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


2 (0,93179)