Д.м.н. Є.П. Панченко
Інститут кардіології ім.А.Л.Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Частота інсульту, що є другою за частотою причиною смертності у світі, за даними Muray і Lopez, 1997[1], Становить 150 випадків на 100 000 населення в рік. Інсульт є частою причиною втрати працездатності, розвитку слабоумства і депресій. Згідно з медичною статистикою США[2]інсульт посідає третє місце за смертністю (щорічно він забирає більше 700 000 життів) і залишає свої сліди у 44мільйонів жителів цієї країни.
В основі клінічних проявів інсульту лежить пошкодження мозку судинного генезу. Встановлено, що близько 80% інсультів мають ішемічну природу внаслідок оклюзій артерій, які живлять головний мозок. Інші 20% інсультів пов'язані з субарахноїдальними або внутрішньомозкові геморагіями, причинами яких є розриви артерій. Очевидно, що використання антитромботичних препаратів може розглядатися тільки вщодо профілактики ішемічного інсульту, при цьому завжди слід пам'ятати про можливість геморагічної трансформації інсульту і про те, що чим інтенсивніше антикоагуляція, тим більше ризик інтракраніальних геморагій.
У первинної та вторинної профілактики ішемічного інсульту (ІІ) існує два напрямки: боротьба з встановленими факторами ризику розвитку ШІ: артеріальною гіпертонією, курінням цукровим діабетом,порушеннями в ліпідтранспортной системі крові і антитромботична терапія. Вважається, що перший напрямок більш ефективно щодо первинної профілактики, в той час як антитромботична терапія повинна розглядатися при вторинній профілактиці ШІ. Ефективність антитромботичної терапії щодо профілактики ІІ з точки зору доказової медицини вивчалася для інсультів, пов'язаних з атеротромбозом і кардіогенний емболії,частота яких становить по 20% в структурі етіологічних причин ішемічних інсультів.
Антитромботична терапія в профілактиці ішемічного інсульту атеротромботичний природи
Первинна профілактика. Ацетилсаліцилова кислота є єдиним препаратом, ефективність якого вивчалася при первинній профілактиці ШІ. До теперішнього часу немає переконливих даних, що вказують, щоацетилсаліцилова кислота знижує ризик ИИ атеротромботичний природи. Метааналіз рандомізованих досліджень, проведений He і співавт., 1998 року[3]виявив невелике збільшення ризику геморагічних інсультів на ацетилсаліцилової кислоти. Результати останнього італійського дослідження PPP [4], Однією з цілей якого було вивчення ефективності ацетилсаліцилової кислоти в добовій дозі 100 мг у відношенні профілактикисерцево-судинних епізодів у хворих з наявністю, принаймні, одного фактора ризику, також не виявили достовірного зниження числа інсультів на терапії ацетилсаліциловою кислотою.
Вторинна профілактика. Добре відомо, що хворі, які перенесли ІІ або минуще порушення мозкового кровообігу (ПНМК) за ішемічним типом, мають високий ризик розвитку повторного ішемічного серцево-судинного епізоду, як правило, повторного інсульту абоінфаркту міокарда (ІМ).
За минулі тридцять років проведено безліч досліджень, результати яких об'єднані в метааналізах, що показали безумовну ефективність ацетилсаліцилової кислоти та інших антитромбоцитарних препаратів у вторинній профілактиці ШІ.
Ацетилсаліцилова кислота. За даними міжнародного комітету з аналізу досліджень, присвячених антитромбоцитарним препаратів[5],призначення ацетилсаліцилової кислоти з метою вторинної профілактики серцево-судинних епізодів знижує ризик розвитку ШІ, ІМ та серцево-судинної смерті на 25%. При аналізі ефективності антитромбоцитарних препаратів у відношенні окремих кінцевих точок виявилося, що зниження ризику розвитку нефатального інсульту при призначенні антиагрегантів становить 31%, нефатального ІМ 35%, а судинної смерті 18%. Було виявлено також, що у хворихперенесли ІІ або ПНМК, порівняно з усією групою хворих високого ризику, ефективність антитромбоцитарних препаратів менше зниження відносного ризику (ВР) серцево-судинних епізодів складає 22%. Про меншою ефективності ацетилсаліцилової кислоти у хворих, які перенесли ІІ або ПНМК, вказують і результати метааналізу, який об'єднав 10 досліджень, за результатами якого зниження ОР розвитку серцево-судинних епізодів на ацетилсаліцилової кислоти у хворих з перенесеним ІІ або ПНМКсклало всього 13%[6].
Незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених вивченню ролі антитромбоцитарних терапії у вторинній профілактиці серцево-судинних ускладнень, є ряд питань, які потребують свого уточнення.
Перш за все, не з'ясована оптимально ефективна доза ацетилсаліцилової кислоти для профілактики ИИ. На сьогоднішній день ефективність ацетилсаліцилової кислоти в порівнянні з плацебо у вторинній профілактицісерцево-судинних ускладнень встановлена для широкого діапазону доз від 50 до 1300 мг на добу. Однак беручи до уваги залежність ульцерогенної ефекту від використовуваної дози, а також гальмівну дію великих доз ацетилсаліцилової кислоти на утворення простацикліну судинною стінкою, в даний час оптимальними вважаються дози, що не перевищують 325 мг на добу. У дослідженні ACE [7], Результати якого були опубліковані в 1999році, у 2800 хворих, підданих операції ендартеріоектоміі сонних артерій, порівнювалася ефективність чотирьох доз ацетилсаліцилової кислоти (81 325 650 і 1300 мг на добу) щодо профілактики серцево-судинних епізодів. За три місяці спостереження за хворими, включеними в дослідження, найменша частота серцево-судинних ускладнень відзначалася в двох групах, які беруть менші дози. Проте поки залишається не ясним, чи є ці дозування оптимальними для тривалої профілактикиІІ.
Другий недостатньо вивчений питання порівняння ефективності різних класів антитромбоцитарних препаратів і доцільність їх комбінацій.
Похідні тіенопірідіна (тиклопідин, клопідогрель). Крім ацетилсаліцилової кислоти з метою профілактики ІІ у хворих з клінічними проявами атеротромбозу вивчені і похідні тіенопірідіна препарати тиклопідин і. клопідогрель. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, механізм дії якої пов'язаний з блокадою циклооксигенази та пригніченням утворення тромбоксану А 2 найпотужнішого вазоконстриктора і проагрегантов антитромбоцитарних ефект похідних тіенопірідіна пов'язаний з блокадою АДФіндуцірованной активації IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів.
Порівняння ефективності тиклопідину (500 мг /добу) іацетилсаліцилової кислоти (1300 мг /добу) у 3069 хворих, які перенесли ІІ або ПНМК, було проведено в дослідженні TASS [8]. За три роки спостереження в групі тиклопідину зниження ОР інсульту склало 21% в порівнянні з групою ацетилсаліцилової кислоти, частота нейтропенії в групі тиклопідину склала 1%[18].
У дослідженні CAPRIE [9]порівнювали ефективність клопідогрелю (75 мг /добу) і ацетилсаліцилової кислоти (325 мг /добу) у хворих з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (недавно перенесли ІМ, ІІ і страждають атеросклеротичним ураженням артерій нижніх кінцівок і переміжною кульгавістю). Спостереження за 19185 хворими протягом 36 місяців виявило переваги клопідгреля, зниження ОР розвитку ІМ, ІІ та серцево-судинної смерті склала 86%, р = 0043. Беручи до уваги, щоефективність клопідогрелю в дослідженні CAPRIE щодо профілактики повторного ШІ була близька до ефективності тиклопідину в дослідженні TASS, а також з огляду на його більш високу безпеку в порівнянні з тиклопідином (частота нейтропенії в дослідженні CAPRIE 01%), сьогодні більшість лікарів частіше призначають клопідогрель з метою вторинної профілактики ИИ [10,11].
Дипіридамол також пригнічує функцію тромбоцитів, механізм його дії пов'язаний з підвищенням вмісту в тромбоцитах цАМФ і цГМФ, що обумовлює антиагрегаційну дію препарату. Відомі три дослідження[5,12,13], Проведені в середині 80х років, в яких не було виявлено переваг від комбінації малих доз дипіридамолу (225 мг /добу) і ацетилсаліцилової кислоти (1000 мг /добу). Проте друге Європейське дослідження по вторинній профілактиці ІІ (ESPS2), Проведене на 6602 хворих з ІІ або ПНМК в анамнезі в середині 90х років і в якому з плацебо порівнювалися три варіанти терапії: ацетилсаліцилова кислота (50 мг /добу), дипіридамол у вигляді ретардированной форми (400 мг на добу) і комбінація ацетилсаліцилової кислоти ( 50 мг /добу) і дипіридамолу (400 мг на добу), виявило перевагу комбінації ацетилсаліцилової кислоти з дипіридамолом в порівнянні з монотерапією аспірином. Зниження ОР інсульту вгрупі ацетилсаліцилової кислоти склало 21%, а в групі ацетилсаліцилова кислота + дипіридамол 41%[14]. Разом з тим, дизайн і методика виконання дослідження ESPS2 були піддані серйозній критиці з боку фахівців[15]. Крім того, у хворих, які отримували дипіридамол, було більше скарг на головний біль і желудочнокишечного розлади, що послужили причинами відмови від продовження лікування. В даний час результати цього дослідження продовжують обговорюватися і вНині достатніх підстав рекомендувати комбінацію ацетилсаліцилової кислоти і дипіридамолу з метою вторинної профілактики ИИ немає.
Інгібітори IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів. Великі надії були пов'язані з появою пероральних представників нового класу антитромбоцитарних препаратів інгібіторів IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів. Інгібітори IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів є універсальнимиантитромбоцитарними агентами, так як блокують кінцевий етап агрегації тромбоцитів, спричиненої практично будь-якими агентами. Кінцевий етап агрегації тромбоцитів пов'язаний з утворенням містків між активованими IIb /IIIa рецепторами і адгезивними білками (фібриноген, фібронектину, фактор Віллебранда). На жаль, практично всі дослідження, присвячені вивченню пероральних представників цього класу препаратів, були достроково завершені изза великого числа серйозних геморагічнихускладнень і збільшення смертності (16).
Таким чином, ефективність більшості антитромбоцитарних препаратів у профілактиці ІІ у хворих з атеротромбозом доведена на підставі результатів великих міжнародних досліджень, що знайшло відображення в рекомендаціях, прийнятих в США і Європі. Беручи до уваги такі параметри, як співвідношення користь від прийому /ризик ускладнень, а також вартість лікування, більшість експертів дотримується думки, що на сьогоднішній деньпрепаратом вибору для вторинної профілактики ішемічного інсульту атеротромботичний природи є ацетилсаліцилова кислота в добовій дозі 75325 мг на день.
Непрямі антикоагулянти. Механізм дії непрямих антикоагулянтів (НАКГ) пов'язаний із зменшенням утворення печінкою чотирьох вітамін Кзавісімих факторів згортання крові: II, VII, IX і X. На сьогоднішній день переконливих доказів ефективності НАКГ підвторинної профілактики ИИ атеротромботичний природи немає. Зробити такий висновок дозволяють результати єдиного дослідження SPIRIT, В якому порівнювалися інтенсивна антикоагуляція варфарином (МНО від 30 до 45) і 30 мг ацетилсаліцилової кислоти в день у 1316 хворих, які перенесли ІІ або ПНМК[17]. Дослідження було зупинено достроково изза великого числа геморагічних ускладнень в групі варфарину. Справедливості заради слідзауважити, що від такого високого рівня антикоагуляції, який застосовувався в дослідженні SPIRIT, в даний час відмовилися з міркувань безпеки і при використанні НАКГ для інших цілей.
В даний час тривають два дослідження WARSS в США і. ESPRIT. в Європі і Австралії, метою яких є порівняння ефективності помірної антикоагуляції варфарином (МНО Н 30) і ацетилсаліцилової кислоти у відношенні вторинної профілактики ШІ. Результати цих досліджень, ймовірно, допоможуть визначитися щодо ефективності помірних доз варфарину у хворих, які перенесли епізод дисциркуляции в головному мозку атеротромботичний природи. Незважаючи на відсутність переконливих доказів переваг варфарину, в країнах західної Європи і США варфарин використовується лікарями при лікуванні хворих з вираженими стенозами внутрішньомозкових артерійабо при недостатній ефективності ацетилсаліцилової кислоти[18].
Антитромботична терапія в профілактиці інсультів кардіоемболічного походження
Найбільш частими причинами інсультів емболіческого походження є мітральний стеноз, механічні протези клапанів серця, тромбоз порожнини лівого шлуночка у хворих, які нещодавно перенесли ІМ, і миготливааритмія. Відомо, що 45% інсультів кардіоемболічний природи пов'язано з наявністю миготливої аритмії, а 15% припадає на частку інфаркту міокарда з тромбозом порожнини лівого шлуночка.
Антитромботична терапія в профілактиці інсультів при миготливої аритмії
За даними чотирьох епідеміологічних досліджень, проведених в різних країнах (Фрамінгемское в США, дослідження Shibata в Японії, Reykjavik в Ісландії іWhitehall в Англії), наявність у хворого миготливої аритмії в 6 разів підвищує ризик розвитку інсульту.
НАКГ (варфарин) є препаратами вибору для профілактики інсульту при миготливої аритмії (МА). Це переконливо продемонстровано у дослідженнях, наведених у таблиці 1 п'ять з яких були заплановані з метою первинної профілактики інсульту. Виняток становить дослідження CAFA, в якому не булодосягнуто статистичної достовірності, але це дослідження було достроково припинено через отримання результатів інших досліджень, що вказують на безумовні переваги варфарину при МА. Метааналіз цих 6 досліджень, що включив 2900 хворих МА, виявив зниження ОР інсульту на 62% при використанні варфарину[19]. Частота геморагій в групі варфарину становила 03% в рік проти 01% за рік у групі плацебо.
Ефективність ацетилсаліцилової кислоти в профілактиці інсульту у хворих МА вивчена в трьох дослідженнях, результати яких представлені в таблиці 2. Об'єднаний аналіз трьох досліджень з ацетилсаліциловою кислотою[20]вказує на можливість знизити ОР інсульту на терапії аспірином на 21%.
Ефективність ацетилсаліцилової кислоти і варфарину з метою профілактики інсульту у хворих з МАпорівнювалася в чотирьох, спеціально організованих дослідженнях,[21,22,23,24]продемонстрували безумовні переваги НАКГ. Зниження ОР інсульту на варфарину порівняно з ацетилсаліциловою кислотою склало в середньому 49% (від 26 до 65%), що відповідає зниженню абсолютного ризику розвитку інсульту на 06% (з метою первинної профілактики) і на 7% (для вторинної профілактики).
Таким чином, у хворих з постійною формою МА та ацетилсаліцилова кислота, і НАКГ ефективні відносно первинної і вторинної профілактики інсульту, При безперечних перевагах варфарину. Проте, слід пам'ятати, що частота геморагічних ускладнень на варфарину вище і терапія НАКГ вимагає регулярного контролю протромбіну з розрахунком МНО. Розрахунок МНО підвищує безпеку терапії, так як дозволяє врахувати особливості препаратів тромбопластину, що використовуються в конкретних лабораторіях[25]. Величина МНОпрямо пропорційна ступеню досягнутої антикоагуляції. Встановлено, що терапевтичний рівень антикоагуляції, при якому досягається оптимальне співвідношення ефективності лікування і ризику кровотеч, досягається при МНО = 2030.
При виборі тактики антитромботичної терапії у хворих з постійною формою МА визначальним є вік і наявність чинників ризику системних тромбоемболій. За сучасними уявленнями виділяють фактори ризику високих і середніхградацій. До перших відносять наявність у хворого в анамнезі ІІ або ПНМК, артеріальної гіпертонії, хронічній серцевій недостатності, мітрального стенозу і протезів клапанів серця. До факторів ризику середніх градацій відносять наявність у пацієнта клініки ІХС та цукрового діабету. Приклад рекомендацій по антитромботичної терапії хворих з постійною формою МА, заснованих на перерахованих вище принципах, представлений в таблиці 3.
Антитромботична терапія в профілактиці кардіоемболічний інсультів у хворих після заміни клапанів серця
У хворих, які перенесли операцію протезування клапанів серця механічними протезами, НАКГ обов'язкові і не можуть бути замінені ацетилсаліциловою кислотою[26,27]. За даними метааналізу Cannegieter, 1994 що включив більше 13000 хворих після пересадки механічних клапанів, призначенняацетилсаліцилової кислоти знижує ризик системних тромбоемболій на 40%, а НАКГ на 75%. Відповідно до рекомендацій американських Коледжу кардіологів та Асоціації Серця (ACC /AHA) від 1998 року терапевтичний рівень МНО для хворих з будь-якими протезами мітрального клапана, при одночасному протезуванні двох і більше клапанів, при наявності епізодів тромбоемболій (ТЕ) в анамнезі та при наявності факторів ризику (МА, хронічної серцевої недостатності та дисфункції лівого шлуночка) повинен бутина рівні від 25 до 35. Трохи менший рівень антикоагуляції (МНО від 20 до 30) можна підтримувати після пересадки аортального клапана моделі SaintJude, але за умови відсутності у них факторів ризику системних ТЕ. Єдиним винятком необхідності тривалої антикоагулянтної терапії є установка біологічних протезів клапанів при відсутності у хворих факторів ризику системних ТЕ. В цьому випадку обмежуються 3х місячним курсом терапії НАКГ, підтримуючи МНО вдіапазоні від 25 до 30.
Незважаючи на певний прогрес у профілактиці ішемічного інсульту, багато питань поки далекі від свого вирішення. Перш за все, не визначені оптимальні строки для початку терапії НАКГ у хворих, які перенесли ІІ емболіческой природи. З точки зору профілактики повторних ШІ це потрібно робити якомога швидше, тим не менш, небезпека геморагічної трансформації інсульту, а також відсутність переконливих даних про ефективністьгепаринотерапии в гострому періоді ішемічних інсультів, змушують лікарів відкладати початок терапії. Ймовірно, рішення про призначення НАКГ має прийматися індивідуально з урахуванням розмірів інсульту, його локалізації, факторів ризику ТЕ і геморагічних ускладнень.
Отже, роль антитромботичної терапії в профілактиці ІІ безсумнівна, препаратом вибору при профілактиці ІІ атеротромботичний природи є ацетилсаліцилова кислота, перспективним представляєтьсяклопідогрель. Для профілактики ИИ емболіческой природи оптимальним є призначення НАКГ, ефективність яких доведена для хворих з МА і після пересадки клапанів серця. Пероральні інгібітори IIb /IIIa не виправдали сподівань, надій, перспективним видається синтетичний пероральний прямий інгібітор тромбіну ксімелагатран, Вивчення ефективності якого щодо вторинної профілактики ІІ у хворих з МА проводиться в данийчас.
Література:
1. Murray Cjl, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1269-76.
2. L.Goldstein et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke 2001; 32:280289
3. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a metaanalysis of randomisedcontrolled trials. JAMA 1998; 280: 19305.
4. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 8995.
5. Antiplatelet TrialistsCollaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. In: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in variouscategories of patients. Br Med J 1994; 308: 81106.
6. Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 1979.
7. Taylor DW, Barnett JHM, Haynes RB, Ferguson GG, Sackett DL, Thorpe KE for the ASA and carotid endarterectomy (ACE) trial collaborators. Lowdose and highdose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 217 983.
8. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, PrysePhillips W, Molony BA, Anderson S. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in highrisk patients. N Engl J Med 1989; 321: 5017.
9. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 132 939.
10. Albers GW, Easton JD, Sacco RI, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 1998; 114: 683S98S.
11. Devuyst G, Paciaroni M, Bogousslavsky J. Secondary stroke prevention: A European perspective. Cerebrovasc Dis 1999; 9 (suppl 3): 2936.
12. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, Lefauconnier JM, Thibult N, Touboul D et al. AICLA controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 514.
13. American Canadian Cooperative Study Group. Persantineaspirin trial in cerebral ischemia: endpoint results. Stroke 1985; 16: 40615.
14. Diener HC, Cunha I, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 113.
15. PJ Koudstaal. Stroke prevention: which drugs to use and when? J Neurol 1999; 246: 7537.
16. Heeschen Ch, Hamm Ch W. Difficulties with oral platelet glycoprotein IIb /IIIa receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 3301.
17. Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42: 85765.
18. Bousser MG Antithrombotic strategy of stroke. Thromb Haemost 2001; 86:17.
19. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492 501.
20. Atrial fibrillation investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomised trials. Arch Intern Med 1997; 157: 123 740.
21. Petersen P, Boysen G, Godtfersen J, Andersen ED, Andersen B. Placebocontrolled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK Study. Lancet 1989; 1: 1759.
22. European atrial fibrillation trial study group. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342: 125 562.
23. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CG, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 140 612.
24. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation:. Stroke prevention in atrial fibrillation II study (SPAF II). Lancet 1994; 343: 86791.
1. Е.П.Панченко, А.Б.Добровольскій Тромбози в кардіології. Механізми розвитку та можливості терапії. Москва 1999 стор 217243.
26. Salem DN, Levine HJ, Pauker SG, Eckman MH, Hartnett Daudelin D. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1998; 114: 590S601S.
27. Stein PD, Alpert JS, Dalen JE, Horstkotte D, Turpie AGG. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 1998; 114: 602S 10S.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу