Ю.Н. Замотаєв, Ю.А. Кремнев, Н.А. Гриненко, С.Є.Подшібякін Центральний військовий клінічний санаторій "Архангельське", Москва
Незважаючи на успіхи в розробці та застосуванні нових антиаритмічних препаратів, фармакотерапія порушень ритму серця залишається складним завданням. Клінічна практика останнього десятиліття наочно продемонструвала, що не завжди нові лікарські засоби мають переваги перед добре зарекомендували себе і раніше випробуваними препаратами. Так,вітчизняний препарат аллапинин, Розроблений в кінці 70-х років і дозволений рішенням Фармкомітету МОЗ СРСР в 1983 р. для клінічного застосування, до теперішнього часу по гідності не оцінений клініцистами, відомості про результати його використання деколи суперечливі[1–6]. У той же час його унікальні властивості дозволяють йому претендувати на роль препарату першого ряду при лікуванні певних форм порушень ритму серця[7–10].
Чинним початком аллапініна є бромистоводневої сіль алкалоїду лаппаконітіна, одержуваного з аконіту белоустого (aconitum leucostnum). Його антиаритмічну дію обумовлено гнітючим впливом на швидкий вхідний натрієвий струм. Препарат має ряд особливостей, які зближують його з ефектами антиаритмічних засобів класу I С за класифікацією Vaughan-Williams[11,12]. Разом з тим оцінка аллапініна зпозицій диференційованого підходу, що враховує його максимальну користь, безпека і переносимість при конкретних порушеннях ритму серця до теперішнього часу в повній мірі не досліджені. У цьому контексті вивчення його результатів, як і раніше є актуальним.
Метою роботи стало дослідження ефективності, безпеки та переносимості аллапініна у хворих на ІХС з різними порушень ритму серця при використанні добового моніторування ЕКГ в якостіметоду контролю.
Матеріал і методи
У дослідження включено 64 хворих - чоловіки у віці від 48 до 65 років, в середньому 53 ± 38 років. Всі хворі страждали ішемічною хворобою серця (ІХС) I-III ФК, що протікає з різними порушеннями серцевого ритму. З них 27-ми виконана операція аорто-коронарного шунтування (АКШ) в терміни від 2 до 12 міс. У минулому 19 пацієнтів перенесли інфаркт міокарда. У 38 хворих діагностованоартеріальна гіпертонія, у 30 - недостатність кровообігу I стадії. Серед порушень серцевого ритму у 28 була шлуночкова екстрасистолія (ШЕ) різного ступеня градації по B. Lown і співавт., У 18 - пароксизмальна форма мерехтіння передсердь, у 11 - пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, у 7 - часта передсердна екстрасистолія. Тривалість аритмії від 6 до 8 років.
Вивчення ефективності аллапініна велося послідовно: визначалиефективну разову дозу препарату, вивчали фармакодинаміку аллапініна при різних порушеннях ритму, визначали ефективність курсового лікування. Ефективну разову дозу визначали за допомогою гострої фармакологічної проби (прийом всередину 50 мг препарату), яку проводили під 24-годинним контролем моніторування ЕКГ. Потім, незалежно від її результатів, призначали курсове лікування протягом 3-х тижнів (21 день), починаючи з 75? Мг /добу (по 25 мг через кожні 8:00). При відсутності ефекту дозупоступово збільшували до 150 мг /сут. Результати антиаритмічної терапії оцінювали шляхом порівняння контрольних і повторних ЕКГ-моніторування. Ефект аллапініна вважали позитивним: при зменшенні загальної кількості екстрасистол на 70% і більше і їх високих градацій як в спокої, так і при фізичному навантаженні; скорочення нападів тахіаритмії протягом 30-120 хв після прийому аллапініна; при попередженні повторних нападів тахіаритмії.Дія препарату вважали негативним у випадках: збільшення загального числа шлуночкових екстрасистол більш ніж в 2 рази, парних шлуночкових екстрасистол більш ніж в 4 рази; збільшення числа епізодів тахікардії більш ніж в 10 разів; появи нових морфологічних варіантів тахікардії[13,14].
В процесі курсового лікування кожні 3-4 діб визначали за даними ЕКГ тривалість інтервалу PQ ікомплексу QRS, вважаючи найважливішим показником безпеки дозування тривалість комплексу QRS, збільшення якого понад 50% вважається неприпустимим. Результати дослідження оброблені методами варіаційної статистики з визначенням достовірності відмінностей за критерієм Стьюдента.
Результати та обговорення
Клінічна ефективність аллапініна досліджена в залежності від аритмії. Шлуночкова ектопічна активністьдіагностована у 28 пацієнтів. Після проведення гострого лікарського тесту з застосуванням 50 мг аллапініна у 18 (642%) хворих відзначено зменшення кількості ШЕ більше, ніж на 50% у порівнянні з вихідними даними, у 14 (50%) - зниження ступеня градації ШЕ по B. Lown, що вказує на позитивний характер проби у значної кількості пацієнтів.
На тлі лікування аллапінін в дозі 75 мг /сут в кінці першого тижня лікування за даними добового моніторування ЕКГ відзначенозменшення загальної кількості ШЕ в середньому на 62%, при цьому епізоди парної екстрасистолії були придушені у 9 груповий у 5 хворих. У ході дослідження встановлено, що максимальне придушення ектопічної активності спостерігалося до 10-12 діб. Оцінка курсового застосування препарату, проведена через 3 тижні, виявила статистично достовірне зниження середньої кількості ШЕ за групою з 79 ± 18 на годину до 21 ± 8 на годину, а середньої загальної кількості ШЕ - з 1428 ± 175 до 437 ± 62 задобу. При цьому у 7 пацієнтів з 4-ї Б градацією ШЕ під впливом аллапініна в одному випадку її рівень знизився до 1 градації, в 3-х випадках до 2 градації, в двох випадках до 3 градації. В одного хворого продовжувала реєструватися ШЕ 4 Б градації.
У 8 хворих з 4 А градацією ШЕ досягнуто її зниження: до 0 градації в одного пацієнта, до 1 градації у 2-х пацієнтів, до 2 градації - у 3-х хворих. У 2-х пацієнтів продовжував реєструватися вихідний рівень градацій ШЕ.
У 13 пацієнтів з вихідним рівнем градації 2 (7 пацієнтів) та 3 (6 пацієнтів) проявилося їх зниження у 8 випадках: до 0 градації у 2-х, до 1 - у 5 пацієнтів, до 2 - у 1 пацієнтів. Таким чином, за переліченими вище критеріями застосування аллапініна забезпечило досягнення антиаритмічного ефекту у 20 (714%) хворих з шлуночковою екстрасистолією.
З 20 пацієнтів з позитивним ефектом аллапініна початкова доза препарату (75 мг /добу) виявиласядостатньою у 14 хворих, у трьох пацієнтів ефект проявився після збільшення дози до 100 мг /добу, у двох до 125 мг /добу, в одного до 150 г /сут. Середня доза аллапініна по зазначеній групі хворих склала 875 ± 18 мг /сут.
Переносимість хворими аллапініна протягом 3-тижневого курсу в цілому була гарною. З побічних ефектів кардіальні спостерігалися у 2-х (71%) хворих, які отримували аллапинин в дозі понад 100 мг /сут, і проявлялися почастішанням екстрасистолії, що зажадалоскасування препарату. Внекардіальние побічні дії виявлені у 7 (250%), з них у 4-х (142%) пацієнтів в перші дні прийому препарату відзначалися легке запаморочення і відчуття жару. Зазначені явища пройшли самостійно через 3-5 днів після початку лікування. Слід зазначити, що підвищення дози до 100 мг /добу у 2-х (71%) хворих призвело до короткочасного розвитку запаморочення і головного болю, а у 1 (35%) пацієнта, що приймав аллапинин в дозі 125 мг /сут, розвинулася диплопія, щозажадало зниження дози до 75 мг /сут без втрати ефекту. Таким чином, у більшості хворих з шлуночковою екстрасистолією (714%) при курсовому лікуванні аллапінін досягнута досить висока ефективність при хорошій переносимості препарату в терапевтичних дозах 75-100 мг /сут. Мінімальні побічні дії не вимагали відміни препарату.
Не менш важливим завданням є профілактика нападів тахіаритмій, яказабезпечується тривалим (в більшості випадків постійним) прийомом антиаритмічних засобів, Дослідження антиаритмічної активності аллапініна в попередженні розвитку пароксизмальних порушень ритму проведено у 36 пацієнтів. Факт існування аритмій у всіх хворих підтверджено раніше на госпітальному етапі обстеження, в ході яких проводилися електрофізіологічні дослідження, що дозволили верифікувати порушення ритму серця без гострих гемодинамічних розладів, Антиаритмічнийефект препарату визначався відсутністю пароксизмов тахіаритмій в період 3-х тижневого курсового лікування,
Оцінка результатів спостереження дозволила встановити, що з 18 хворих з пароксизмами мерехтіння передсердь Купируются ефект спостерігався у 14 (778%), з 11 пацієнтів з пароксизмами наджелудочковой тахіікардіі у 8 (727%) був досягнутий позитивний результат, з 7 хворих з частою передсерцевої екстрасистолією ефект був досягнутий у 5 (714%). Додаткова оцінкаантиаритмічного ефекту, проведена на основі стандартної проби з фізичним навантаженням, підтвердила в цілому збіг результатів оцінки на основі ЕКГ-моніторування.
Таким чином, що купірує ефект аллапініна у попередженні рецидивів надшлуночкових тахіаритмій в цілому по даній групі виявився досить високим (750%), а ефективна доза препарату склала в середньому 934 ± 39 мг /сут, проти 875 ± 1, 8 мг /добу у пацієнтів зі шлуночковою екстрасистолією.
Побічні ефекти в даній групі хворих частіше були внекардіальнимі, зареєстровані у 8 (234%) пацієнтів. Основними симптомами побічних ефектів були запаморочення і головний біль у 5 (138%) хворих. Артеріальна гіпертензія, диспепсичні розлади, свербіж шкіри спостерігалися в поодиноких випадках (по 27%). При цьому побічні ефекти в більшості випадків задовільно переносилися, лише у трьох пацієнтів доза препарату була знижена, але без втрати ефекту.Аритмогенного ефект спостерігався у одного хворого і проявлявся збільшенням числа пароксизмів тахіаритмії, що вимагало відміни препарату.
Як приклад успішного лікування аллапінін наводимо історію хвороби хворого Г., 57 років з політопної, частою шлуночковою екстрасистолією 4 Б ст. тяжкості по Лаун, що виникла внаслідок постінфарктного кардіосклерозу. Тривалість порушення ритму становила 3 роки. Попереднятерапія різними антиаритмічними препаратами стійкого ефекту не дала. Результати аналізу шлуночкової ектопії до лікування за даними ЕКГ-моніторування: загальна кількість ШЕ склало 803 вони включали 798 одиночних ШЕ, з яких 85 були ранніми та 5 скорочень по типу R на Т, 4 епізоду тригемінії. За добу до початку лікування проведено гострий лікарський тест із застосуванням 50 мг аллапініна. Виявлено позитивна реакція у вигляді зменшення загального числа ШЕ на 56%. Курсове лікування розпочато здози 75 мг /добу (по 25 мг кожні 8:00). Через 5 днів після початку лікування проведена корекція лікування - доза препарату збільшена до 100 мг /сут. Заключне дослідження через 3 тижні: загальна кількість ШЕ за 20 годин спостереження? - 5. Динаміка позитивна. Побічних реакцій в процесі лікування не спостерігалося.
Іншим прикладом може служити хворий Б, 59 років, що надійшов на лікування з пароксизмальною формою мерехтінняпередсердь, що виникла внаслідок атеросклеротичного кардіосклерозу. Тривалість порушення ритму склала 5 років. Це спостереження цікаве тим, що протягом тривалого часу робилися неодноразові спроби купірування пароксизмів різними антиаритмічними засобами, в тому числі хінідином за традиційною схемою (максимальна добова доза 18 г). Крім того, проводилася електроімпульсна терапія, проте через кілька діб знову стали виникати пароксизми миготливої аритмії.У подальшому хворий використовував при появі нападів пропранолол в дозі 80-120 мг /сут з нестійким ефектом. Результати ЕКГ-моніторування: на тлі синусового ритму зареєстровано 8 епізодів мерехтіння передсердь, тривалістю до 2 хв, короткочасне зниження сегмента ST до 3 мм при ЧСС - 137 за хв, рідкісні шлуночкові екстрасистоли - 56 за 20 годину спостереження. З профілактичною метою рекомендовано аллапинин в дозі 100 мг /сут. Контрольне ЕКГ-моніторування через 1 місяцьпідтвердило відсутність порушень ритму. Зазначена доза рекомендована в якості підтримуючої терапії для тривалого прийому.
Таким чином, отримані нами дані показують високу клінічну ефективність аллапініна у хворих на ІХС з різними видами аритмій, Що підтверджує результати досліджень інших авторів[15–18]. Так, за даними літератури, у хворих з прогностично сприятливими шлуночковими аритміями вумовах нетривалого курсового лікування даний препарат проявляє антиаритмічний ефект більш ніж в 60% випадків, а при лікуванні хворих з пароксизмальними надшлуночкові аритмії ефект складає від 69% до 85%. За даними, ефективність аллапініна в придушенні шлуночкової ектопічної активності склала 714%, а в попередженні пароксизмів надшлуночкових тахіаритмій - 725%, пароксизмів миготливої аритмії - 778%. В цілому по групі з 64 хворих антиаритмічний ефектсклав 734%. Таким чином, аллапинин характеризується не тільки досить високою активністю, а й широтою діапазону дії.
Переносимість хворими аллапініна протягом 3-х тижневого прийому в цілому була гарною. Як видно з таблиці 1 із загальної групи (64 пацієнта) в ранні терміни лікування побічні ефекти виявлені у 18 (281%) хворих, при цьому у більшості (234%) спостерігалися внекардіальние, які в більшості випадків проходили самостійно через 3-5 днівпісля початку лікування і тільки в 62% випадків було потрібно зниження дози препарату. Кардіальні побічні ефекти виникали рідко - в 47% випадків і у всіх зажадали відміни препарату.
Нами відзначено цікавий факт збігу більшості результатів гострої фармакологічної проби з подальшими результатами курсового лікування, що побічно вказує на можливість прогнозування ефекту препарату і його вибору на тривалий амбулаторний періодлікування.
Таким чином, аналіз результатів дослідження свідчить про високої ефективності аллапініна як в придушенні шлуночкової ектопічної активності, так і в попередженні нападів надшлуночкових тахіаритмій. Діапазон ефективності та безпеки аллапініна з характеристикою побічних ефектів ілюструє малюнок 1 де наочно підтверджуються результати наших досліджень. Ці дані вказують наможливість більш широкого використання препарату в клінічній практиці при лікуванні певних форм порушення ритму серця.
Рис. 1. Ефективність та безпека аллапініна у хворих з порушенням ритму серця (n = 64).
- Антиаритмічний ефект;
- Кардіальні побічні ефекти з відміною препарату;
- Внекардіальние побічні ефекти без зниження дози препарату;
- Внекардіальние побічні ефекти зі зниженням дози препарату. Висновки
1. Аллапінін надає позитивний ефект у придушенні шлуночкової ектопічної активності у 71% хворих. Ця дія виявляється у відношенні як загального числа шлуночкових екстрасистол, так і ектопічних скорочень високих градацій. Терапевтична доза препарату у цієї категорії хворих 875 ± 18 мг /сут. У попередженні нападів надшлуночкових тахіаритмійаллапинин виявився ефективним у 72-77% випадків, при цьому ефективна доза препарату склала 934 ± 39 мг /сут.
2. Побічні ефекти реєструються у 28% пацієнтів, при цьому найбільш часто зустрічаються внекардіальние, в більшості випадків не вимагають відміни препарату. Аритмогенного ефекту аллапініна виникають рідко (47% випадків), їх частота зростає зі збільшенням дози препарату понад 100 мг /сут.
3. Добове ЕКГ-моніторування є високоінформативним методом контролю, що дозволяє здійснювати з достатнім ступенем надійності динамічне спостереження за пацієнтами, які отримували аллапинин при курсовому лікуванні.
Література:
1. Абдалла Аднан, Рулін В.А., Мазур Н.А. та ін. Фармакокінетика і фармакодинаміка нового вітчизняного антиаритмічного препарату аллапініна. Фармаколо і токсиколого 1988; 5:47-49.
2. Алекперов І.І., Малахов В.І., Попов А.Ю. та ін Вплив хінідину і аллапініна на добовий профіль частоти серцевих скорочень і варіабельності ритму серця при лікуванні хворих з шлуночковою екстрасистолією. Рос кардіоло журн 1998; 6:30-34.
3. Берестов А.Л., Устинова Є.З., Орлов А.І. та ін Оцінка ефективності антиаритмічної у хворих на інфаркт міокарда, ускладненим екстрасистолічної аритмією. В СБ: Діагностика та лікування ішемічної хвороби М, 1984; 121-128.
4. Асимбекова Е.У., Бунін Ю.А., Померанцев Е.В та ін Вплив рітмілен і аллапініна на гемодинаміку і скоротність міокарда у хворих з порушеннями ритму серця. Кардіологія 1987; 4:68-71.
5. Хакимов А.Г., Меркулова І, Н, Чіквашвілі І, Д. та ін Вплив внутрішньовенного введення аллапініна на гемодинаміку у хворих на інфаркт міокарда. Кардіологія 1992; 2:53-55
6. Мазур Н.А., Іванова Л.А., Павлова Т.С. Результати клінічного вивчення нового антиаритмічного препарату аллапініна. Бюл ВКНЦ АМН СРСР 1986; 2:30-34.
7. Гасиліна В.С., Дорофеєва О.В, Розова Н.К та ін Досвід тривалого застосування аллапініна в поліклінічній практиці. Кардіологія 1990; 9:30-32.
8. Кадирова. М.М., Соболь Ю.С. Соколов С.Ф. та ін Вплив нового антиаритмічного препарату аллапініна на гемодинаміку у хворих з постійною формою миготливої аритмії до і після відновлення синусового ритму. Кардіологія 1990; 4:87-91.
9. Соколов С.Ф., Голіцин С, П., Малахов В.І. та ін Вплив аллапініна на функцію передсердно-шлуночкової провідної системи серця. Кардіологія 1988; 11:90-95.
10. Соколов С.Ф., Аліханов Г.Н., Голіцин С.П., Джахангира ФН. Дія аллапініна при одноразовому внутрішньовенному введенні у хворих з хронічною шлуночковою екстрасистолією. Кардіологія 1988; 2:46-51.
11. Соколов С.Ф., Голіцин С.П., Малахов В.П. та ін Електрофізіологічні механізми дії аллапініна у хворих з пароксизмальними надшлуночкові тахікардії Кардіологія 1991; 3:38-42.
12. Соколов С.Ф., Джагангіров Ф.Н. Антиаритмічний препарат аллапинин: огляд результатів клінічного вивчення. Кардіологія 2002; 7: 96-102.
13. Курбанов Р.Д., Абдуллаєв ТА. Фармакодинаміка і ефективність аллапініна у хворих з порушеннями ритму серця. Клин мед 1988; 10:52-55.
14. Певзнер А.В., Келихів С.А., Єфремова І.Ю. та ін Порівняльна антиаритмическая ефективність аллапініна, Етацизину і боннекора у хворих з пароксизмальною шлуночковою тахікардією при використанні в якості методу контролю холтерівського моніторування ЕКГ. Кардіологія 1995; 5: 19-24.
15. Хакимов А.Г. Меркулова І.М., Сімейкине О.В. та ін Фармакодинаміка аллапініна при тривалій інфузії у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця з частою шлуночковою екстрасистолією. Кардіологія 1991; 11:58-62.
16. Ходжакулі Б.Г., Фролова Є.П., Соколов С.Ф. та ін Pharmacokinetics of new antiarrihythmic drug Allapinin in patients with congestive heat failuere. Cardiovasc Durgs Ther 1991; 5: Suppl 3: 394.
17. Устинова Є.З., Орлов А.І. Вітчизняний антиаритмічний прапаратов аллапинин для невідкладної терапії на догоспітальному етапі. В СБ: Невідкладна кардіологія. М 1983; 136-142.
18. Голіцин С.П., Соколов С.Ф., Аліханов Г.Н. та ін Перший досвід застосування аллапініна у хворих з пароксизмальними надшлуночкові тахікардії. Бюл ВКНЦ АМН СРСР 1989; 2:94-97.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.