Томас Мід
Член Королівської колегії лікарів, професор, керівник відділенняепідеміології тамедичної допомоги при інфаркті міокарда, Інститутпрофілактичної медицини Вольфсона, Королівська лондонська школа медицини,Лондон
Тромбоз спостерігається практично у всіх випадках раптової серцевої смерті ітрансмурального інфаркту міокарда. Тому і виникає питання, наскількиефективно антитромботична профілактика знижує ризик, пов'язаний з ішемічноюхворобою серця (ІХС), незалежно від її походження.
Іще один важливий момент: так як коронарний тромб складається з агрегованихтромбоцитів і фібрину в різних співвідношеннях, до якої міри ефективнимвиявиться вплив на один або обидва ці компонента? Нещодавно проведенедослідження з профілактики тромбозів (ІПТ) проливає світло на деякі зданих питань.
Уже не викликає сумніву доцільність застосування аспірину в ходівторинної профілактики, але його роль у вторинній профілактиці не визначена. Заданими досліджень, проведених в Америці і Великобританії, аспіринсприяє зменшенню кількості ІМ з успішним результатом, але не завждизнижує ризик смертельного результату[2]. Доведено, що аспірин збільшує ризикінсультів, обумовлених крововиливом у мозок.
Таблиця 1. Число інсультів в залежності від лікування (загальна кількість /на1000 осіб на рік).
| Варфарин і аспірин | Тільки варфарин | Тільки аспірин | Плацебо | |
| Загальна кількість інсультів | 29 (36). | 22 (27). | 18 (22). | 26 (32). |
| Тромботичні | 11 (14). | 15 (19). | 10 (02). | 18 (22). |
| Геморагічні | 7 (09). | 1 (01). | 2 (02). | 0 |
| Субарахноїдальні | 2 (02). | 3 (04). | 1 (01). | 2 (02). |
| Нез'ясовані | 9 (11). | 3 (04). | 5 (06). | 6 (07). |
| Зі смертельними наслідками * | 12 (15). | 5 (06). | 2 (02). | 1 (01). |
| * Також входять в загальну кількість інсультів | ||||
За останні кілька років вдалося переконливо довести, що більш низькі,ніж прийнято використовувати, дози іаспірину, і варфарину можуть бути настільки жефективні, як і звичайні дози, в профілактиці тромбозів. Застосування низьких доззнижує ризик кровотечі із серозних оболонок.
Поєднання низьких доз аспірину і варфарину більш дієво, ніж застосуваннякожного препарату окремо, при цьому ризик кровотечі не зростає[3].
ІПТ було зроблено з метою оцінити ефективність призначення низьких дозаспірину і дієвість оральноїантикоагуляції низької інтенсивності за допомогоюварфарину в первинній профілактиці ІХС. На відміну від попередніх британських іамериканських досліджень обстежувалися чоловіки середнього віку з підвищенимризиком розвитку ІХС. Будь-яка, навіть мінімальна ступінь ризику, обумовленакровотечею, в цьому випадку зараховувалася до категорії підвищеного ризику ІХС.Останній може до деякої міри нівелюватися шляхом більш ефективногопрофілактичного впливу (з урахуванням його переваг інедоліків) упацієнтів з низьким ризиком, обстежених американськими і британськимифахівцями.
Рисунок 2. Кількість масивних і помірних крововиливів у тих, хтоприймає варфарин, не викликає побоювань; можна заспокоїти пацієнтів,зазнають тривогу з приводу прийому препарату
Дослідження охоплювало 108 груп і проводилось в рамках наукових дослідженьв загальній практиці. Обстежувалисячоловіки у віці від 45 до 69 років. Булипредставлені всі райони Великобританії. Після того як були виключені людисереднього віку, яким не підходила антитромботична терапія, вдалосявиявити 10557 чоловіків з високим ризиком на підставі куріння, раннього розвиткуІХС в сімейному анамнезі, індексу маси тіла, кров'яного тиску, загальногохолестерину і плазмового фібриногену, а також рівнів активності фактора VII.З відібраних чоловіків 5499 увійшли до групи випробуваних, 5085 булипідключені нафакториальной стадії, а що залишилися пройшли тільки початкову стадію, полягалау призначенні варфарину[1].
Була досягнута інтенсивність антикоагуляції, відповідної міжнародномунормалізованому рівню (МНУ), що становить на 15 одиниці менше, ніж нижніймежа 20-25 що вважається придатним для хворих венозним тромбозом.
Аспірин призначався в дозі 75 мг, у формі, що дозволяє контролювати йоговивільнення,досягаючи максимального інгібування тромбоксану практично приповній відсутності впливу на простациклін.
Попередньо проведене дослідження показало, що комбінований прийомаспірину і варфарину не викликає більшої кількості шлункових кровотеч попорівняно з прийомом одного аспірину[4].
Рисунок 3. Чотири терапевтичні групи і порівняння основних ефектів
Розглядалися чотири групи: активний аспірин і активний варфарин (АВ);активний варфарин і аспірин-плацебо (В); варфарин-плацебо і активний аспірин(А); аспірин-плацебо і варфарин-плацебо (П).
При аналізі поняття «основні ефекти» відноситься до виявлених впливів увсіх пацієнтів, які отримували варфарин (ВА + В), у порівнянні з тими, хто не отримувавварфарин зовсім (А + П). Або ж мова йде про всі пацієнтах, які приймали аспірин (ВА + А),по відношенню дотим, хто його не брав (В + П). (Див. мал. 3.).
Результати представлені для чотирьох груп окремо.
Необхідна середня стабільна доза варфарину становила 41 мг на день, прицьому середній МНУ був 147 що на 047 відрізняється від пацієнтів з групи.
Судячи за даними МНУ для варфарину та рівнями саліцилатів сироватки, більшістьщо брали участь в дослідженні акуратно приймали препарати і дві третинивідведеного нароботу з пацієнтами часу було дійсно витрачено налікування.
Рисунок 4. Сукупна частка (%) осіб, у яких розвинулася ІХС, основніефекти
У середньому час спостереження склало 68 року (від 5 до 14 років). За цейперіод відзначено 410 серйозних випадків ІХС, з яких 344 припало нафакторіальних групу. Такий рівень захворюваності становив 62% відочікуваного,головним чином за рахунок падіння смертності від ІХС (а також зниження самоїзахворюваності) за період дослідження.
На рис. 4 показано, що основний ефект від прийому варфарину полягав взниження на 21% всіх епізодів ІХС. Значне скорочення фатальних наслідків ІХСголовним чином визначило той факт, що прийом варфарину на 17% скоротивсмертність від усіх можливих причин. Основний ефект аспірину полягав в загальномузниження всіх нападів ІХС на20%, при цьому кількість несмертельних епізодівзменшилася на 32%, а число смертельних результатів зросла приблизно на 12%.
Явний контраст між дією аспірину і варфарину на смертельні інесмертельні результати виявився статистично достовірним (р = 0008), однак цейрезультат вимагає додаткового підтвердження в ході інших досліджень.
Рисунок 5. Сукупна частка (%) пацієнтів, у яких розвинуласяІХС вокремих терапевтичних групах
На рис. 5 видно, що спільне лікування аспірином і варфарином зменшуєкількість всіх нападів ІХС на 34% в порівнянні з групою, де лікування непроводилося, таким чином п'ять нападів на 1000 чоловік, кожен з якихотримує лікування протягом року, виявляються відвернені.
За даними табл. 1 варфарин і аспірин можуть зменшувати кількість інсультів,але кількість епізодів булонедостатнім і результати виявилися статистичнонедостовірними. Проте комбіноване лікування (ВА) збільшувало ризикгеморагічного інсульту. Практично всі члени цієї групи страждали підвищенимсистолічним тиском в порівнянні з тими, хто переніс негеморрагическихінсульт, і з тими, у кого взагалі не було інсульту. З урахуванням відносноїзахворюваності ІХС та інсультом комбіноване лікування (ВА) запобігло в 12разів більше нападів ІХС, ніж викликало інсультів. Останні, якправило,виявлялися геморагічними і зі смертельним результатом. Але кількість і тяжкістьінсультів можуть бути знижені, якщо не призначати ВА пацієнтам з високим кров'янимтиском.
У всіх чотирьох групах «мовчазні» інфаркти, зумовлені тільки по ЕКГ,зустрічалися однаково часто. Не виявлено зв'язку між середнім МНУ під часдослідження та МНУ безпосередньо перед нападом зі ступенем зменшення ІХС.
Таблиця 2. Кількістьепізодів масивних, помірних і дрібних крововиливів(В дужках дані випадки зі смертельним результатом)
| ВА | В | А | П | |
| Масивні | ||||
| Шлунково-кишкові | ||||
| верхній відділ | 7. | 8 (2). | 5 *. | 1 * (1). |
| нижній відділ | - | 1. | - | 1. |
| середній відділ | 2 (1). | - | 1. | - |
| Супутній рак сечових шляхів | 1. | - | 1. | - |
| Інші | 2. | - | 1 (1). | 2 (1). |
| Всього. | 12. | 9. | 8. | 4. |
| Помірні | ||||
| Шлунково-кишкові | 9. | 7. | 16 | 8. |
| Сечостатеві | 34 § ll | 17. | 16. | 7. |
| Респіраторні | 4. | 4. | 1. | - |
| Носові /глоткові | 15Ѕll | 5. | 4. | 4. |
| Очні | 8. | 8. | 6. | 5. |
| Шкірні /м'язові | 10. | 10. | 4. | 9. |
| Змішані | - | 2. | 1. | - |
| Всього. | 80 § ll | 53Ѕ | 48. | 33. |
| Дрібні | ||||
| Носові | 305 § ¶ | 236 § | 210ґ | 162. |
| Рожева /червона сеча | 61. | 55. | 52. | 57. |
| Ректальні | 138ґ | 122. | 127Ѕ | 96. |
| Синці | 380 § ¶ | 236 § | 237 § | 166. |
| Будь-які дрібні крововиливи | 621 § ¶ | 496 § | 484 § | 398 |
| * 1 супутні раку шлунка У порівнянні з плацебо: Ѕ р <0,05; ґ р<0,01; § р<0,001 ВА по сравнению c В+А: ll р<0,01; ¶ р<0,001 | ||||
У табл. 2 показано, що значні епізоди немозгового кровотеч(Зажадали переливання та /або хірургічного втручання) зустрічалися трохичастіше у пацієнтів, що знаходяться на активному лікуванні (ВА, В або А) в порівнянні згрупою плацебо (П), при цьому між трьома активними групами відмінностей невідзначалося. Однак меншсерйозні кровотечі (включаючи гематурію) достовірночастіше зустрічалися в групі, де проводилось комбіноване лікування (ВА), ніж вбудь-який з інших груп, де пацієнти отримували активне лікування (В або А) абоплацебо (П).
Само собою зрозуміло, що першим профілактичним заходом серед чоловіківсереднього віку з підвищеним ризиком розвитку ІХС є здоровий образжиття. Однак занадто очевидно, що багатьом чоловікам виявляється важко дотримуватисявсі розпорядження, крім того, підтримку здорового способу життя не завжди можеслужити гарантією успіху.
За цих обставин доводиться розглядати доцільністьфармакологічного втручання. Лікар і пацієнт, спираючись на результати даногодослідження, повинні вирішувати питання про лікування в кожному конкретному випадку. Не можнане враховувати особисті особливості, а також інші численні фактори, -наприклад, можна призначити варфарин з або без аспірину чоловікові середнього вікуз ІХС зі смертельними наслідками у батьків або близьких родичів.
Якщо лікар і пацієнт, які готові змиритися з ризиком кровотечі приприйомі аспірину, дізнаються, що масивні і середні кровотечі у пацієнтів,приймають варфарин, зустрічаються рідше, ніж прийнято вважати, це може позбавитиїх від занепокоєння з приводу прийому варфарину.
Застосовувати варфарин складніше, ніж аспірин, через необхідність повторнихвимірювань МНУ і корекції дози, але ця трудність, можливо, проявиласявнаслідок того, що в дослідженні використовувалися режими низької інтенсивності.Після досягнення стабільної дози МНУ перевіряється раз в три місяці, рідше, ніж церобиться в більшості лікарень, де є відділення антикоагуляції, провідніпацієнтів з більш інтенсивними режимами.
Розроблено методи самоконтролю і корекції дози для підтриманняантикоагуляції, подібні методам, використовуваним пацієнтами-діабетиками, і вониможуть стати в нагоді в майбутньому.
Дане дослідження, на відміну від проведених американськими і британськимилікарями, показало, що сам по собі аспірин не збільшує ризик геморагічногоінсульту, можливо завдяки низькій дозі, яка використовується в ІТП. Як ужезазначалося, зростання числа геморагічних інсультів при поєднаної терапії можна звеликою ймовірністю уникнути при ретельному контролі за артеріальним тискомі підтримці систолічного артеріального тиску не вище 140 мм рт. ст.
Звичайно, лікування аспірином і варфарином обходиться дешево в порівнянні зіншими фармакологічними підходами до первинної профілактики, навіть з урахуваннямнеобхідності аналізів крові та моніторингу дози при прийомі варфарину[5].
Крім результатів, що мають безпосереднє клінічне значення, отриманідані підкреслюють доцільність подальшого вивчення режимів,модифікуючих одночасно і функцію тромбоцитів, і відкладення фібрину.
Відсутність явного зв'язку між інтенсивністю антикоагуляції, яка визначається заМНУ, і скороченням числа нападів ІХС не підтверджується даними іншихдосліджень, згідно з якими інтенсивність антикоагуляції прямо пов'язана зпозитивним впливом. Це важливе питання вимагає уточнення в ходіподальших досліджень: якщо підтвердяться результати ІТП, це дасть можливістьпростіше і безпечніше використовувати різні поєднання оральних антикоагулянтів. ВНині проводиться подальший аналіз цих даних.
Література
1. General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial:randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin andlow-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men atincreased risk. A report from the MRC's General Practice Research Framework //Lancet; 1998: 351: 233-241.
2. Hennekens C. H., Buring J. E., Sandercock P., Collins R., Peto R.Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary 'and primary preventionof cardiovascular disease //Circulation 1989; 80: 749-756.
3. Meade T. W. Oral anticoagulants in the secondary and primaryprevention of myocardial infarction and coronary death. In: Oral Anticoagulants.Eds: Poller L, Hirsh J. Arnold, Hodder Headline Group, London 1996: 132-142.
4.. Prichard P. J., Kitchingman G. K., Walt R. P., Daneshmend T. K.,Hawkey C. J. Human gastric mucosal bleeding induced by low-dose aspirin, but notwarfarin //B. M. J. 1989; 298: 493-496.
5. Verheugt F. W. A. Aspirin, the poor man's statin? //Lancet; 1998;351: 227-228.
Стаття опублікована в журналіЛікуючий Лікар