Суховій Юрій Геннадійович Сибірське відділення інститутклінічної імунології
14.00.36 - Алергологія та імунологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук
Наукові консультанти: Доктор медичних наук, професор, член кореспондент РАМН В.А. Козлов, доктор медичних наук, професор В.А. Княже.
Новосибірськ - 1998р.
ЗМІСТ
ВСТУП 5. ОГЛЯДЛІТЕРАТУРИ 10. ГЛАВА 1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА обстежених груп часто і тривало хворіють І МЕТОДИК ДОСЛІДЖЕННЯ 54. 1.1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА обстеженого контингенту 54. 1.2. ЧДБ В СТРУКТУРІ ПАЦІЄНТІВ БАГАТОПРОФІЛЬНОГО СТАЦІОНАРУ 57. 1.3. ВПЛИВ НАЯВНОСТІ ГРУПИ часто і тривало хворіють НА термін перебування в стаціонарі І РОЗВИТОК УСКЛАДНЕНЬ 59
1.4. ІМУНОЛОГІЧНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 65. 1.5. ДОДАТКОВІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 68. ГЛАВА 2.Сравнітельний ХАРАКТЕРИСТИКА ІМУННОЇ СТАТУСУ УМОВНО ЗДОРОВИХ І ГРУП часто і тривало хворіють (ЧДБ). Спільність ІМУНОЛОГІЧНИЙ ХАРАКТЕРИСТИК РІЗНИХ КЛІНІЧНИХ ГРУП 72. 2.1.СРАВНІТЕЛЬНАЯ ОЦІНКА імунологічні лабораторні ХАРАКТЕРИСТИК ГРУП ЧДБ-1 -2 -3 В ремісії і УМОВНО ЗДОРОВИХ в обстежених групахТундрових ненців 73. 2.2. ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА імунологічні лабораторні ХАРАКТЕРИСТИК ГРУП ЧДБ-1 -2 -3 В ремісії і УМОВНО ЗДОРОВИХ в обстеженій групі ЖИТЕЛІВ г.Тюмени 77. 2.2.1. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПИ ЧДБ-1 81. 2.2.2. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПИ ЧДБ-2 85. 2.2.3. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПИ ЧДБ-3 90. 2.3. ПОРІВНЯЛЬНАОЦІНКА імунологічні лабораторні ХАРАКТЕРИСТИК ГРУП УМОВНО ЗДОРОВИХ тундрових ненців І ЖИТЕЛІВ м. Тюмень 94. ГЛАВА 3.СРАВНІТЕЛЬНАЯ ОЦІНКА імунологічні лабораторні ХАРАКТЕРИСТИК ГРУП ЧДБ-1 -2 -3 І УМОВНО ЗДОРОВИХ в гостру фазу ЗАПАЛЬНОЇ ПРОЦЕСУ в обстежених групах МЕШКАНЦІВ г.Тюмени 98. ГЛАВА 4. ІМУНОГЕНЕТИЧНІ МАРКЕРИ ГРУПИ часто і тривало хворіють. ОСОБЛИВОСТІ РОЗПОДІЛУHLA-АНТИГЕНІВ і фенотип в обстежених групах тундрових ненців 116. ГЛАВА 5. Цитогенетичний ПОРУШЕННЯ В РІЗНИХ ГРУПАХ часто і тривало хворіють тундрових ненців 120. ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА Аліментарний фактор В ГРУПАХ часто і тривало хворіють ПАЦІЄНТІВ 125. ГЛАВА 7. ВПЛИВ психосоціальних факторів В ГРУПАХ часто і тривало хворіють 130. ГЛАВА 8. Застосування патогенетичноОбгрунтованих схем ІМУНОТЕРАПІЇ З МЕТОЮ КОРЕКЦІЇ ФЕНОМЕНА Часте і тривале
ОБГОВОРЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ 151. ВИСНОВОК 177.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 183. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 186.
ВСТУП
АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ.
Відомо, що стан здоров'я людини значною мірою залежить від повноцінності імунного захисту, зокрема, високою антиінфекційної резистентності. Система імунітету однією з перших страждає при впливі екстремальних факторів природного середовища, а її порушення лежать в основі патогенезу великого числа захворювань, в першучергу хронічних запальних і рецидивуючих процесів, висока поширеність яких зумовлює значні економічні втрати (Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985; Ширінський В.С., Сеннікова Ю.А. 1994; Булгакова Г.І., Шепаров А. А., 1992).
В даний час практично не викликає сумніву той факт, що підвищена частота запальних захворювань та наявність хронічних запальних процесів респіраторного тракту супроводжують порушенняімунологічної реактивності, (Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Ширінський В.С., Сеннікова Ю.А. 1994; Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985 ). Однак при вивченні імунного статусу істотні зміни рівнів імунологічних показників відзначені лише у частини хворих, при цьому за рівнями окремих параметрів будь закономірні порушення в імунній системі виявити не вдається (Романова Е.С., Биков О.С., Ситніков В.П. 1991; Земсков А.М., Земсков В.М., Нікітін А.В. 1993;Чучалин А.Г. 1989; Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. 1989 Мінкіс Л., Крістоу Н.В., 1982). Аналогічні дані отримані в результаті аналізу імунних характеристик у хворих на хронічну пневмонію, на бронхіальну астму (Романова Е.С. Биков О.С., Ситніков В.П. 1991), піодермією (Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. 1989).
Формуються уявлення про те, що механізми, що лежать в основі рецидивування (циклічності), можуть мати спільні патогенетичніоснови, безпосередньо пов'язані зі станом системи імунітету. Робилися спроби порівняльного вивчення хронічної патології у гостру фазу процесу, проте в якості порівняння враховувалася група «здорових» поза захворювання (Борисова А.М., 1985; Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1981; Пальчун Т.В. , 1992; Жібут Е.Б., Фільов Л.В. із співавт. 1992 Яковлєв В.А., Удальцов Б.Б. зі співавт. 1992; Кузнецов О.П. 1989). Порівняльний аналіз за таким принципом не виявляє будь-яких закономірнихпорушень за рівнями окремих параметрів імунної системи.
Необхідно підкреслити, що патогенетична характеристика хронічного запалення досліджена досить повно. Питання ж імуноетіопатогенеза рецидивування залишаються спірною і невирішеною завданням, від вирішення якої безумовно залежить формування терапевтичної тактики по відношенню до груп часто і тривало хворіють пацієнтів.
МЕТА РОБОТИ
Вивчити особливостіімунного статусу гострої фази запального процесу в найбільш поширених групах ЧДБ в порівнянні з такими в групах, що не відносяться до ЧДБ. Таке порівняння характеризує відмінності у відповідь реакції в умовах імунної недостатності і без такої. Виявити відмінності імунного статусу в умовах клінічної ремісії запального процесу груп ЧДБ в порівнянні з клінічно здоровими людьми. Проаналізувати роль ряду факторів, що впливають на формування груп ЧДБ: генетичнадетермінованість, психосоціальні фактори, структура харчування. Обгрунтувати і порівняти варіанти патогенетично обгрунтованої імунокорекції в групах ЧДБ.
ОСНОВНІ ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ.
1. Сформулювати значущі клінічні критерії найбільш поширених груп часто і тривало хворіють серед обстежених контингентів населення Тюменської області. Визначити вплив частій і тривалій захворюваності на перебіг інших патологічних станівв рамках багатопрофільного стаціонару.
2. Вивчити в динаміці імунологічні показники від гострої фази запального процесу до ремісії в групах ЧДБ і контролі.
3. Виявити можливі відмінності імунного статусу груп часто тривало хворіють осіб в ремісії в порівнянні з аналогічними характеристиками групи практично здорових і визначити найбільш значущі іммунодіагностіческіе характеристики цих груп.
4. Вивчитивплив імуногенетичного статусу на формування групи ЧДБ.
5. Вивчити типи хромосомних аберацій імунокомпетентних клітин, які супроводжують різні групи ЧДБ.
6. Вивчити можливий вплив психосоціальних факторів і структури харчування на формування груп ЧДБ.
7. З урахуванням отриманих результатів запропонувати і порівняти обгрунтовані схеми імунокорекції груп ЧДБ.
НАУКОВА НОВИЗНА
Вперше проведена комплексна оцінка функціонального стану різних ланок імунної системи, у тому числі з використанням для оцінки клітинної ланки широкого комплексу моноклональних антитіл.
У представленій роботі сформульовані поняття норми в групах часто і тривало хворіють і виведені нормативні показники в період гострого запального процесу і ремісії.
Вперше проведено порівняння ЧДБ пацієнтів у реконвалесценціюгострого запального процесу з контрольною групою в умовах ремісії.
Виявлено суттєві відмінності імунологічних характеристик, що відрізняють виділені групи часто і тривало хворіють від групи умовно здорових.
Дана комплексна імунологічна характеристика періоду реконвалесценції різних груп ЧДБ.
Виділена група значущих показників імунограми, необхідних для виявлення груп ЧДБ в умовах ремісії.
Визначено імуногенетичні маркери і характеристики цитогенетичних порушень в імунокомпетентних клітинах групи часто і тривало хворіють тундрових ненців.
Вивчено психосоціальні характеристики і стан структури раціону груп часто і тривало хворіють.
На підставі проведених досліджень запропоновано комплекс імунокоригуючою заходів в групі ЧДБ, що включає спільне застосування препарату тимуса вкомбінації з нуклеїновими і амінокислотами.
Практична значущість роботи
Розроблено нормативи імунологічних показників для груп часто і тривало хворіють, також іммунодіагностіческіе критерії відрізняють групу ЧДБ і здорових, які можуть бути використані в практичній діяльності.
Виявлено група імунологічних критеріїв, що дозволяють контролювати перехід з групи ЧДБ до групи здорових.
Розроблено діагностична та терапевтична тактика ведення групи часто і тривало хворіють.
ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ, що виносяться на захист.
1.Виделеніе основних груп часто і тривало хворіють і виявлення загальних патогенетичних механізмів дозволяє сформулювати тактику ведення хворих і уникнути значних економічних втрат, пов'язаних з цією проблемою.
2. Спільність іммунопатогенетіческого характеристик даєможливість сформулювати комплекс діагностичних характеристик і набір необхідних заходів, спрямованих на зниження чисельності групи ЧДБ
3. Враховуючи загальні імунологічні механізми формування груп ЧДБ, можливе проведення комплексної іммунодіагностікі (виділення групи показників імунограми і динаміки імунологічних показників у реконвалесценцію) груп ЧДБ з подальшою патогенетично обгрунтованої імунокорекції.
ВПРОВАДЖЕННЯ ВПРАКТИКУ.
Результати роботи впроваджено в лікувальну практику ГМП МСЧ "ГЕОЛОГ", Тюменського обласного центру клінічної імунології, ТФ ІКД СО РАМН, 2-міської клінічної лікарні м. Тюмені, обласної клінічної лікарні.
ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД.
ФЕНОМЕН ЧДБ - КЛІНІЧНИЙ МАРКЕР Імунодефіцитні стани.
Відомо, що стан здоров'я людини значною мірою залежить відповноцінності імунного захисту, зокрема, високою антиінфекційної резистентності. (Лебедєв К.А., Понякіна І.Д., Авдєєва В.С., 1989).
Система імунітету однією з перших страждає при впливі екстремальних факторів природного середовища, а її порушення лежать в основі патогенезу великого числа захворювань (Коненков В.І. Новосибірськ, 1992), в першу чергу хронічних запальних процесів, висока поширеність яких зумовлює значні економічнівтрати.
Багато авторів (Комар С.І, 1990; Сільверстов В.П., Федотов П.І., 1987; Путов Н.В. з співавт. 1992; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г. 1992; Борисова А. М. з співавт., 1991; Rlein RJ, 1982) сходяться на думці про вирішальну роль імунної системи в виникненні рецидивуючих гострих респіраторних запальних процесів. Борисова А.М., алкеевой А.Б., Саїдов М.З., Пінєгін Б.В., Черноусов А. Д., Семенова Т.Б., Джуміго П.А., а також Rlein RJ вказують на провідну роль імунноїсистеми у формуванні ефективної противірусного захисту, яка значною мірою зумовлена станом природної цитотоксичності. В роботах Борисової А.М. зі співавт. (1991), Rlein R.J. (1982), Чучалина А.Г., Солдатова Д.Г. (1992) показана роль вірусної інфекції у виникненні захворювань дихальної системи. Автори приходять до висновку, що саме дефекти імунної системи зумовлюють прояв патологічних властивостей респіраторного вірусу.
В.С. Ширінськийстверджує, що "однією з причин хронізації запальних захворювань, частих рецидивів та резистентності до терапії є порушення системи імунітету з формуванням вторинного імунодефіцитного стану (Ширінський В.С., Сеннікова Ю.А. 1994). Л. Йегер (1990) вважає одним з постійних ознак імунологічної недостатності зниження резистентності до інфекцій. На його думку, характерною ознакою імунодефіцитних станів служить інфекція, викликана бактеріями, вірусами та грибами.Подібну точку зору висловлюють у своїх роботах Лебедєв К.А., Понякіна І.Д., Авдєєва В.С. (1989).
Таким чином, в даний час практично не викликає сумніву той факт, що підвищена частота гострих запальних захворювань та наявність хронічних запальних процесів респіраторного тракту супроводжують порушення імунологічної реактивності.
Проблема зростання числа рецидивуючих запальних процесів і висока їх поширеністьшироко обговорюється в літературі (Адо М.А., Матвієнко А.А., 1990; Путов Н.В. з співавт., 1991 1992; Юхимець В.О., Пилипчук В.М., 1990; Вишнякова Л.А ., 1993; Крилов А.А., 1993; Крилов В.Ф., 1990; Чучалин А.Г. зі співавт., 1992; Жібут Е.Б. зі співавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Борисова А.М. з співавт., 1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C., 1988; Джапаров А.Г. зі співавт., 1996; Лебедєв К.А. зі співавт., 1989). За даними Старостітной Н.М. і Ширинского В.С. (1994) до 40% усіх трудових втрат у промисловихмістах, обумовлених тимчасовою непрацездатністю, припадає на частку часто і тривало хворіють (ЧДБ). А Булгакова Г.І. і Шеперов А.А. приходять до висновку, що в більшості випадків трудові втрати обумовлені захворюваннями, що характеризують інфекційний синдром, а частота цього синдрому, за їхніми даними, досягає 70-90% (Булгакова Г.І., Шепаров А.А., 1992).
В останні роки накопичується все більше відомостей про ключову роль імунної системи людини у формуванні тахронізації запальних процесів (Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985). В якості основної причини хронізації запальних захворювань, частих рецидивів та резистентності до терапії визначаються порушення в системі імунітету (Ширінський В.С., Сеннікова Ю.А., 1994).
Описуючи клінічну симптоматику імунодефіцитних станів, більшість авторів (Кошельская Л.Л., 1993; Покровський В.І., Гордієнко С.П., Литвинова В.І., 1994) вважають зниження резистентності доінфекцій одним з постійних ознак імунологічної недостатності. У зв'язку з цим інфекційний синдром можна визначати як основний клінічний критерій імунодефіцитних станів. Найбільш широко поширені серед запальних процесів, так звані РВІ (респіраторно-вірусні інфекції). Незважаючи на досягнення сучасної медицини, їх рівень не тільки не знижується, а й продовжує зростати (Сільверстов В.П., 1986; Гембицький Є.В. зі співавт., 1984; Яковлєв Г.М., Казанцев В.А., 1988 ;Кокосів О.М., 1984; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Івашкін В.Т. зі співавт., 1989; Жібут Е.Б. зі співавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Chang Te-WEN, 1983).
Так, за даними офіційної статистики, 15-20% економічних втрат внаслідок тимчасової непрацездатності обумовлено захворюваннями на грип та інші ГРЗ (Крилов В.Ф., 1990). Крилов А.А. (1993) в своїй роботі показав, що. грип та інші гострі респіраторні захворювання залишаються найчастішимихворобами людини, в країні щорічно реєструється 70-80 млн. випадків. Однак крім економічних втрат, ця група захворювань завдає значної шкоди здоров'ю населення. Респіраторні віруси знижують загальні і місцеві реакції імунітету, сприяючи виникненню вірусно-бактеріальних ускладнень (Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Жібут Е.Б., Фільов Л.В., Поваров Ю.В., Бойчак М. П., Волчек І.В., 1992 Nasisse MP, English RV, Tompkins MB et al. 1995). Захворювання на грип та інші ГРЗпризводять до загострень хронічних неспецифічних захворювань легень (Крилов А.А., 1993).
Актуальність вірусних захворювань в даний час зумовлена не тільки широкою поширеністю, але і схильністю до хронічного рецидивуючого перебігу (Борисова А.М. з співавт., 1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C., 1988). Мабуть, значний "внесок" в частоту зустрічальності ГРВІ вносять, як особи, що переносять ГРВІ 1-2 рази на рік, так і пацієнти, якіпіддаються атакам вірусної інфекції з більшою частотою (Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992). Крім того, саме підвищена частота виникнення ГРВІ (більше 3-4 разів на рік) є одним із проявів імунної недостатності (Дранник Г.Н., Гіневіч Ю.А., Дізік Г.М., 1994; Старостіна Н.М., Ширінський В.С., 1994). На жаль, практично відсутні систематизовані дані про такого роду захворюваності.
Важливою проблемою, освітлюваної в ряді публікацій, є широкапоширеність хронічних запальних захворювань (Походзіло І.В. з співавт., 1988; Вишнякова Л.А., 1993; Земсков А.М., Земсков В.М., Нікітін А.В. 1993 Чучалин А.Г., 1989 ; Джапаров А.Г. зі співавт., 1996; Мурзенок П.П. з співавт., 1991; Булгакова Г.І., Шепаров А.А., 1992; Мелькова Е.А. зі співавт., 1992; Новикова Л. В. зі співавт., 1992; Попкова С.М. з співавт., 1992). Найбільш широко зустрічаються з них, на думку ряду авторів, є хронічні неспецифічні запальні захворюваннядихальних шляхів: бронхіти, тонзиліти, синусити (більшою мірою гайморит), отити, фурункульоз і т.п. (Гембицький Є.В. зі співавт., 1984; Марчук Г.І. зі співавт., 1982; Яковлева Н.П. та ін, 1987; Пальчун Т.В., 1992; Романова Е.С. зі співавт. , 1991; Комаров Ф.І., Крижановський Г.Н., 1987; Gump DW, Phillios CA et al., 1976; Борисова А.М., Артемова О.П., Заболотнікова О.Д., 1996).
За останні роки відзначено значне збільшення захворювань бронхолегеневої системи,супроводжуване зростанням числа днів непрацездатності (Адо М.А., Матвієнко А.А. 1990) і інвалідизацією хворих (Кузнецов П.О., 1989). Так хронічний бронхіт (ХБ), як найбільш часто зустрічається захворювання органів дихання, являє собою не тільки медичну, а й серйозну соціальну проблему. Це пов'язано, перш за все, з тим, що більше 2/3 випадків тимчасової непрацездатності припадає на хворих з патологією органів дихання, зокрема з загостреннямихронічного бронхіту (Юхимець В.О., Пилипчук В.Н., 1990). Відзначається, що хронічний бронхіт становить не менше 70-80% всіх неспецифічних захворювань легенів і обумовлює близько 82% летальності, 2/3 тимчасових трудопотерь і більше половини випадків інвалідності, пов'язаних з цією групою захворювань (Путов Н.В., Александрова Н.І ., Кузнєцова В.І. та ін, 1992).
Романова Е.С., Биков О.С., Ситніков В.П. (1991) відзначають не просто широку поширеність ХБ, але вказуютьна тенденцію подальшого зростання захворюваності ХБ (щорічно кількість хворих збільшується на 5%). Путов Н.В. зі співавт. (1991) не просто розглядають хронічний бронхіт як найбільш поширене з так званих хронічних неспецифічних захворювань легенів, а й вважають його фундаментальною проблемою сучасної пульмонології. За даними ряду авторів хронічним бронхітом страждають від 2 до 10% дорослого населення промислово розвинених країн (Романова Е.С. зі співавт., 1991; Путов Н.В.,Федосєєва Т.Б., Хоменко А.Г., 1987). Займаючи провідне місце серед причин тимчасової та стійкої непрацездатності, хронічний бронхіт завдає суспільству істотний економічний збиток (Романова Е.С. зі співавт., 1991; Джапаров А.Г. зі співавт., 1996).
Будучи серйозною медичною і соціальною проблемою, хронічні запальні захворювання, незалежно від нозологічного профілю, вносять негативний внесок в процес виникнення і розвитку величезного числа нозологій,виконуючи не тільки триггерную роль, а й роль підтримуючого фактора в патогенезі таких захворювань, як ревматизм , Ревматичні пороки серця, інфекційно-алергійний поліартрит , гломерулонефрит , тиреоїдит , Ряд захворювань шкіри та ін (Пальчун Т.В., 1992).
СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО СТАН Иммунореактивность ПРИ ХРОНІЧНИХ рецидивуючих запальних процесів.
Вивчення можливих патогенетичних механізмів виникнення і розвитку хронічних рецидивуючих запальних процесів неможливо без дослідження ролі факторів імунітету (Маянскій А.Н., 1992; Петров Р.В., Лебедєв К.А., 1984; Wahl SM, Gately CL, 1983; Ширінський В. С., Жук Е.А., 1991; Путов Н.В., 1992; Жібут Е.Б. зі співавт., 1992; Лозовій В.П., Кисельов С.В., 1989; Борисова А.М. зі співавт., 1991; Rlein RJ, 1982 ;). Аналіз робіт показує, що у пацієнтів, які страждаютьхронічними рецидивуючими захворюваннями, відзначаються різні зміни імунологічних параметрів. Так Лебедєв К.А. зі співавт. (1989), Борисова А.М. (1985), Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. (1981), Караулов А.В. з співавторами (1984) у фазі загострення хронічного бронхіту виявили зміни рівнів різних показників в порівнянні з нормою: зниження кількості Т-лімфоцитів, зміна співвідношення регуляторних субпопуляцій Т-клітин, підвищення в крові вмісту IgA, IgG.
Борисова А.М., алкеевой А.Б., Саїдов М.З. та ін (1991), вивчаючи роль системи природної цитотоксичності в імунопатогенезі рецидивуючої герпетичної інфекції, а також Rlein RJ (1982) вказують на падіння функціональної активності натуральних кілерів.
Що стосується гуморального спектру, то найбільше число авторів (Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988 Путов Н.В. з співавт. 1991; Походзіло І.В., Суховская О.А ., Куликов В.Д., 1989) сходяться на думці просуттєвої ролі рівня імуноглобулінів і в першу чергу IgА. Так Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., (1988 1989) і Sethi DS, Winkelstein JA, Lederman H, Louri MS, (1995) відзначають підвищення рівня IgА під час загострення хронічного запального процесу. Путов Н.В. зі співавт. (1991) вказують на високі рівні антитіл всіх класів у хворих, що страждають хронічним бронхітом. При цьому Кокосів А.Н. і Надірханов О.Р. (1988) звертають увагу на те, що загостренняхронічного катарального бронхіту супроводжується зниженням рівня імуноглобулінів.
На думку групи дослідників (Семенов Б.Ф., 1983; Шульженко А.Є. зі співавт., 1991; Яковлєв В.А. із співавт., 1992; Кокосів А.Н., Надірханов О.Р., 1988), розвиток гострого запального захворювання або загострення хронічного процесу відбувається на тлі різкого зниження неспецифічної резистентності фагоцитів. Так, Шульженко А.Е., Борисова А.М., Єрьоміна О.Ф. та ін (1991), вивчаючиімунітет у хворих хронічними неспецифічними захворюваннями легень, приходять до висновку, що серед показників фагоцитарної активності клітин периферичної крові хворих ХНЗЛ різко знижений фагоцитарний індекс нейтрофілів. Кузнецов П.О. (1989) також вказує на широке розповсюдження при цих захворюваннях дисфункції фагоцитів. Семенов Б.Ф., Смородінцев А.А. (1983), вивчаючи фактори неспецифічної резистентності при вірусних інфекціях, відзначають подавлену фагоцитарну активність нейтрофілів.Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. (1988), досліджуючи імунологічну реактивність хворих хронічним обструктивним бронхітом, відзначають, що фагоцитарний індекс нейтрофілів, вірогідно не відрізнявся від норми під час захворювання, виявився зниженим при настанні клінічного одужання.
Разом з тим, масштаб подібних зрушень не досягає патогенетично значущого рівня. Це означає, по-видимому, що жоден з цих критеріїв не відображає сутностігіпорезістентності станів і не може претендувати на роль головної ланки їх патогенезу (Маянскій А.Н., 1992).
Численні публікації, присвячені ролі різних факторів імунної системи в реалізації запальних процесів, розрізнені і часом суперечливі. Навіть у хворих одним і тим же захворюванням при подібній клінічній картині виявляються відмінності (Ширінський В.С., Жук Е.А., 1991). На думку ряду дослідників, клінічна картина перебігу хронічнихрецидивуючих захворювань свідчить про серйозні порушення антиінфекційної резистентності організму. Однак за рівнями окремих імунних параметрів будь закономірні порушення в імунній системі виявити не вдається (Походзіло І.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Петров Р.В., Лебедєв К.А., 1984; Шульженко А.Є. зі співавт., 1991; Лебедєв К.А., Понякіна І.Д., Авдєєва В.С., 1989; Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Осна Н.А. та ін, 1985; Koch RJ, Brodsky L. 1995).
Слід зазначити, що більшість наведених даних отримані при вивченні показників імунної системи у хворих поза загостренням хронічних рецидивуючих захворювань в порівнянні з показниками клінічно здорових донорів. Однак, на думку інших авторів, таке порівняння проводити некоректно, оскільки при будь-якому запальному процесі імунна система переходить із спокійного стану в фазу активної роботи, що вже саме по собі забезпечує відміну імунних показників від норми.Мабуть, представляє інтерес вивчення особливостей роботи імунної системи при загостренні хронічного процесу в порівнянні з такими при гострому запальному захворюванні, оскільки виявлені особливості будуть характеризувати відмінності відповідної реакції імунної системи в умовах імунної недостатності та норми. У той же час вказується на важливість вивчення особливостей функціонування імунної системи в умовах клінічної ремісії хронічного або рецидивуючого процесу впорівняно з клінічно здоровими людьми. Не менш важливо використовувати методологічні підходи, що дозволяють оцінювати функціонування імунної системи в її динамічної цілісності (Лебедєв К.А., Понякіна І.Д., Авдєєва В.С., 1989).
У той же час, в процесі масових обстежень було виявлено значне число здорових індивідів з різкими відхиленнями значень імунологічних параметрів, що виходять за межі норми (Кулаков А.В., Кулаков В.В. з співавт., 1992; АржаковаЛ.І., 1993; Ареф'єва Н.А., Азнабаева Л.Ф., 1992; Булгакова Г.І., Шепаров А.А., 1992; Іванов Е.М. зі співавт., 1992; Кошельская Л.Л., Орадовская І.В. зі співавт., 1992; Маянскій А.Н., 1992; Мелькова Е.А., Борисова А.М., Заболотнікова О.Д., 1992; Попкова С.М. зі співавт., 1992; Старостіна Н.М., Щухова Н.В., Ширінський В.С., 1992; Хамітова Р.А., Алханова Н.А., 1992; Цибульський А.В. зі співавт., 1992).
Проаналізувавши опубліковані в доступній літературі дані по цій темі, вдалосявиявити ряд публікацій (Колодкіна Л.А., Шкляревіч Н.А., Довнар Т.Є., 1991; Путов Н.В. з співавт., 1991; Положенцев С.Д. із співавт., 1993; Чучалин А.Г ., Солдатов Д.Г., 1992; Яковлєв В.А. із співавт., 1992; Земсков А.М., Земсков В.М., Нікітін А.В., 1993) присвячених дослідженню параметрів імунної системи в різні періоди запального процесу. На жаль, дані суперечливі, більшість з них охоплюють лише окремі параметри. Крім того, практично не вдалося виявити публікацій,присвячених аналізу можливих механізмів рецидивування запального процесу та його хронізації.
У доступній літературі практично не зустрілося робіт, присвячених порівняльному аналізу параметрів імунної системи в різні фази і періоди запального процесу у пацієнтів з підвищеною частотою запальних захворювань або наявністю хронічних запальних процесів і осіб, не схильних до прискорене виникнення запальних захворювань, а також до їхрецидиву і хронізації.
Наведений аналіз літературних даних показав, що, незважаючи на відсутність єдиного погляду на проблему частих рецидивуючих запальних захворювань, більшість авторів відзначають, що основними клінічними критеріями є прояви інфекційно-запального синдрому, що характеризується хронічними, рецидивуючими, часто повторюваними інфекціями, резистентними до проведеної терапії. У той же час питання імунологічнихмеханізмів розвитку хронізації і рецидивування залишаються невирішеними.
Мабуть, можливими причинами формування рецидивів і "вогнищ хронічної інфекції" можуть бути кількісні та функціональні характеристики системи імунітету гострої фази запального процесу і фази клінічної ремісії (Лебедєв К.А., Понякіна І.Д., Авдєєва В.С., 1989 ). Крім того, ймовірно, велике значення в механізмі підвищення частоти запальних захворювань та їх хронізації ірецидивування мають зміни параметрів імунної системи саме в процесі переходу гострої фази запального процесу в фазу реконвалесценції, тобто особливості динаміки періоду реконвалесценції.
СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО імунопатогенезі Хронічні запальні процеси
Відомо, що будь-які відповідні реакції є високоорганізований, генетично запрограмований, комплексний процес, в якому задіяніпрактично всі системи, органи і тканини. Частиною цього процесу є імунна відповідь на інфекційні агенти (Пономаренко В.М., Ругаль В.І., 1994; Фонталін Л.Н., 1989). В літературі є дані про регуляторних міжклітинних взаєминах моноцитів-макрофагів, Т-лімфоцитів і стромальних клітин при нормальному запальному відповіді і простежено дію як активують, так і інгібуючих факторів (Bendtzen K., 1988; Fibbe WE, Daha MR, Hiemstra PS et al. , 1989; Fridman WH, MichonJ., 1990; Hughes CCW, Savage COS, Pober JS, 1990; Mundy GR, 1990; Ye S., Chgung HT, 1989; Yoda Y., Kawakami Z., Ade T., 1989). Активують фактори і клітини, якими вони виробляються, співвіднесені з запальним комплексом, а клітини та фактори, що пригнічують цю активність, з протизапальною комплексом (Пономаренко В.М., Ругаль В.І., 1994; Chgung HT, 1989; Bendtzen K., Svenson M., Fomsgaard A., Poulsen LK, 1989; Flegel WA, Wolph A., Mannel DN, Northoff H., 1989;Kurland J., Moore M.A.S., 1977). Можна припустити, що при хронічних запальних захворюваннях існує певний порочне коло. З одного боку, стійкий імунологічний дисбаланс сприяє подальшій хронізації соматичної патології, обтяжуючи її клінічний перебіг і погіршуючи віддалений прогноз, а з іншого - прогресування патології і наростання в зв'язку з цим компенсаторних реакцій виснажують метаболічний фонд, адаптаційні механізми і процеси, посилюючи вториннуімунологічну недостатність (Чиркин В.В., Першин Б.Б., Кузьмін С.Н., 1996).
У ряді випадків вторинний імунодефіцит виникає не стільки внаслідок прямого ураження імунокомпетентних клітин інфекційними агентами, скільки в результаті надмірної стимуляції імунної системи, її патологічної розбалансування, порушення необхідної взаімокоордінаціі між регуляторними системами (Новикова В.М., 1995; Фонталін Л.Н., 1989 ). Не випадково сигнали, що індукують у клітинірізноспрямовані процеси (наприклад, митотические і диференціювання), приймаються усіма системами одночасно.
Процес хронізації запалення супроводжується зміною цитокінового фону, що визначає величину і спрямованість дії лімфоцитів, моноцитів, нейтрофілів (Фонталін Л.Н., 1989; Потапнев М.Н., 1995). Так, якщо тригерних медіаторами гострого запального процесу є ІЛ-1 і ФНП-a (Dinarello Ch. A., 1991; Kahler J., Heumann D., Garotta G. et al.,1993), то медіаторами підгострого і хронічного запалення служать ІЛ-6 (Al-Wabel A., Al-Janadi M., Raziuddin S., 1993; Franks WA, Limb GA, Stanford MR et al., 1992; Kishimoto T., Taga T., Akira S., 1994) і гамма-інтерферон (Kahler J., Нeumann D., Garotta G. et al., 1993). Ескалація цитотоксичного ефекту активованих мононуклеарних клітин, можливо, пов'язана з неконтрольованим дією ІЛ-2 експресією DR-рецепторів при ряді патологічних станів, які супроводжуютьсястимуляцією імунної системи (Наумов Ю.Н., Коненков В.І., Алексєєв Л.П., 1993). Це відноситься, наприклад, до вторинних імунодефіцитів (Наумов Ю.Н., Коненков В.І., Алексєєв Л.П., 1993.; Armitage RJ, Cawley JC, 1986; Kue-Hsiung Hsieh, Hui-Lin Wu., 1987 ). В результаті посиленої секреції ІЛ-2 при відсутності повноцінної регулювання з боку мікрооточення відбувається активація тільки цитотоксичних клітин (Savary CA, Lotzova E., 1990; Tamir M., Eren R., Globerson A. et al., 1990; Zoumbos NC,Gascon P., Djeu J.Y. et al., 1985), можливо, через пряме зв'язування рецепторів до ІЛ-2 інфекційними агентами (Фонталін Л.Н., 1989). Відомо, що блокування антигенного рецептора на Т-лімфоцитах за допомогою моноклональних антитіл до CD - 3 інгібує продукцію ІЛ-2 у відповідь на антигенну стимуляцію, при цьому продукція ІЛ-2 викликана лектинами, не пригнічується цими антитілами (Samelson LE, Germain RH, Schwartz RH, 1983). Серед лімфоцитів клітинами - мішенями для мітогенного дії ІЛ-2служать різні субкласи Т-лімфоцитів: Т-хелпери, Т-кілери, Т-супресори, В-лімфоцити, НК-клітини (Кетлинская С.А., Сімбірцев А.С., Воробйов А.А., 1992).
Експресія DR-молекул на поверхні активованих Т-клітин, що виникає через 12-24 год після експресії рецептора до ІЛ-2 (Yachie A., Miyawaki T., Uwadana N. et al., 1983), необхідна для виникнення мембранного комплексу рецептора до ІЛ-2 з іншим компонентом (DR-рецептором), який служить другим сигналом дляіндукції залежного від ІЛ-2 зростання Т-клітин. Одним з наслідків такого сигналу є, мабуть, виникнення на мембрані активованих Т - і В-клітин рецепторів до трансферрина (ТФ) (Sutherland R., Diela D., Schneider C. et al., 1981). Моноклональні антитіла до ТФ-рецептору скасовують викликану ІЛ-2 проліферацію, не впливаючи на виникнення рецептора до ІЛ-2 і взаємодія рецептора ІЛ-2 і передбачається, що саме контакт ТФ-рецептора із які у сироватці ТФ служить запускаютьпроліферацію механізмом (Neckers LM, Cossman J., 1983). В цьому випадку проліферація лімфоцитів, викликана паросткові факторами, пов'язана не з прямими їх ефектами, а з активованими ними каскадом мембранних подій, в яких беруть участь DR-молекули і ТФ-рецептори (Брондз Б.Д., 1987).
Преактівірованние В-клітини містять порівнянне з Т-лімфоцитами кількість високоаффінних ІЛ-2-рецепторів. На відміну від Т-лімфоцитів покояться В-лімфоцити не експресують рецептори дляІЛ-2 і навіть дуже високі дози ІЛ-2 не впливають на їх проліферацію і диференціювання. Після активації антигеном відбувається незалежна експресія зв'язують ІЛ-2 молекул. В результаті більшість активованих В-лімфоцитів починають експресувати рецептор р70 але тільки половина з них експресують Р55 з утворенням високоафінного рецептора (Saiki O., Tanaka T., Doi S., Kishimoto S., 1988). Як і у випадку з Т-лімфоцитами, посилення проліферації активованих В-клітин є неєдиним дією ІЛ-2 на їх функцію. ІЛ-2 індукує продукцію імуноглобулінів В-лімфоцитами, і для прояву цієї дії також потрібно преактівація клітин, що призводить до експресії ІЛ-2-рецепторів (Кетлинская С.А., Сімбірцев А.С., Воробйов А.А., 1992). Надлишкова продукція при хронічному запальному процесі особливо неспецифічних імуноглобулінів, поліклональних активація В-клітин мікробними продуктами викликають мобілізацію потужних супресорних механізмів у вигляді Т-супресоріві антіідіотіпіческіх антитіл. Супресорні клітини, антіідіотіпіческіе антитіла та активовані NK-клітини пригнічують активність антигенпрезентирующих клітин і лімфоцитів різноманітної специфічності, порушують нормальне функціонування тимуса, розвивається імунодефіцитний стан, перш за все по Т-клітинному типу.
Моноцити крові і альвеолярні макрофаги людини в нормі не експресують рецептори ІЛ-2. Їх поява може бути індуковано при активації макрофагів.Після індукції експресії рецептора ці клітини набувають здатності проліферіровать у відповідь на ІЛ-2 (Herrmann F., Cannistra SA, Levine H., Griffin JD, 1985). У ряді робіт встановлена здатність ІЛ-2 служити фактором зростання для НК-клітин, ефекторні функції яких опосередковуються через Fc-рецептор (Кірюхін А.Ю., Храмцов А.В., Філатов А.В., Бовін Н.В., Соловйов М.Є., Бачурін П.С., Земсков В.М., 1993). Спочиваючі НК-клітини, на відміну від Т-лімфоцитів, прямо відповідають проліферацією на ІЛ-2 ввідсутності антигенної стимуляції і акцесорних клітин. Ця дія ІЛ-2 пов'язано з присутністю на НК-клітинах рецепторной субодиниці для ІЛ-2 що значно перевищує рівень експресії цієї субодиниці почилих Т-лімфоцитами (Aribia HB, Moire N., Metivier D. et al., 1988). У фізіологічних умовах взаємодія ІЛ-2 з р70 веде до експресії НК-клітинами субодиниці Р55 з утворенням високоафінного рецептора, завдяки чому вони набувають можливість проліферіровать у відповідь нанизькі дози ІЛ-2 (Кетлинская С.А., Сімбірцев А.С., Воробйов А.А., 1992). НК-клітини служать попередниками лімфокінактівірованних кілерів (ЛАК), які, по суті, є активованими під дією ІЛ-2 НК-клітинами, які мають фенотип CD - 16 (McMannis JD, Fisher RI, Creekmore SP et al., 1988).
Залучення лімфоцитів в довгостроково протікає запальний процес має кілька наслідків. Одне з них: активація супресорної-цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD-8)може викликати руйнування інфікованих макрофагів і діссімінаціі бактерій (Kaufmann SH, 1993). Крім того, активовані макрофаги здатні пригнічувати нейтрофілстімулірующую та інші функції лімфоцитів (Маянскій А.Н., Маянскій Д.Н., 1989; Потапнев М.П., Печковский Д.В., 1992; Потапнев М.П., Печковский Д. В., Гарбузенко Т.С. та ін.) При хронічному запальному процесі наростає Т-клітинна енергія, пов'язана, ймовірно, з персистенцією антигенів збудника (Фонталін Л.Н., 1989). Одним зможливих механізмів анергії може бути неадекватна презентація антигену макрофагами Т-клітинам. На пізніх стадіях гранулематозного процесу макрофаги трансформуються в епітеліоїдних клітини, формують гігантські багатоядерні сінцітіі (Головізніна М.В., 1996). Ці утворення збіднені адгезивними рецепторами, а за даними деяких авторів, практично не експресують HLA-антигени (Doussis I., Puddle B., Athanasou N., 1992; Медуніцін Н.В., Авдєєва Ж.І., Крилов О.Р. , Алпатова Н.А., СтепановО.Г., 1992) або внаслідок порушення ендогенних механізмів регуляції синтезу і експресії молекул II класу на клітинах, або внаслідок накопичення в крові факторів, інгібуючих експресію (ендотоксини, простогландин Е2 кортикостероїди) (Snyder DS, Beller DI, Unanue ER, 1982 ; Snyder DS, Unanue ER, 1982; Unanue ER, Allen PM, 1987). Мабуть, це призводить до неадекватності імунної відповіді клітин на антигенний стимул, наслідком або причиною чого стає хронизациязахворювання (Медведєва М.І., Авдєєва Ж.І., Борисова А.М., Медуніцін Н.В., 1992). У зв'язку з цим доречно навести дані М.І. Медведєва з співавт. (1992), які у хворих з хронічними захворюваннями легень (ХЗЛ) виявили переважне зниження числа клітин, що несуть антигени II класу МНС у фракціях мононуклеарів і моноцитів, і їх підвищення у фракції Т-лімфоцитів. При цьому щільність експресії на поверхневих мембранах досліджуваних фракцій клітин в більшості випадків була підвищена. Такимчином, у хворих ХЗЛ розподіл кількості клітин, які несуть антиген класу II, і щільність експресії на моноцитах та Т-лімфоцитах залежить від фази захворювання.
Виражені зміни цитокінового фону при хронічному запаленні характеризуються проявом взаіморегулірующіх антагоністичних взаємозв'язків між цитокінами. Функціональний антагонізм цитокінів при тривалому запальному процесі має місце, наприклад, між ІЛ-6 з одного боку, та ІЛ-1 або ФНО-а - зінший (Потапнев М.Н., 1995). І якщо при гострому запаленні ми говоримо про каскадному взаімостімулірующем характер індукції цитокінів, то при хронічному запаленні відзначаються взаімоподавляющіе відносини, що сприяє більш локальному і менш інтенсивному течією запальної деструктивної реакції, посиленню репаративних процесів. Наведені дані літератури проливають світло на механізми формування хронічних запальних реакцій, однак, говорячи про механізми рецидивування(Циклічності, коли стан ремісії закономірно змінюється загостренням) відносно запальних процесів немає єдиної думки, а, отже, не формується єдина концепція терапевтичної корекції в групах часто і тривало хворіють.
ІМУНОГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ І СТАН ІМУНОРЕАКТІВНОСТІ.
Протягом еволюції в людських популяціях під впливом генетико-автоматичних процесів та відбору на дію різних факторів зовнішнього середовищасформувався широкий спадковий поліморфізм (Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Іванов В.І., 1984). В даний час цінної та інформативною для популяційно-генетичних досліджень вважається система генетичних маркерів - HLA (Snell GD, Dausset J., Nathenson SC, 1979; Schanfield MS, 1980). Вивчення HLA-системи дозволяє здійснювати прогноз наслідків впливу змін природного середовища на стан здоров'я, як на індивідуальному, так і на популяційному рівнях (Коненков В.І.,1992).
Ряд HLA-маркерів асоціюється з різними варіантами перебігу інфекційно-запальних процесів, у тому числі і з їх тривалістю (Elhasid R., Etzioni A., 1996) Наприклад, ризик захворювання гострим гнійним пієлонефритом для носіїв В8 збільшується в 45 рази. Цей факт цікавий у зв'язку з даними про те, що антиген HLA-В8 сприяє дисрегуляции імунної системи і тим самим включається в патогенез захворювань, в основі яких лежить иммунопатологический зсув(Медуніцін Н.В., Алексєєв Л.П., 1987; Возіанов А.Ф., Дранник Г.Н., Монтаг Т.С., Хорошун Д.І., Хомик Д.Г., 1989). Стафілококова пневмонія у дітей з антигенної приналежністю до HLA-В17 21 протікає порівняно важко і характеризується хвилеподібним перебігом, коли періоди відносного згасання симптомів чергувалися з періодами загострення. При вихідної однаковою тяжкості та проведенні адекватного лікування, стафілококова пневмонія у дітей з антигенами HLA-В15 і HLA-А19 протікала"Циклічно", без хвиль загострення (Султанов Х.К., 1989). Висока частота HLA-DR4 асоційована з швидко прогресуючим періодонтитом (Katz J. et al., 1987; Покровський В.І., Гордієнко С.П., Литвинов В.І., 1994). Для розуміння ролі HLA-генотипу у розвитку інфекційних захворювань, що викликають умовно патогенною флорою, інтерес представляють дані O.Kingsman і співавт. (1983), які показали, що певні антигени і гаплотипи HLA (в першу чергу антигени DR-локусу) асоціюються з наявністюабо відсутністю носійства St. aureus в носовій порожнині.
Поруч робіт продемонстровано, що характеристики компонентів головного комплексу гістосумісності людини - HLA, визначають ефективність взаємодії з чужорідними агентами. В даний час багатьма авторами обговорюється зв'язок між головним комплексом гістосумісності і імунними реакціями. Є конкретні дослідження зв'язків HLA-антигенів з хронічними інфекційно-запальними процесами ірецидивирующей респіраторно-вірусною інфекцією (Коненков В.І., 1992; Лозовій В.П., Коненков В.І., Прокоф'єв B.Ф., Гельфгат Є.Л., 1988; Прокоф'єв В.Ф., 1994; Шабалін В. Н., Сєрова Л.Д., 1988; Зарецька Ю.М., 1983; Плаксина Г.В., Тімакова В.С., Жівалева Н.С., Івушкін С.А., 1992; Dick HM, 1978 ; Dausset J., 1987). Зокрема, встановлено ряд позитивних і негативних асоціацій вторинних імунодефіцитних станів з алелями HLA генів. Найбільш значимими серед них виявилися аллели DR0-DR7 DR4A0-A10 A10-B17 (Коненков В.І., Міхеєнко Т.В., Кашаба І.В., 1992). За даними інших авторів, з розвиненим вторинним імунодефіцитним станом виявлені позитивно асоційовані аллели: HLA-А28 В14 HLA-фенотип А10 А28; В12 В13; DR0 DR7. До протективного аллелям відносять HLA-В40 А9 А19; А10 В41. Серед осіб з наявністю інфекційного синдрому до позитивно асоційованим аллелям відносять HLA-В16 В22 і HLA-Cw1 Cw 3 (Котова Л.А., 1994). В останні роки з'явилися дослідження,свідчать про наявність генетично обумовленої імунологічної недостатності у окремих осіб (несучі, наприклад, антиген В7), що характеризуються імунологічної дефектністю щодо того чи іншого вірусу. У разі зараження таким вірусом, він не елімінується з організму, а забезпечує виникнення латентної вірусної інфекції з ушкодженням тканин і появою аутоантитіл проти "розкритих" в результаті інфекційного процесу аутоантигенов (Петров Р.В., 1983).
Незважаючи на неоднозначність наведених даних, факти свідчать про наявність певних взаємозв'язків імуногенетичних параметрів з певною частотою зустрічальності вторинних імунодефіцитних станів, супроводжуваних рецидивуючими інфекційно-запальними процесами. Отримані дані диктують необхідність подальшого вивчення даної проблеми. При цьому найбільш цінне вивчення асоціацій компонентів МНС з вторинними імунодефіцитними станами в популяціяхнечисленних народів, що населяють Західний Сибір, які є відносно замкнутими в генетичному плані групами. Це дозволить сформувати уявлення про роль і місце генетичного фактора в системі факторів, що призводять до формування та прогресування різних типів вторинних ІДС - станів. Дані по тундрових ненців в літературі знайти не вдалося, при цьому основний шкоди здоров'ю нечисленним народам Півночі завдає група часто і тривало хворіють, основною масою нозологійцієї групи є гострі вірусні та хронічні запальні захворювання респіраторного тракту. Уявлення про ступінь генетичної детермінованості частої захворюваності можуть вплинути на терапевтичні підходи до даної проблеми.
АЛІМЕНТАРНО ФАКТОР і вторинні імунодефіцитні стани.
Якщо розглядати захворювання як результат взаємодії збудника і макроорганізму, то фактори харчування, які мають виключно важливу роль у підтримці гомеостазу організму, істотно впливають на характер і результат зазначеного взаємодії і тим самим значною міроювизначають стан здоров'я населення (Т.Ш. Шарманов, 1982). Неповноцінне харчування, як правило, порушує резистентність організму до інфекції, а остання, в свою чергу, має великий вплив на статус харчування, порушуючи всмоктування, метаболізм і утилізацію харчових речовин, посилюючи аліментарну недостатність (Т.Ш. Шарманов, 1990; Г.Х. Бітон, Дж. Бенгоа, 1982; Н.С. Скрімшоу зі співавт. 1971; S. Сhandra, RK Chandra, 1986).
Традиційний аспект даної проблеми пов'язанийіз з'ясуванням ролі недостатності харчування в механізмах імунних порушень і, відповідно, в сприйнятливості організму до інфекційних та іншим агентам. Під егідою ВООЗ розроблено концепцію взаємозв'язку харчування та інфекцій, згідно з якою недостатність харчування призводить до порушень імунного гомеостазу і тим самим сприяє розвитку різноманітних інфекційних захворювань. (S. Chandra, R.K. Chandra 1986).
Функції харчування та імунітету еволюційно єдині.Необхідність враховувати впливу окремих видів недостатності харчування на механізми імунного захисту, що визначає принципи дієтичної імунокорекції та формування імунологічних критеріїв статусу харчування (Т.Ш. Шарманов, 1990). Актуальність питання визначена тим, що недостатність харчування викликає розвиток вторинного імунодефіциту (Р.В. Петров, 1976; Л.В. Ковальчук, 1979). На думку експертів ВООЗ, встановлення зв'язку між аліментарним порушеннями та імунологічними проявамиє однією з найважливіших задач при вирішенні проблеми вторинних імунодефіцитів (Бюлл., 1978). Складність їх вивчення пов'язана переважно з різноманіттям взаємодіючих факторів, а значимість зумовлена універсальністю і сталістю впливу харчування на імунобіологічну реактивність організму, а також визначає характером зазначеного впливу. Сучасні підходи до розробки та оцінки імунологічних критеріїв статусу харчування засновані на вивченні їх взаємозв'язку з вітамінноюзабезпеченістю, білковим спектром крові та іншими фізіологічними параметрами. Питання взаємозв'язку харчування та імунного захисту, зважаючи на його практичній важливості та актуальності, привертає увагу численних дослідників і знайшов відображення в ряді фундаментальних монографій і оглядів (В.А. Ляшенко зі співавт., 1988; І.М. Марокко з співавт., 1986; Н. Скрімшоу зі співавт., 1971; Т.Ш. Шарманов, 1985; WR Beisel, 1982; С.О. Cerni et. al., 1976; S. Chandra, Chandra RK, 1986; RK Chandra, 1981; RKChandra, 1986; S. Cross, P.M. Newberne, 1980; M.E. Gershwin, R.S. Beach, L.S. Hurleu, 1985; J. Rhodes, S. Oliver, 1980; B.E. Sheffy, A.J. Williams, 1982).
Для клітин імунної системи, як і для інших соматичних клітин, характерний мінімальний рівень метаболічної активності, який істотно зростає при їх активації. Оптимальне функціонування клітин залежить від адекватного енергетичного і субстратного забезпечення з певної зони мікрооточення вплазмі. Насичення зазначеної "середовища проживання" нутрієнтами, що забезпечують фізіологічні потреби імунокомпетентних клітин, залежить від їх екзогенного надходження, транспорту і розподілу в організмі. Звідси випливає, що регулювання потоку нутрієнтів дає можливість певним чином контролювати діяльність клітин імунної системи та їх функціональну активність. Ключова умова реалізації імунної відповіді до інфекційних та інших антигенів - активація, розподіл і диференціюванняімунокомпетентних клітин. Відомий факт, коли активація лімфоцитів супроводжувалася 7-15 - кратним збільшенням швидкості трансмембранного потоку амінокислот, нуклеозидів та інших речовин з плазми крові, причому кінетика включення амінокислот була пов'язана з інтенсивністю синтезу білка в клітині (Р.М. Хаитов, 1996).
Відповідно до теорії імунної мережі Ерне, за процесом антігензавісімое активації лімфоцитів слід стан динамічної рівноваги, підтримуваногоідіопатичною регуляцією. Даний стан також має характеризуватися високим рівнем метаболічної активності лімфоцитів і, отже, вимагає безперервного енергетичного і субстратного забезпечення на більш високому стаціонарному рівні. Очевидно, перманентними джерелами нутрієнтів для активованих імуноцитів є речовини, що містяться в плазмі крові, рівень яких підтримується за рахунок екзогенного надходження. Білковий спектр крові, істотно залежить від характерухарчування, є важливою фізіологічною константою, що має значення для ефективної метаболічної активності імунокомпетентних клітин. У такому вигляді можна представити один із шляхів багаторівневої взаємозв'язку харчування та інфекційного процесу.
У численних експериментальних та клініко-епідеміологічних дослідженнях встановлено несприятливий вплив аліментарної, в тому числі білкової, недостатності на показники природного імунітету і опірністьрізних інфекцій (А.А. Джумангазіев, 1980). Встановлено, що білкова недостатність веде до виражених морфологічних змін в тимусі, селезінці, лімфовузлах, що полягає в інволюції лімфоїдної тканини і супроводжуються лимфопенией. Розвиток недостатності цих органів імунітету при дефіциті білка або незамінних амінокислот в раціоні у тварин характеризувався зниженням швидкості біосинтезу і підвищенням інтенсивності катаболізму білка в тимусі і селезінці (Т.Ш. Шарманов, 1990).Ступінь вираженості зазначених змін у експериментальних тварин корелювала з рівнем білка або лімітуючої амінокислоти в раціоні. Малобелковая харчування викликало у тварин придушення антитілоутворення, реакції гіперчутливості уповільненого типу і відторгнення трансплантата (B. Worthington, 1974). Механізми та прогностичне значення змін імунологічних показників при білкової недостатності неясні і досить суперечливі. Але, незважаючи на відому суперечливість врезультати досліджень, присвячених оцінці ефекту білкової недостатності на клітинний і гуморальні компоненти імунітету, більшість авторів вважають, що клітинний імунітет більш схильний до впливу дефіциту харчового білка (E.Richil, EM Copeland, 1978; G. Marsilli, F. Petrelli, 1979; CG Neuman , GI Lawlor, ER Stiem et. al., 1975).
При цьому мається на увазі не тільки малобелковая харчування, білково-калорійна недостатність і неповноцінність нутріентного спектра(Т. Ш. Шарманов, 1982).
Певний інтерес представляє думка, згідно з яким за характером впливу на імунну систему можна виділити певний діапазон оптимальних і субоптимальних концентрацій нутрієнтів. Результати оцінки імунної системи в умовах дефіциту амінокислот свідчать про певне значення функціональних хімічних груп, вплив амінокислот на диференціювання Т-лімфоцитів і первинну імунну відповідь. Встановлено, що аспарагінова іглютамінова кислоти, що містяться у високій концентрації (20-65%) в складі пептидів тимуса, надають виражену імуностимулюючу дію, порівнянне з ефектом тимических гормонів (Г.А. Бєлокрилов, І.В. Молчанова, Є.І. Сорочинська, 1986).
Фізіологічними регуляторами проліферації лімфоцитів також є ліпопротеїди дуже низької щільності, рівень яких залежить від ліпідного складу раціону (Т. Ш. Шарманов, 1990) Торкаючись імунорегуляторний ролі ліпідів,слід також відзначити, що метаболіти ненасичених жирних кислот - простагландини - мають імуносупресивними властивостями. Оскільки спектр імуносупресивної дії простагландинів досить широкий, становить інтерес можливість імунорегуляції шляхом модифікації жирнокислотного складу раціону.
У ряді робіт відзначається виражений вплив на иммунореактивность складу мікроелементів, серед яких значну увагу дослідників привертає цинк, який надає,як з'ясувалося, фармакологічна дія на лімфоцити, стимулюючи їх мітогенний відповідь (WR Beisel, 1982; S. Chandra, RK Chandra, 1986; S. Cross, PM Newberne, 1980). Разом з тим відомо, що цинк входить до складу ряду металоферментів - тимідинкінази, рибонуклеази, РНК - і ДНК-полімерази, що беруть участь в реплікації і транскрипції ДНК. Мабуть, цим пояснюється широкий спектр імунних порушень, обумовлених недостатністю цинку. Іншим ключовим мікроелементом є залізо. Однеіз проявів синдрому недостатності заліза - імунодефіцит, що характеризується зниженням протиінфекційного захисту, пригніченням бактерицидної активності нейтрофілів і мітогенного відповіді лімфоцитів (В.С.Шірінскій, 1994). Вищевикладений, далеко не повний, перелік імунних порушень, пов'язаних з недостатністю харчування, свідчить про важливе значення адекватного забезпечення нутрієнтами для ефективного імунного реагування, що є, по суті, генетично детермінованимпроцесом. Нам видається, що спрямована модифікація метаболізму імунокомпетентних клітин за допомогою аліментарних впливів - це один із шляхів функціональної регуляції імунної системи.
Підсумовуючи вищевикладене, доречно навести думку А.А. Покровського про те, що їжа є носієм і попередником біологічно активних речовин. Так, уже відомі спроби контролю імунобіологічних реакцій шляхом модифікації амінокислотного складу білкового компонентараціону (PG Bounous, 1978 AL Kongshavn, RK Chandra, 1979). При оцінці правомочності екстраполяції результатів експериментальних досліджень, проведених з використанням різних дієт на певну популяцію населення, необхідно враховувати той факт, що у фактичному харчуванні людей частіше зустрічається не будь - яка ізольована форма аліментарної недостатності, а поєднаний дефіцит одночасно декількох есенціальних нутрієнтів, тобто полінутріентная недостатність.
У цьому зв'язку надзвичайно важливим є вивчення впливу поширених в харчуванні населення форм полінутріентной недостатності на цікаві показники, в тому числі і на стан імунобіологічної реактивності. Підтвердженням цього служить виявлений факт, згідно з яким спільна дія на організм дефіциту двох незамінних харчових інгредієнтів не є простою сумою ефектів їх ізольованих недостатностей, а являє собою нову якість (Ш.С. Тажибаєв, 1978). Таким чином, не заперечуючи важливості детального аналітичного підходу до з'ясування ролі окремих нутрієнтів в імунітеті, доцільно визнати нагальну необхідність вивчення одночасного впливу на механізми резистентності характерного для життєвих ситуацій комплексу харчових факторів для більш повного розуміння ролі харчування в захворюваності людей. Саме такий підхід до проблеми вивчення аліментарного статусу, характерного для мешканців певноїклиматогеографических зони, дає можливість правильно оцінити роль характеру харчування в формуванні імунобіологічного "обличчя" даної популяції населення, а, отже, в структурі крайової патології.
З цих позицій правомірно таке нутріціологіческое поняття, як традиційне харчування, яке визначається як їжа, до якої в організмі наведена і постійно підтримується специфічна толерантність, нетрадиційна - та, з якою організм не зустрічався доситьтривалий час або не зустрічався взагалі, тобто до якої толерантність відсутня.
Представлені літературні дані визначають аліментарний фактор як суттєвий в системі факторів, що формують вторинні імунодефіцитні стани. Проте відсутні дані, що характеризують зв'язок структури харчування з клінічними характеристиками груп часто і тривало хворіють. Харчування є одним з постійно діючих факторів зовнішнього середовища, що надає потужний вплив навсі біологічні системи організму (Самсонов М.А. 1986). Враховуючи, що система імунітету одна з найважливіших інтегруючих, не можна не враховувати прямі взаємозв'язку структури та особливості харчування зі станом імунної системи. При великому обсязі матеріалу, отриманого в результаті експериментальних досліджень впливу на стан здоров'я різних нутрієнтів, не виявлено даних, що характеризують аліментарні порушення у зв'язку з формуванням різних типів вторинних імунодефіцитних станів у нечисленних народів Крайньої Півночі і відносно замкнутих етнічних груп. Представляє інтерес думка про те, що в корекції раціону окремих популяцій необхідно спиратися як на необхідний склад нутрієнтів, так і на генетично детерміновані, сформовані з урахуванням кліматичних умов середовища проживання харчові звички населення. Це може мати значення і при аналізі захворюваності обстежуваної групи населення. Важливий як спектральний аналіз раціону, так і різниця в раціоні груп населення, схильних тих чи інших захворювань. Відсутні в літературі, але представляють безсумнівний інтерес дані про взаємозв'язок структури харчування з клінічними характеристиками імунодефіцитних станів, і з окремими параметрами імунної системи в умовах недостатньої функції. Такого роду дані можуть дозволити визначити практичні виходи на корекцію імунодефіцитних станів з адекватним і ефективним використанням аліментарних впливів в системі лікувальних заходів.
МІСЦЕ МУТОГЕНЕЗА ПРИ інфекційно-запальних процесів.
Проблема нестабільності генома привертає пильну увагу багатьох фахівців. Доведено, що в організмі клінічно здорової людини рівень цитогенетичних змін коливається в значних межах і під впливом екзогенних та деяких ендогенних факторів, може зростати в 10 разів і більше. Зміни можуть бути регулярними, тобто здатними переходити з одного клітинного покоління в інше, або випадковими, швидко зникаючими. Останнім часом, вивчення хромосомних аберацій знаходить застосування при вивченні ряду патологічних процесів, таких як ранні стадії неоплазій (ML Mendelsohn, 1990), аутоімунні стану (I.Nordenson, S. Salamonsson, E. Brun, G. Beckman, 1979; Ф. Г. Ісхакова, 1981; С.С. Бессуднова, Н.А. Новикова, 1983), гострі і хронічні інфекційно-запальні процеси (Н.Н. Іллінський, Е.Ф.Бочаров, 1986).
Безсумнівна роль в нестабільності геному інфекційного мутогенеза (Н.Н. Іллінський зі співавт. 1984). Виявлено, що туберкулін, Toxoplasma gondii, Opisthorhis felineus і багато вірусні інфекції індукують значні зміни мітотичного режиму, викликаючи невірне розбіжність хромосом при діленні клітин і т.д. (І.С. Голубчик, Л.Н. Якименко, А.Л. Лазовський, 1972; М.М. Іллінський, 1983; М.М. Іллінський, Е.Ф. Бочаров, І.М. Іллінський, 1984).
У хворих з вірусними інфекціями збільшується число лімфоцитів з цитогенетичними порушеннями, як у структурі, так і в числі хромосом. Відзначається певна закономірність: через 7 діб від початку захворювання (наприклад, грип) частота зустрічальності клітин з цитогенетичними порушеннями знижується. Після вірусних інфекцій високий рівень цитогенетичних порушень, відзначається в розпал захворювання, нормалізується через 1-3 міс. після одужання (Н.Н. Іллінський і співавт., 1984). Поряд з цим, пригнічення Т - В - систем імунітету в умовах вірусних інфекцій, на прикладі кору, відбувається паралельно з наростанням в лімфоцитах хромосомних аберацій (Coovadia et. Al. 1978). Залежність рівня цитогенетичних порушень в Т-лімфоцитах від показників їх імунореактивності підтверджує висновок про те, що поразка хромосом лімфоцитів під впливом вірусів веде до зниження, як числа, так і функціональних властивостей Т-лімфоцитів. Судячи по типу виникають у лімфоцитах хромосомних аберацій (превалювання хроматидного при одночасному зростанні хромосомних розривів хромосом), найбільш вразливий для вірусів кінець S-періоду і ранній G2-період клітинного циклу (А.А. Прокофьева-Бельговская, 1969).
З позицій мутагенної небезпеки, велику увагу привертають бактеріальні інфекції, які широко поширені серед людської популяції і надають на організм тривалий вплив. Дослідження, проведені на прикладі туберкульозної інфекції, виявили підвищений рівень цитогенетичних порушень, особливо в початковий період інфекції. Автори відзначають той факт, що імунізація здорових донорів БЦЖ призводить вже через дві доби до збільшення числа клітин з цитогенетичними порушеннями. При цьому саме захворювання супроводжується значним зростанням числа клітин з порушеннями в числ