Головна » Імунологія » Критерії оцінки ефективності вакцинації | Імунологія


Н. І. Брік
Д октор медичних наук, професор

Ефективність імунопрофілактики багатьох інфекційних хвороб доведена багаторічною світовою практикою. Сьогодні представляється безперечним той факт, що вакцинопрофілактика є найбільш потужним методом боротьби з інфекційною патологією. Накопичені дані переконливо свідчать про те, що ризик несприятливих реакцій на введення сучасних вакцин незрівнянно нижча, ніж при виникненні відповідної інфекції. Тріумфом вакцинації з'явилася ерадикація віспи у всьому світі. Післяпевного періоду «благополуччя» спостерігається збільшення захворюваності багатьма добре і давно відомими інфекційними хворобами (чума, холера , дифтерія , туберкульоз , малярія тощо); за останні 20 років відкрито близько 30 нових збудників та хвороб людини. Причиною «повернення» багатьох хвороб слід вважати несприятливий вплив комплексу соціально-економічних та екологічних факторів, середяких не останнє місце займає і згортання програм імунізації населення. Зокрема, стосовно Росії можна говорити про наявність невиправдано великого числа протипоказань для вакцинації дітей, необгрунтованих відмов і відводів від щеплень, широкої кампанії в пресі проти вакцинації, масовому використанні препаратів із зменшеним вмістом антигенів, недотриманні «холодового ланцюга». Все це привело до формування низької імунної прошарку населення та зростання захворюваності поручінфекційних хвороб, керованими засобами імунопрофілактики. Країна пережила епідемію дифтерії, велику спалах поліомієліту , Підвищилася захворюваність на кір, кашлюк, епідемічний паротит. Таке неблагополуччя не можна пояснити тільки соціальними змінами останніх років - «прошарок» невакцинованих дітей формувалася протягом останніх двох десятиліть.

Вакцинація відноситься до числа заходів, що вимагають значних матеріальнихвитрат, оскільки передбачає охоплення щепленнями широких верств населення. У зв'язку з цим важливо мати правильне уявлення про ефективність імунізації. Ефективність імунізації оцінюється за трьома групами критеріїв:

  • показники документованої Прівітость (охоплення щепленнями),
  • показники імунологічної або клінічної ефективності,
  • показники епідеміологічної або польовий ефективності.

Показники охоплення щепленнями дозволяють побічно оцінити можливий стан популяційного імунітету. Об'єктивними критеріями якості вакцинного препарату, а також стану захищеності колективу проти того чи іншого інфекційного захворювання є показники імунологічної (клінічної) та епідеміологічної (польовий) ефективності. За ступенем імунологічної ефективності можна судити про те, «працює» чи вакцина, в той час як епідеміологічнаефективність дозволяла зробити висновок, «чи допомагає щеплення людям»[5, 7]. Іншими словами, імунологічна ефективність вакцини і ефективність імунізації як профілактичного заходу - різні поняття. Якщо під імунологічної ефективністю вакцини прийнято розуміти здатність препарату викликати вироблення імунітету у щепленого людини, то ефективність імунізації оцінюється на підставі відмінності в захворюваності в групі щеплених і нещеплених осіб[3, 4].

Збір відомостей про вакцинированности здійснюється на рівні педіатричного ділянки за даними журналів профілактичних щеплень (ф. 064-у), карт профілактичних щеплень (ф. 063-у), історії розвитку дитини (ф. 112-у), сертифікату про профілактичні щеплення (ф. 156-у). Ця інформація передається в територіальні центри Держсанепіднагляду, останні аналізують її по територіях і переадресують вищестоящим установам. Оцінка Прівітость проводиться на підставі вивчення величиниохоплення щепленнями осіб декретованих віку відповідно до чинного календарем профілактичних щеплень, затвердженого наказом МОЗ РФ № 375 від 18.12.1997 р. Нормативними показниками охоплення щепленнями у вікових групах дітей до трьох років слід вважати 95%, у старших вікових групах - 97-98%. Досвід боротьби з віспою показав, що 80-90%-ний охоплення щепленнями недостатній для ліквідації інфекції. Віспу вдалося ліквідувати лише тоді, коли було щеплено 99% населення. Цеобставина важливо враховувати при вирішенні завдання ліквідації інших інфекцій.

Серед хвороб, з якими реально можна боротися засобами активної імунізації, чільне місце займають кір , краснуха і паротит. Вакцинопрофілактика призвела до істотного зниження показників захворюваності цими інфекціями, серед захворілих зменшилася питома вага дітей прищеплений віку, знизилися очаговость і ураженість дитячих дошкільнихустанов. Особливо помітні успіхи в цьому плані досягнуті у ряді країн за останні два-три десятиліття, що дозволило прогнозувати ліквідацію даних захворювань. У Росії в останні роки відзначається зростання захворюваності цими інфекціями.

В 1995-1998 рр охоплення своєчасної первинної щепленням проти кору склав 78-93%, ревакцинувати ж всього близько 74-84% дітей[2]. Для ліквідації кору процент імунних осіб повинен складати, на думку авторів, не менш90-95%.

Охоплення первинної щепленням проти паротиту в 1998 р. склав близько 72%. На жаль, ревакцинація проти епідемічного паротиту в нашій країні довгий час не проводилася і внесена до національного календаря щеплень тільки в грудні 1997 р. наказом МОЗ РФ № 375. Надзвичайно актуальним в даний час питання асоційованого застосування корової та паротитної, а можливо, і краснушной вакцин. Практично у всіх розвинених країнах застосовуються ди-і тривакцини, щодозволяє не тільки значно знизити економічні витрати, пов'язані з вакцинацією, але й істотно підвищити відсоток охоплення щепленнями дитячого населення. Вакцини такого плану зареєстровані у нас в країні. Це добре відома MMR II, вакцина фірми Merck Sharp & Dohme, що містить антигени кору (штам Enders Edmonston), паротиту (штам Jeryl Lynn) і краснухи (Штам Wistar RA 27/3), і нещодавно зареєстрована вакцина Priorix фірми SmithKline Beecham, що міститьантигени кору (штам Schwarz), краснухи (Wistar RA 27/3 штам) та паротиту (штам RIT 4385 більш аттенуірованних, або ослаблений, штам вірусу паротиту, що є нащадком ізольованою порції штаму Jeryl Lynn).

В даний час вакцинація проти краснухи проводиться практично у всіх розвинених країнах. Для вирішення цього завдання використовуються різні підходи, проте найбільш ефективної слід визнати стратегію, спрямовану на використання асоційованих вакцин(Тривакцини) проти кору, краснухи і паротиту. У США щеплення вакциною MMR II проводяться з 1969 р., в результаті захворюваність на кір знизилася на 999% в порівнянні з піковою; паротит - на 995%; краснуху - на 999%, і майже повністю зникли випадки вродженої краснухи. У Швеції після десяти років застосування вакцини MMR II не зареєстровано жодного випадку захворювання на краснуху вагітних жінок і виникнення синдрому вродженої краснухи. Безпека і ефективність вакцинипідтверджуються більше 25-річним досвідом використання 300 млн. доз.

Оцінка імунологічної ефективності здійснюється вибірково серед різних груп населення і прицільно в індикаторних групах населення (які отримують відповідно до віку щеплення), а також в групах ризику (дитячі інтернати, будинки дитини та ін.) Основні вимоги, пропоновані до імунологічним дослідженням, зводяться до наступного:

  • короткий проміжокчасу, протягом якого досліджуються всі сироватки;
  • стандартність діагностичних препаратів, сироватки та діагностикумів;
  • висока чутливість імунологічного тесту для визначення антитіл[4]. Для цього використовується весь арсенал серологічних досліджень (РНГА, РГГА, ІФА та ін.) Вибір тесту для оцінки імунологічної ефективності вакцини залежить від характеру імунітету при даній інфекції. Наприклад, для правця , Дифтерії, кору, паротиту критерієм ефективності вакцини є визначення рівня циркулюючих антитіл, а для туберкульозу , Туляремії та бруцельозу - клітинні реакції, наприклад шкірні проби уповільненого типу. На жаль, для більшості інфекцій, в основі яких лежить клітинний імунітет, захисні рівні клітинних реакцій не встановлені.

Вивчення імунологічної ефективності вакцинпроводиться шляхом зіставлення титрів специфічних антитіл у сироватці крові щеплених до і в різні терміни після імунізації, а також шляхом порівняння цих результатів з даними рівня антитіл, отриманими в ті ж терміни при обстеженні осіб, яким вводили плацебо або препарат порівняння. Плацебо поміщають в точно такі ж ампули або флакони, як і досліджувану вакцину. У ряді випадків доцільно, виходячи з етичних міркувань, використовувати замість плацебо вакцини, призначені дляпрофілактики інших інфекційних захворювань. При цьому схема імунізації, дозування і місце введення препарату повинні бути такими ж, як і в групі випробуваних.

Необхідність проведення подібних досліджень визначена неоднозначністю понять «щеплений» і «захищений». Наявний досвід свідчить про те, що ці поняття далеко не завжди збігаються. Це було відзначено рядом авторів, коли мова йшла про дифтерії, кору та епідемічному паротиті. Як показали дослідження,проведені співробітниками НДІ вірусних препаратів РАМН[2]в ряді дитячих колективів Москви і в інших районах країни, близько 40% дітей дошкільного та молодшого шкільного віку не мали антитіл до вірусу епідемічного паротиту і, таким чином, були схильні до значного ризику розвитку цього захворювання.

Те, що у великої частини дітей після імунізації певними вакцинами не розвивається імунітет проти паротиту, може пояснюватися зайвої аттенуаціі штамувірусу паротиту у вакцині. Так, ступінь аттенуации штаму Jeryl Lynn, використовуваного у вакцині MMR II, забезпечує унікальне поєднання безпеки застосування і високої імунологічної та епідеміологічної ефективності. Подальша аттенуація (ослаблення) вірусу позначається на здатності викликати тривалий і напружений поствакцинальний імунітет. У літературі є повідомлення про виникнення захворювань паротитом[10-13]серед щеплених вакциною, яка містить аттенуірованних штамвірусу паротиту.

Імунологічна активність вакцини може відображати її профілактичну ефективність у тому випадку, якщо відомий захисний рівень імунологічних показників при даній інфекції. Захисний рівень антитіл встановлюється заздалегідь у дослідах з односпрямованим препаратом. Для кожної інфекції визначається свій захисний титр антитіл: для кору, паротиту і грипу він дорівнює 1:10; для правця 1:20; для дифтерії 1:40 по РПГА; для коклюшу 003МО /мл; гепатиту В 001 МО /мл по імуноферментного аналізу та т. д. При інфекціях, щодо яких не встановлено захисний рівень антитіл, доводиться проводити випробування профілактичної ефективності вакцин за показниками захворюваності даною інфекцією.

Найбільш об'єктивну оцінку імунологічної ефективності вакцин можна отримати при вакцинації серонегативного до специфічних антигенів людей. З таких осіб формують дослідну і контрольну групи. Оцінкуімуногенності вакцинного препарату здійснюють на основі визначення різниці в числі осіб, які мають антитіла в цих двох групах. Коефіцієнт імунологічної ефективності визначають за наступною формулою:

, Де

КЕ - коефіцієнт імунологічної ефективності;
А - число щеплених випробуваним препаратом, у яких досліджували парні сироватки крові;
Б - то ж у контрольній групі осіб;
- число щеплених звиникли імунологічним зрушенням;
- то ж у контрольній групі.

Сформувати групи осіб, у яких не визначалися б антитіла до широко поширеним збудників (грип, гепатит А та ін), часом буває досить складно. У таких випадках нерідко ефективність препаратів оцінюють по наростанню титрів специфічних антитіл до і після вакцинації як в основній, так і в контрольній групі. Імунологічні зрушення, що виникають при вакцинації,оцінюються також за відсотком сероконверсії. Вакцина вважається високоефективною, якщо відсоток сероконверсії становить 90% і вище. Крім того, важливе значення має тривалість збереження поствакцинального протективного імунітету. Після введення вакцини проти жовтої лихоманки вона складає 10-15 років, черевнотифозної (вакцини віанвак і Vi тіфін) - 3 роки, гепатиту В - не менше 7-10 років. Опубліковані результати досліджень про збереження антитіл до вірусу краснухи від 9 до 21 року післящеплення, причому Серонегативного виявлялася тільки у 1% щеплених вакциною Рудівакс[9].

Для оцінки та спостереження за рівнем популяційного імунітету проводиться плановий серологічний (імунологічний) контроль. Він дозволяє виявити групи людей, найбільш схильних до ризику захворювання, оцінити ступінь захищеності осіб, щеплених з порушенням схеми імунізації або не мають документів про вакцинацію, дати оцінку і скласти прогноз зміни епідеміологічноїситуації на конкретній території. Відбір осіб для обстеження з метою вивчення иммуноструктурой здійснюється на основі кластерної вибірки, рекомендованої ВООЗ. Екстрений серологічний контроль проводиться у вогнищах інфекційних захворювань з метою виявлення неімунних осіб, які контактували з джерелом інфекції та підлягають терміновій активної або пасивної імунізації. Він також показаний серед осіб з неясним прищепний анамнезом, при оцінці вакцинального процесу у дітей з груп ризикурозвитку поствакцинальних ускладнень і щеплених щадними методами. Дослідження імунологічної (клінічної) ефективності вакцин можуть визначати, чи є вакцина імуногенний і захищає вона тих, хто щеплений. У той же час дослідження відносної імуногенності не можуть визначати, яка з схем вакцинації забезпечує кращий захист, і результати випробувань клінічної ефективності важко екстраполювати на умови рутинного застосування вакцини в загальній популяції. Таким чином,хоча дослідження імунологічної ефективності вакцин необхідні, вони часто не в змозі допомогти правильно оцінити переваги вакцинації.

При створенні нових вакцин їх ефективність визначають за допомогою контрольованих випробувань. Вони дозволяють уникнути помилок і суб'єктивізму в оцінці завдяки використанню методу випадкової вибірки суб'єктів дослідження та контрольної групи, а також застосування подвійного сліпого методу, коли ні суб'єктів, ні дослідників в ходівипробування не знайомлять з конкретними результатами. Для визначення епідеміологічної ефективності можуть використовуватися як когортного дослідження, так і метод «випадок-контроль». У першому випадку методом випадкової вибірки (рандомізації) виділяють дві групи: дослідну і контрольну. Обидві групи суворо ідентичні за всіма характеристиками, за винятком однієї: схильності впливу вакцини. Надалі ефективність вакцинації можна оцінювати шляхом спостереження за виникають на протязівибраного відрізка часу випадками захворювань у дослідній і контрольній групах (прогностичний підхід). З цією метою організовується постійне медичне спостереження за контингентом щеплених, що дозволяє своєчасно виявити і діагностувати всі випадки хвороби аж до безсимптомних форм. Коли мова йде про контрольованому епідеміологічному досвіді, термін спостереження повинен бути достатнім для визначення тривалості імунітету, що формується у щеплених вивчається вакциною. При наявностівідповідної документації захисний ефект вакцинації може бути оцінений і ретроспективно, тобто на основі вже наявної інформації щодо захворюваності щеплених і нещеплених осіб. Метод «випадок-контроль» використовується при оцінці ефективності вакцинації в групах осіб (на певних територіях), де зареєстровані випадки відповідних захворювань. Кожен випадок (або вибірка) захворювання зіставляється індивідуально за ознакою вакцинації з відповідними випадками, коли особи, ідентичні завіком, статтю, умовам проживання та т. д., не хворіють. Крім того, в разі захворювання прищепленого необхідно провести збір таких даних[1]: Терміни проведення вакцинації; схема вакцинації (повна або часткова); серія вакцини, яка була використана при імунізації, і термін її придатності; де проводилася імунізація (у тому числі виділити умови зберігання і доставки препарату); дані епідобстеження вогнища захворювання. Збір та узагальнення цих даних дозволять встановити причинизахворюваності серед щеплених, тобто оцінити можливість реалізації захисних властивостей вакцини при масовому її застосуванні.

В умовах планової вакцинації контрольовані випробування представляються як непрактичними, так і неетичними. Тому застосовуються звичайні епідеміологічні дослідження, детально описані Оренштейном і співавт.[8]. Дослідження епідеміологічної (польовий) ефективності щеплення прямо відповідають на питання, чи допомагає щеплення людям. Оцінкаепідеміологічної ефективності передбачає збір інформації про рівень захворюваності, проявах епідемічного процесу в часі, в просторі і серед різних груп населення. Крім того, зіставляються дані про захворюваність на території, де імунізацію проводили, і там, де її не проводили, за умови однакового рівня захворюваності на цих територіях протягом декількох попередніх років.

Як приклад можна привести програму всеохоплюючоїімунізації вакциною MMR II у Фінляндії. Через кілька років після початку реалізації програми захворюваність на кір, краснуху і паротит зменшилася більш ніж на 90%, а до кінця 12-річної програми місцеві випадки кору, паротиту та краснухи були ліквідовані. Крім того, захворюваність енцефалітом у дітей знизилася на третину, і припинилося зростання захворюваності діабетом I типу серед дітей 5-9 років, що також може бути результатом кампанії імунізації[14].

Основними критеріями оцінки ефекту масової імунізації служать показники не тільки захворюваності, але й смертності; зміни в характері очаговости, сезонності і циклічності, віковій структурі хворіють, а також клінічному перебігу відповідної вакцини інфекційної хвороби, що враховані за досить тривалий період часу до і після проведення щеплень. Передбачається визначення індексу ефективності, коефіцієнта (показника) захищеності, коефіцієнта тяжкості клінічногоперебігу хвороби.

Коефіцієнт захищеності (Е) визначається за формулою:

, Де

- захворюваність серед осіб, які отримали препарат;
- захворюваність серед осіб, які не отримали препарат.

За показником захищеності можна визначити, який відсоток людей з числа отримують вакцинний препарат захищений від захворювання. Показник захищеності може з певною часткою достовірності виводитисяз показника безпосереднього ризику, що визначається в ході когортного епідеміологічного дослідження.

Індекс ефективності показує, у скільки разів захворюваність серед осіб, які отримали препарат, нижче захворюваності серед осіб, його не отримали. Він визначається за формулою.

Індекс ефективності вакцинації дорівнює показнику відносного ризику.

Після обчислення коефіцієнтів епідеміологічної ефективності того чи іншого вакцинного препарату слід переконатися, що різниця в числі хворих є закономірною. Для цього слід провести відповідну статистичну обробку отриманого матеріалу. Прийнято вважати, що різниця в показниках не є випадковою, якщо рівень значущості p < 0,05, т. е. когда вероятность отсутствия разницы в заболеваемости двух наблюдаемых групп не превышает 5%. Для более точной оценки коэффициента эпидемиологической эффективности того или иного препарата следует определить его доверительные границы. При этом коэффициент эпидемиологической эффективности не может быть меньше нижней доверительной границы. Это позволяет утверждать, что при повторных испытаниях данного препарата будут получены аналогичные результаты.

Слід також зазначити, що вакцинація є дуже результативне в економічному плані захід. Згідно з даними фахівців Центру з контролю за інфекційними хворобами (США, Атланта), 1 дол, вкладений в вакцинації проти кору, дає прибуток, рівну 119 дол Прибуток при імунізації проти поліомієліту дорівнює 103 дол, паротиту - 6 7 дол Відомо, що на 1 дол, вкладений сьогодні в вакцинацію проти краснухи, доводиться 77 дол, які зараз витрачаються на боротьбу з цим захворюванням. Економічний ефект подвоюється, якщо використовується тривакцини (кір-краснуха-паротит). Імунопрофілактика кашлюку та інфекцій, що викликаються гемофільної палички, приносить прибуток, відповідно рівну 21-31 і 38 дол На ліквідацію віспи було витрачено 313 млн. дол, величина запобігання шкоди щорічно складає 1-2 млрд. дол Жодна галузь народного господарства не дає такої вражаючої віддачі. Всі витрати на заходи, проведені під егідою ВООЗ по ліквідації віспи, окупилися протягом одного місяця після проголошення її ліквідації.



Література

1. Горбунов М. А. Принципи та система організації польових випробувань епідеміологічної ефективності вакцин //Вакцинація. 2000 № 11 (5). С. 6-7.
2. Звєрєв В. В., Юмінова Н. В. Ефективність вакцинації проти кору та епідемічного паротиту //Вакцинація. 2000 № 11 (5). С. 10-11.
3. Медуніцін Н. В. Вакцінологія. М.: Тріада-Х, 1999. С. 204-211.
4. Сумароков А. А., Салмін Л. В. Прищепні справу. М.: Москва, 1983. С. 196.
5. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Е. Клінічна епідеміологія (основи доказової медицини). М.: Медіа Сфера. 1998. С. 345.
6. Giesecke Johan. Modern Infectious Disease Epidemiology. London. Sydney. Auckland, 1994. P. 220-234 2222 22 161. 7. Fedson David S. Measuring protection: efficacy vs effectiveness. Pasteur Merieux MSD Lyon.
8. Orenstein W., et al. Bul. WHO, 1985. № 63 1055-1068.
9. Plotkin S. A., Orenstein W. A. Вакцина проти краснухи. Досвід застосування в світі //Вакцинація. 1999 № 1. С. 6-7.
10. Paccaud MF, et al: Ruckblick auf zwei mumpsausbruche, Soz Praventivmed. 40: 72-79 1995.
11. Zimmermann H., et al. Mumps-Epidemiologie in der Schweiz: Ergebnisse der Sentinella-Uberwachung 1986-1993. Soz Praventivmed 40:80-92 1995.
12. Toscani, L., et al. Comparison of the efficacy of various mumps vaccine strains: A study conducted in schools, Soz Praventivmed 41: 341-347 1996.
13. Germann D., et al: An outbreak of mumps in a population partially vaccinated with the Rubini strain //Scand. J. Infect. Dis. 28 (3): 235-238 1996.
14. Peltola, H., et al. The elimination of indigenous measles, mumps, and rubella from Finland by a 12-year, two-dose vaccination program //N. Engl. J. Med. 331 (21): 1397-1402 November 24 1994.

Зверніть увагу!

  • Ефективність імунізації оцінюється за трьома групами критеріїв:
    • показники документованої Прівітость (охоплення щепленнями)
    • показники імунологічної, або клінічної ефективності (efficacy)
    • показники епідеміологічної, або польовий ефективності (effectiveness)
  • Наявний досвід свідчить про те, що поняття «щеплений» і «захищений» далеко не завжди збігаються

  • Основними критеріями оцінки ефекту масової імунізації служать показники не тільки захворюваності, але й смертності; зміни в характері очаговости, сезонності і циклічності, віковій структурі хворіють, а також клінічному перебігу відповідної вакцини інфекційної хвороби, що враховані за досить тривалий період часу до і після проведення щеплень

Стаття опублікована в журналі Лікар





1 (0,01368)