Єлизавета Павлівна Панченко
Докт. мед. наук, Інститут кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ

Історія тромболітичної терапії

З моменту перших клінічних застосувань тромболітичних препаратів при гострому інфаркті міокарда (ГІМ) пройшло більше 40 років (Fletcher et al., 1958). Слід особливо підкреслити внесок вітчизняної школи в розвиток тромболітичної терапії (ТЛТ) при інфаркті міокарда (ІМ). Є.І. Чазов, Г.В. Андрієнко в 1961 р., В.М. Панченко в1964 р., Л.І. Алейникова в 1965 р. опублікували результати, які показали, що введення тромболітичної препарату - фибринолизина хворим ІМ зменшує обсяг ураження міокарда, сприяє більш швидкому відновленню ЕКГ і зменшує смертність. У 1976 р. Є.І. Чазов і ін вперше в світі здійснили успішне введення Фібринолізин в коронарну артерію при ІМ. Вирішальну роль у розвитку ТЛТ зіграли широке використання коронароангіографії при ГІМ (DeWood et al., 1980; Rentrop et al., 1979), атакож морфологічні роботи Falk (1983) і Davies (1983), переконливо показали, що причиною розвивається ІМ є внутрікоронарний тромбоз, Що виникає, як правило, на місці наявної атеросклеротичної бляшки з ушкодженою поверхнею. Ці роботи сприяли організації двох великих багатоцентрових досліджень, які стали класичними, так як саме з їх допомогою була доведена ефективність ТЛТ для зниження смертності при ІМ. Одне з них - GISSI_1 (GruppoItaliano per lo Studio della Streptochinasi ne nell'Infarto miocardico) - було виконано в Італії та опубліковано в 1986 р.; друге - ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) - було міжнародним, і його результати стали доступними в 1988 р. З початку 90-х років ТЛТ увійшла до переліку обов'язкових заходів при ГІМ.

Механізм дії, оцінка ефективності та ускладнень тромболітичної терапії

Антитромботична терапія при інфаркті міокарда (ІМ) повинна бути спрямована на якнайшвидше відновлення прохідності інфаркт-зв'язаної артерії (ІСА), а також на боротьбу з реокклюзіі коронарної артерії. Для розчинення тромбу, окклюзірующего артерію, використовують тромболітичні препарати, для підтримки прохідності коронарної артерії - різні класи антитромботичних засобів: препарати, що інгібують функцію тромбоцитів, а також утворення і інактивацію ключового ферменту згортання -тромбіну.

Основні компоненти системи фібринолізу представлені на малюнку. Ключовий фермент фібринолізу плазмін, що розщеплює фібрин до дрібних фрагментів (ПДФ), утворюється з неактивній протеази плазміногену під дією активаторів плазміногену тканинного і урокіназного типів. Сучасні тромболітичні препарати є активатори плазміногену, що сприяють переходу плазміногену в плазмін, - активну протеазу, здатну розщеплювати фібрин до ПДФ,виводяться з організму органами ретікуло_ендотеліальной системи. В даний час встановлено, що ефективність тромболізису залежить від швидкості його проведення по відношенню до початку симптомів ІМ. Опублікований в авторитетному англійському журналі Lancet в 1994 р. мета_аналіз 9 досліджень, які включили 58600 хворих, показав, що тромболізис, проведений в першу годину від початку ІМ, рятує 35 життів, в перші 2-3 год - 30 життів, в перші 4-6 ч - 27 життів, в перші 7-12 год - 21 життя на 1000пролікованих хворих. Мета-аналіз, проведений Boersma в 1996 р., продемонстрував аналогічні тенденції - число врятованих життів на 1000 пролікованих в першу годину від початку ІМ склало 65 а при початку терапії в перші 7-12 год - всього 21. Таким чином, переваги раннього тромболізису безумовні, так як це сприяє зниженню смертності, а у 40% обриває процес розвитку ІМ. Ранній тромболізис перешкоджає незворотного пошкодження, розвитку дисфункції міокарда і раптової смерті,бJольшая частина випадків якої відбувається в перші години ІМ. Тому першу годину від початку симптомів ІМ отримав назву "золотого" години для проведення тромболізису.

Ефективність тромболізису більшою мірою проявляється у найбільш важких хворих ІМ і зростає пропорційно збільшенню ризику смерті. Так, кількість врятованих життів на 1000 пролікованих хворих при систолічному артеріальному тиску нижче 100 мм рт. ст. і частоті серцевих скорочень вище 100 ударів вхвилину - 62 при блокаді ніжок пучка Гіса - 49 при передньому ІМ - 37 в той час як при нижньому ІМ - 8; при наявності цукрового діабету - 37 а при його відсутності - 15.

При безумовну перевагу раннього тромболізису пізній тромболізис, проведений стрептокіназою в перші 12-24 годин від початку симптомів ІМ, також здатний зменшити смертність за 5 міс спостереження на 19% (ISIS-2). За даними дослідження LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при пізньому тромболізисі тканинним активатором плазміногену (ТАП) смертність за 35 днів спостереження знижується на 27%. Серед можливих механізмів позитивного впливу пізнього тромболізису розглядають вплив на електричну стабільність міокарда, механізми ремоделювання лівого шлуночка і виникнення аритмій.

Геморагічні ускладнення є серйозною проблемою тромболітичної терапії - їх частота становить у середньому близько 07%, причому 04% припадає нанайбільш грізні ускладнення - геморагічні інсульти. Висловлювалася думка, що наявність у хворого віку старше 65 років, маси тіла менше 70 кг, артеріальної гіпертонії в анамнезі, а також використання ТАП як тромболітика можна розглядати в якості факторів ризику геморагічного інсульту.

Протипоказання до тромболізису поділяють на абсолютні та відносні. До абсолютних відносять інсульт, травму або велику операцію, перенесені в попередні 3 тижнів,кровотеча з шлунково-кишкового тракту у попередній місяць, епізоди геморагічного діатезу в анамнезі, розшаровуючу аневризму аорти. До відносних - минуще порушення мозкового кровообігу в попередні 6 місяців, терапію непрямими антикоагулянтами, вагітність, пункцію великих некомпрессіруемих судин, травми після реанімації, рефрактерную артеріальну гіпертонію (систолічний артеріальний тиск вище 180 мм рт. Ст.) І недавно проведену лазеротерапію сітківки ока.

Стрептокіназа і альтеплаза (ТАП) - найбільш вивчені і застосовуються тромболітики

Стрептокіназа - Білок, який одержують із гемолітичного стрептокока групи С. Механізм дії стрептокінази полягає в утворенні еквімолярних комплексу з плазміногеном. Після цього в результаті внутрішніх перетворень в молекулі плазміногену відкривається актівнийцентр, і комплекс стрептокіназа-плазміногеннабуває здатності активувати плазміноген в плазмін, який і фрагментірует фібрин тромбу до ПДФ. Плазмін фрагментірует не тільки фібрин, а й фібриноген, що циркулює в крові, чим і пояснюється його зниження на тлі тромболізису. Через антигенних властивостей стрептокіназа може викликати анафілактичні реакції, частота яких становить до 01%.

Стрептокиназу не можна вводити повторно починаючи з 5_го дня від першої дози і протягом двох наступних років. Згадані вищедослідження GISSI-1 і ISIS-2 встановили, що внутрішньовенне введення 15 млн. од. стрептокінази протягом 60 хв покращує прогноз при ІМ. Дослідження GISSI_1 включившее 12000 хворих в перші 12 год ІМ, виявило зниження смертності на 18%, а у хворих з тромболізису, проведеним в першу годину від початку ІМ, - на 47%. Ефективність тромболізису зберігалася протягом 1 року спостереження і була доведена для хворих з переднім і поширеним ІМ, а також для осіб старше 65 років. У дослідженніISIS_2 що включив близько 17 000 хворих у перші 24 год ІМ, зниження смертності в групі хворих, які отримали стрептокиназу, склало 23%.

Тканинний активатор плазміногену (Альтеплаза, комерційна назва "Актилізе") являє собою фермент, який синтезується ендотелієм і здатний перетворювати плазміноген в плазмін у присутності фібрину. Активність ТАП залежить від фібрину, ТАП має короткий період напіввиведення в плазмі крові і регулюється специфічнимінгібітором ІТАП-1 (див. малюнок). Активація ТАП відбувається на поверхні фібрину, при цьому утворюється плазмін захищений від дії специфічного інгібітора антиплазміну (див. малюнок).

Альтеплаза є на відміну від стрептокінази фібрин-селективним препаратом, має здатність розчиняти стійкі до лізису тромби і не викликає різкого зниження плазміногену. Крім того, ТАП - фізіологічний активатор плазміногену і не володіє алергенними властивостями. На введенняТАП не виробляються антитіла, його можна вводити повторно. На відміну від стрептокінази ТАП рідше викликає гіпотонію і шок. Механізм дії ТАП умовно можна розділити на три етапи: 1) ТАП зв'язується з плазміногеном, що знаходяться на фібрин, утворюючи потрійний комплекс, 2) ТАП сприяє проникненню плазміногену у фібрин, перетворюючи плазміноген в плазмін, 3) утворюється плазмін розщеплює фібрин до ПДФ і тим самим руйнує тромб.

У дослідженні ASSET (AngloScandinavianStudy of Early Thrombolysis) в 1988 р. було вперше показано, що застосування ТАП в перші 5 годин у хворих ГІМ знижує смертність у порівнянні з плацебо на 26%. У цьому дослідженні ТАП вводився в дозі 100 мг за 3 ч. Після отримання доказів ефективності ТАП щодо прогнозу хворих ІМ у порівнянні з плацебо у двох великих дослідженнях GISSI_2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) і ISIS_3 (Third International Study of Infarct Survival) булавиявлена однакова смертність при застосуванні ТАП і стрептокінази у хворих ІМ. Надалі в дослідженні GUSTO_I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries_I), що включив більше 20000 хворих ГІМ, у ТАП в порівнянні з стрептокіназою були виявлені переваги щодо смертності, яка за 30 днів спостереження відповідно склала 63 і 73%; відмінності зберігалися протягом 1 року, найбільші переваги відзначалися при передньому ІМ, у осіб старше 75років і при проведенні тромболізису в перші 2 год від початку ІМ. Особливістю GUSTO-I на відміну від досліджень GISSI-2 і ISIS-3 було "прискорене" введення ТАП з одночасним застосуванням гепарину. В даний час прискорений режим введення ТАП вважається оптимальним при початку лікування в перші 6 годин від початку ІМ. Прискорене введення являє собою внутрішньовенне введення 100 мг Актилізе за 90 хв, при цьому введення препарату розбивається на три етапи: 1) 15 мг у вигляді болюс, 2) 50 мг у виглядіінфузії за 30 хв; 3) 35 мг у вигляді інфузії за 60 хв. Одночасно з ТАП призначається гепарин: 5000 од. болюсом до початку терапії ТАП з подальшою внутрішньовенною інфузією зі швидкістю 1000 од. /год протягом 48 ч.

Крім впливу на смертність важливим критерієм ефективності тромболітичної препарату є ступінь відновлення коронарного кровотоку в ІСА. В даний час для оцінки ступеня відновлення коронарного кровотоку користуються класифікацією TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction), відповідно до якої 0-я і 1-я ступеня відновлення кровотоку відповідають оклюзії ІСА, 2-а і 3-а ступені - відновлення прохідності ІСА, причому оптимальною є 3-й ступінь, що характеризується наявністю нормального антеградного кровотоку в сегменті, розташованому за стенозом.

У дослідженні GUSTO-I було встановлено, що чим краще відновлюється прохідність ІСА, тим краще прогноз хворих ІМ. В цьому ж дослідженнібуло показано, що прискорене введення ТАП з одночасним призначенням гепарину і аспірину має переваги перед стрептокіназою щодо прохідності ІСА. 3_я ступінь (по TIMI) відновлення кровотоку (нормальний антеградний кровоток) за 90 хв була відзначена у 54% хворих, які отримали ТАП, проти 30% хворих, які отримали стрептокиназу (p < 0,0001). По частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались.

Шляхи підвищення ефективності тромболітичної терапії

Відомо,що у 10-15% хворих на ІМ тромби в коронарних артеріях стійкі до дії тромболітиків, тому важливим є пошук шляхів підвищення ефективності тромболізису при ІМ. Крім застосування тромболізису на догоспітальному етапі з метою більш раннього його початку перспективним видається пошук нових тромболітичних агентів. Після визначення структури молекули ТАП і вивчення функції її різних доменів пошук нових препаратів був пов'язаний зі створенням рекомбінантних молекул ТАП з відсутністюпевних доменів або зі створенням мутантних молекул. Рекомбінантний активатор плазміногену (ретеплаза) відрізняється від ТАП відсутністю в молекулі трьох доменів (Крінгл-1 EGF та домену зв'язування з фібронектином), що, на думку творців, забезпечує препарату меншу спорідненість до фібрину на поверхні тромбу і бJольшую можливість проникати всередину тромбу. Крім того, у ретеплази більше, ніж у ТАП, період напіввиведення, що дозволяє ввести препарат швидше і в меншому дозуванні.

Дослідження GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III), включило більше 15000 хворих в перші 6 год ІМ, було спеціально сплановане для порівняння ефективності альтеплазе (ТАП) і ретеплази. У цьому дослідженні ретеплаза не виявила переваг перед альтеплаза щодо смертності за 30 днів спостереження, яка відповідно склала 747 та 724% (p = 061). Ніяких переваг ретеплази не було виявлено при окремому розгляді хворих в залежності від локалізації ІМ і початку терапії. Варто зазначити, що в групі отримували ретеплазу з початком терапії через 4-6 годин від появи симптомів ІМ відзначалася тенденція до збільшення смертності за 30 днів спостереження - 97 проти 79% у групі отримували альтеплаза (р = 007). Таким чином, єдиною перевагою ретеплази виявився спосіб її введення у вигляді двох внутрішньовенних болюс по 10 од. з інтервалом в 30 хв у порівнянні з 90_мінутной інфузією альтеплазе. Тенектеплаза - мутантна форма ТАП з заміною трьох амінокислот в різних доменах, що призвела до 8-кратного збільшення періоду напівжиття у порівнянні з ТАП, збільшенню специфічності до фібрину і стійкості до природного інгібітора тканинного активатора плазміногену (ІТАП-1 див. малюнок) - остання у тенектеплази в 200 разів вище, ніж у ТАП. Порівняння ефективності тенектеплази з "золотим" стандартом тромболітичної терапії - ТАП - у хворих ІМ проводилось в дослідженні ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), що включив майже 17000 хворих в перші 6 год ГІМ. Тенектеплаза вводилася одноразовим болюсом в дозі 05 мг /кг за 5-10 с, альтеплаза за прискореною схемою. Всі хворі отримували аспірин і гепарин. За частотою первинної кінцевої точки, що включала всі випадки смерті за 30 днів, групи повністю співпали, криві виживання для отримували Тенектеплаза і альтеплаза за 30 днів спостереження практично наклалися один на одного. Таким чином, і в разі тенектеплази, всупереч очікуванням, єдиною перевагою в порівнянні з альтеплаза виявилося зручність введення препарату.

Серед шляхів підвищення ефективності тромболізису важливим є пошук оптимальних комбінацій тромболітиків з препаратами антитромбоцитарних дії, такими як інгібітори IIb /IIIa рецепторів тромбоцитів, клопідогрелем, а також з інгібіторами тромбіну (гірудин, гірулог, гепарини з низькою молекулярною вагою). Призначення антитромбоцитарних препаратів та інгібіторів тромбіну одночасно з тромболітиками направлено в першу чергу на обмеження зростання тромбу, а також на створення атромбогенной поверхні після розчинення тромба з допомогою тромболітичної препарату. Результати дослідження ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-3), опубліковані в серпні 2001 р., підтвердили переваги двох комбінацій: 1) стандартної дози тенектеплази з еноксапарином, 2) половинної дози тенектеплази з нефракціонованим гепарином (доза, адаптована до ваги хворого) і абсіксімаба (12-годинна інфузія) - в порівнянні з комбінацією стандартної дози тенектеплази і нефракціонованим гепарином: сумарна частота смерті, реінфаркту та рефрактерної ішемії за 30 днів спостереження склала для зазначених комбінацій відповідно 114; 11, 1 і 154% (р = 00001). Проблема резидуального стенозу після тромболітичної терапії є надзвичайно важливою, так як частота реокклюзій ІСА в перші 2-3 тижні після успішного тромболізису становить 8-12%, а протягом 1 року спостереження - 15-25%.

Висновки

Тромболітична терапія входить до переліку стандартних заходів при крупноочаговом ІМ. Встановлено, що при її використанні в перші 6 годин від початку ІМ вона рятує потенційно некротизований міокард, покращує функцію лівого шлуночка і, найголовніше, знижує показники смертності.

Стрептокіназа і альтеплаза (тканинний активатор плазміногену) є найбільш широко вживаними тромболітиками. Тим не менш, є дані, що вказують на певні переваги альтеплазе перед стрептокіназою, які полягають в фібріноспеціфічності альтеплазе, більш швидкому відновленні прохідності ІСА, відсутності алергенних властивостей, можливості повторно використовувати препарат, а також у більшої ефективності щодо зниження смертності. Єдиним обмеженням для широкого застосування альтеплазе в Росії є вартість препарату, що перевищує вартість стрептокінази.