Медичні статті » Ревматологія » Фармакотерапія подагри | Ревматологія


Д.м.н. Н.В. Бунчук
Інститут ревматології РАМН, Москва

Лікування подагри здається вичерпаною темою. Протягом останніх 25 років не було створено жодного принципово нового антіподагріческого препарату. Проте практика показує, що не всі питання в терапії подагри вирішені. Одна з важливих проблем полягає у своєчасній і точній діагностиці захворювання. Найбільшпоширені так звані Римські діагностичні критерії подагри (1961 р.) (див. врізку). З приводу зазначених діагностичних критеріїв необхідно зробити ряд зауважень.

Вони не враховують закономірно виникає при подагрі ураження нирок і, зокрема, той суттєвий факт, що у 40% хворих виявлення ниркових каменів передує першому суглобовому нападу. Верхні межі норми урикемії,наведені в Римських критеріях, визначені при використанні ручних методів (колориметрического і ензиматичного уріказного). Застосування найбільш поширених тепер автоматизованих методів визначення сечової кислоти привело до перерахунку нормальних значень - вони підвищуються на 04-10 мг% або на 24-60 мкмоль /л (див. таблицю).

До помилок у діагностиці подагри веде незнання того факту, що під часгострого нападу рівень сечової кислоти у багатьох хворих (за різними даними, у 39-42%) знижується до нормальних цифр.

Самим надійним методом діагностики вважається виявлення кристалів уратів за допомогою поляризаційної мікроскопії . Але потрібно брати до уваги відносно невисоку чутливість цього методу дослідження (69%), залежність результатіввід досвідченості та ретельності мікроскопісту, а також від кількості кристалів і їх розмірів. Кристали моноурата натрію в синовіальній рідини можна виявити (як правило, поза клітинами) у хворих з ураженням суглобів іншої етіології при одночасно існуючої бессимптомной гиперурикемии, наприклад, при псоріатичному артриті, гіперпаратиреоз, саркоїдозі, злоякісних пухлинах, ниркової недостатності.

Яскравий ефект колхицина, що раніше вважався діагностичною ознакою подагри, тепер в якості такого не розглядається, тому що може спостерігатися при псевдоподагре та ряді інших гострих артритах.

Методи купірування гострого подагричного артриту

Існує два класичні підходи до купированию нападу подагри: призначення колхицина або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). В даний час визнано, що в цілому ефективність цих двох методів однакова. Відмінності полягають тільки у швидкості настання ефекту і переносимості. Колхіцин починає діяти швидше: між 12 і 48 год (НПВП - між 24 і 48 год), але безсумнівно частіше викликає побічні явища.

Вєдиному подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні. колхіцин виявився ефективним у 2/3 хворих на гостру подагру (плацебо - у 1/3 хворих); лікування було більш успішним у разі його початку в перші 24 год після розвитку нападу. У понад 80% хворих перед повним усуненням артриту виникали нудота, блювання, діарея або болі в животі (MJ Ahbern і співавт.). Стандартний метод застосування колхицина при гостромунападі подагри полягає в призначенні 05 мг препарату кожну годину. Лікування проводять до настання ефекту, розвитку побічних проявів або досягнення максимальної дози (звичайно не більше 6 мг протягом 12 год; у хворих з нирковою недостатністю і літнього віку доза повинна бути менше).

Серед НПЗП перевага віддається найбільш ефективним у протизапальнійвідношенні: раніше, як правило, призначали фенілбутазон (зараз його майже не застосовують через ризик гематологічних ускладнень), в даний час частіше призначають диклофенак натрію або індометацин (В дозах до 200 мг на добу). Відомий метод одночасного застосування колхицина (у низьких дозах 1-15 мг на день) і НПВП.

Судячиза даними опитувань американських і канадських лікарів, переважна більшість з них призначають при гострому подагричний артрит НПВП (E. McDonald і С. Marino; М. Harris і співавт.). У Франції, навпаки, серед 750 опитаних ревматологів 63% віддають перевагу колхицину, 32% - спільному застосуванню цього препарату і НПЗП, і тільки 5% - ізольованому призначенням НПВП (S. Rozenberg і співавт.).

Відомо дваальтернативних методу купірування нападу подагри: внутрішньовенне введення колхіцину і застосування глюкокортикостероїдів (Внутрисуставно, всередину або парентерально) або АКТГ .

Перше повідомлення про успішне внутрішньовенному застосуванні колхицина було опубліковано в 1954 р. Після декількох років захоплення цим методом від нього майжевідмовилися у зв'язку з можливістю розвитку важких ускладнень (в першу чергу пригнічення кровотворення), в ряді випадків приводили до смертельного результату. Однак і зараз до цього методу все ж вдаються, наприклад, при розвитку важкого артриту після хірургічних втручань, коли протипоказані інші протизапальні засоби.

Рекомендується строго дотримуватися наступнихправил (S. Wallace і J. Singer):

• одноразова доза не повинна перевищувати 2 мг, а сумарна - 4 мг (звичайно спочатку вводять 1 мг колхіцину, розчиненого в 20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, протягом не менше 10 хв);

• якщо напередодні даний пацієнт отримував колхіцин всередину, застосовувати цей препаратвнутрішньовенно не слід; після внутрішньовенного введення повної дози не можна застосовувати колхицин ні в якому вигляді як мінімум 7 днів;

• при наявності захворювань нирок або печінки доза колхицина повинна бути зменшена (наполовину, якщо кліренс креатиніну нижче 50 мл /хв, якщо ж цей показник нижче 10 мл /хв, колхицин не застосовують); у пацієнтів похилого віку перед внутрішньовенним застосуванням колхицина бажанодослідити кліренс креатиніну (якщо це неможливо, дозу знижують удвічі);

• слід приймати запобіжні заходи для усунення небезпеки потрапляння колхицина поза вени. Початок дії внутрішньовенно вводиться колхицина відзначається в межах 6-12 ч.

Набагато безпечніше використання глюкокортикостероїдів. Крім давно, хоча й нечастопрактикованого внутрішньосуглобового введення цих препаратів, можливий прийом їх всередину: зазвичай призначають. преднізолон в початковій добовій дозі 30-50 мг. Через 1-2 дні дозу швидко знижують, в середньому через 10 днів препарат відміняють. Показанням до такого методу купірування нападу подагри є неможливість застосувати НПВП або колхицин через непереносимості цих препаратів, ниркової недостатності або виразкової поразкишлунково-кишкового тракту (в останньому випадку кортикостероїди вводять парентерально). За даними одного з досліджень, терапія преднізолоном усередину приводила у всіх хворих до поліпшення в межах 48 годин, повне зникнення симптомів артриту в більшості випадків відзначали в середньому через 38 дня і не пізніше 7 днів. Рецидив артриту відразу після скасування преднізолону спостерігали тільки в одному випадку. Переносимість була хорошою, побічні явища (минуща гіперглікемія)виявлені лише в 1 з 12 пацієнтів (G. Groff і співавт.).

Власне противоподагрическая терапія

Незважаючи на багаторічний досвід проведення терапії подагри, не до кінця ясними залишаються два принципових моменти: коли починати лікування при бестофусной подагрі, і який препарат кращеобрати при відсутності гіперекскреція уратів.

Безумовним показанням до початку противоподагрической терапії вважається виявлення тофусов (Див. малюнок). З практичної точки зору доцільно відносити до тофусам не тільки підшкірно розташовані вузлики, а й типові для подагри деструктивні зміни, які виявляються на рентгенограмах суглобів, а такожхарактерні зміни нирок (уратних нефропатія і уролитиаз). Останнє особливо важливо, оскільки саме ураження нирок визначає прогноз перебігу подагри у багатьох хворих. Показано проведення відповідних обстежень: рентгенографія тих суглобів, які найбільш часто піддавалися атакам, дослідження нирок і аналізи сечі. Добре відомо, щоподагричнийнефропатія характеризується малосимптомним течією. Тому важливо звертати увагу навіть на невеликі зміни в аналізах сечі (мікропротеінурія, мікролейкоцітурія, мікрогематурія, і, особливо, стійка резкокислая реакція сечі - рН 45-55 при нормі 74-75), уважно вивчати анамнез (ниркові кольки, болі в області нирок, макрогематурія), не забувати контролювати артеріальний тиск і проводити ультразвукове дослідження нирок у пошукахконкрементів.

Приблизно в 20% випадків камені у хворих на подагру складаються з оксалата і фосфату кальцію. Проте в більшості випадків у каменях цього складу виявляють центральне уратное "ядро" (S. Noda і співавт.), Цим пояснюють зниження частоти освіти кальцієвих каменів при лікуванні алопуринолом.

З приводу часу початку терапії при бестофуснойподагрі є три різних думки. Відповідно до першого з них специфічна терапія повинна відкладатися до тих пір, поки не буде вичерпано симптоматичне профілактичне лікування або не буде зазначено освіта тофусов. Ця думка обгрунтовується тим, що тофуси і хронічний артрит розвиваються лише у меншості хворих на подагру.

Більшість фахівців ставлять призначенняпротивоподагрической терапії в залежність від частоти атак подагри протягом року, вважаючи "критичним" число 3-4.

Третє, рідше інших зустрічається думка полягає в тому, що специфічну терапію потрібно починати вже слідом за першою суглобової атакою, оскільки і після стихання нападу можна виявити мікротофуси і кристали уратів у синовіальній оболонці - ознака хронізації запалення. Однак переконливихдоказів розвитку деструкції суглобів при бессимптомном перебігу подагри не є. У зв'язку з тим, що у ряду хворих другий напад подагри може настати лише через багато років після першого, і враховуючи серйозність рішення про застосування противоподагрической терапії (довічний характер, ризик розвитку побічних реакцій), такий підхід до лікування подагри на практиці не використовується.

Профілактична протизапальна терапія увазі, найчастіше, щоденне застосування колхицина в невеликій добовій дозі (05-15 мг). Переносимість тривалого прийому колхицина в цих дозах, як правило, задовільна, побічні явища (переважно діарея) спостерігаються лише у 4% пацієнтів. Частота ускладнень зростає у випадку порушень функції нирок. Саме у такиххворих частіше розвиваються пригнічення кровотворення, проксимальна міопатія (Слабкість в проксимальних групах м'язів і підвищення креатинфосфокінази) і периферична нейропатія. До 1990 р. відомі 16 випадків смерті від ускладнень терапії колхіцином в невеликих дозах. Рекомендується дотримуватися обережності і у пацієнтів з порушеннями функції печінки, а також при одночасному застосуванні циметидину, толбутаміду та еритроміцину (уповільнюють метаболізмколхицина).

Вибір між алопуринолом і урикозурическими препаратами

Для вирішення цього питання вдаються до вимірювання добової екскреції сечової кислоти. Це дозволяє встановити ту відносно невелику субпопуляцій хворих на подагру, у яких виведення уратів підвищено (більше 800 мгза добу в разі проведення дослідження без обмежень у дієті або 600 мг після попереднього застосування малопуриновой дієти), що вважається ознакою гіперпродукції сечової кислоти. Перед цим дослідженням варто переконатися в нормальній функції нирок (у разі зниження кліренсу креатиніну зменшення екскреції сечової кислоти не виключає її гіперпродукції), а також виключити можливі лікарські впливу на виведення уратів. Вважається, що у такиххворих повинен застосовуватися тільки алопуринол, а урикозурические препарати небезпечні через підвищений ризик розвитку нефропатії і уролитиаза.

Алопуринол. Доза аллопуринола підбирається індивідуально і може становити від 100 до 800 мг на добу. Рекомендується починати терапію з відносно невеликої дози (100-300 мг на день), не допускаючи дужерізкого зниження урикемії: оптимально не більше 06-08 мг% протягом 1 міс терапії. Це дозволяє зменшити ризик розвитку нападів подагри після призначення протиподагричних препаратів (Н. Yamanaka і співавт.). Підбираючи дозу алопуринолу, потрібно мати на увазі, що максимальний ефект досягається не пізніше ніж через 14 днів.

Побічні явища відзначаються приблизно у 5-20% пацієнтів, причому скасування аллопуринолапотрібно майже у половини з них. Найбільш часті алергічні шкірні висипи (зазвичай макулопапулезного характеру), диспепсичні явища, діарея і головний біль. Серйозні ускладнення рідкісні, вони частішають при нирковій недостатності та у пацієнтів, що приймають тіазидні діуретики. Найбільшу небезпеку становить симптомокомплекс, що вважається віддзеркаленням гіперчутливості до алопуринолу: поєднання дерматиту, ознак ушкодження печінки, порушень функцій нирок,лейкоцитозу, еозинофілії або пригнічення кровотворення.

Оскільки у ряду хворих алопуринол є єдиним ефективним препаратом у лікуванні подагри, у випадку розвитку гіперчутливості до нього може виявитися необхідним проведення "десенсибілізації", іноді дозволяє відновити терапію. Така процедура доцільна при розвитку неважких реакцій, переважно рецидивирующего дерматиту.Готують водні суспензії препарату дуже невеликих концентрацій (005 мг в 1 мл). Повільно (1 раз в 3 дні) і поступово (кожного разу не більше ніж в 2 рази) концентрації аллопуринола підвищують. Вся процедура "оральной десенсибілізації" займає близько 30 днів (Т. Gillott і співавт.).

Якщо немає гіперурикозурії, алопуринол і урикозурические препарати показані в рівній мірі, вибір між ними визначається в основномуособистими уподобаннями та досвідом лікаря. Об'єктивних порівнянь, що дозволяють повною мірою зважити всі переваги і недоліки цих двох груп засобів, майже не проводилося. Відомо думку про перевагу призначення урикозуричних засобів пацієнтам у віці не старше 60 років, при задовільній функції нирок (кліренс креатиніну не менше 50 мл /хв) і при відсутності сечокам'яної хвороби.

Бензбромарон . Бензбромарону приділяється найбільша увага з наступних причин:

• він не тільки підсилює виведення уратів нирками (гальмує канальцеву реабсорбцію), але також гальмує синтез пуринових підстав і всмоктування сечової кислоти з кишечника;

• його дозу можна не зменшувати при помірнійниркової недостатності (на відміну від аллопуринола);

• йому не властиві серйозні побічні реакції (у 3-4% пацієнтів розвивається діарея і сверблячі шкірні висипи);

• препарат зручний у застосуванні (добова доза, складова звичайно 100-200 мг, приймається однократно).

Перевагибензбромарона перед алопуринолом були встановлені в двох недавно проведених дослідженнях. У першому з них (відкрите дослідження в паралельно спостерігалися групах) ефективність бензбромарона (у дозі 100 мг на день) порівнювали з результатами застосування алопуринолу (у дозі 300 мг на день) у 86 чоловіків з хронічною подагрою при відсутності гіперекскреція сечової кислоти. За допомогою бензбромарона вдалося досягти більш значного зниження рівня сечової кислоти, ніжпри лікуванні алопуринолом: урикемия зменшилася відповідно на 504 і на 275 мг%. Поліпшення функції нирок і відсутність утворення нових каменів відзначено тільки у пацієнтів, які отримували бензбромарон (F. Perez-Ruiz і соавт., 1998). Слід зауважити, що до недостатньої ефективності алопуринолу, встановленої в цьому дослідженні, могло призвести використання неповної дози препарату (не більше 300 мг). За ступенем зниження урикемії бензбромарон (в добовій дозі100-200 мг) виявився ефективніше аллопуринола (100-300 мг /день) і у хворих на хронічну подагру при наявності ниркової недостатності (F. Perez-Ruiz і соавт., 1999). Причому бензбромарон був ефективний у хворих, які отримували діуретики (у цих випадках ефект аллопуринола був явно гірше), і чинив достатню дію при неефективності аллопуринола.

Інші урикозурические кошти

Як і раніше в терапії подагри використовують пробенецид - саме "старе" урикозурическое засіб, за застосування якого в 1949 р. почалася "ера" специфічної терапії цього захворювання.

Пробенецид призначають в початковій дозі 025 г 2 рази на день. При недостатньому зниженні рівня сечової кислоти в кровікожні 1-2 тижні дозу препарату підвищують на 05 г (максимальна добова доза становить 3 г). Недоліками пробенециду вважається нерідко розвивається резистентність, а також відносно часте виникнення небажаних явищ (приблизно у 8% хворих відзначається шлункова диспепсія, а у 5% - алергічні шкірні висипання). Серед рідкісних серйозних побічних реакцій описані некроз печінки, нефротичний синдром і апластична анемія. Пробенецид може подовжувати діюпеніциліну, цефалоспоринів, рифампіцину і ряду інших лікарських засобів, а також підвищує концентрацію в крові напроксену та індометацину. Ацетилсаліцилова кислота повністю блокує урикозуричний ефект пробенециду.

Сульфінпіразон є аналогом метаболіту фенілбутазоном, що пояснює можливість розвитку таких побічних ефектів, як пригніченнякровотворення і порушення функції печінки, і призвело до поступового урежению використання цього препарату. Початкова добова доза сульфінпіразону становить 100 мг, її поділяють на 2 прийоми протягом дня. Через 3-4 дні, при відсутності достатнього зниження рівня сечової кислоти в крові, добову дозу поступово (щотижня) підвищують на 100 мг (але не більше 800 мг). Препарат здатний гальмувати агрегацію тромбоцитів, що є цінним, з огляду на часте наявність у хворихподагрою серцево-судинних захворювань. Найбільш частим побічним ефектом є шлункова диспепсія.

У лікуванні подагри можливе застосування комбінації аллопуринола з урикозурическими засобами (Зазвичай з сульфінпіразоном або бензбромароном, але не з пробенецидом). Такий метод виправданий у особливо важких хворих, після встановлення торпидности до монотерапії. Вцих випадках потрібен ретельний підбір доз окремих препаратів, так як урикозурические засоби посилюють екскрецію алопуринолу. Можлива також і комбінація окремих урикозуричних засобів. Спеціальних досліджень, оцінюють переваги і недоліки подібних комбінацій протиподагричних препаратів, не проводилося.

При призначенні як аллопуринола, так і урикозуричних коштів слід пам'ятатипро дві важливі обставини.

Перше. Внаслідок збільшення виведення сечової кислоти вже в перші дні застосування цих препаратів підвищується ризик утворення каменів і розвитку уратной нефропатії. У зв'язку з цим необхідно попереднє обстеження стану нирок і сечовивідних шляхів (визначення рівня креатиніну, його кліренсу, ультразвукове дослідження нирок), а також дослідження pH сечі. Длядослідження pH сечі можна використовувати паперові аналізатори, звичайно прикладені до комерційних цитратним препаратів. У пацієнтів зі стійко низьким pH сечі (Менше 6) перед призначенням антіподагріческіх препаратів бажано домогтися її ощелачивания шляхом застосування цитратів , Бікарбонату натрію або ацетозоламіда (інгібітора карбоангідрази). Ці препарати застосовують, регулярноперевіряючи pH сечі, оптимальний рівень якого становить 62-66. З метою профілактики каменеутворення необхідно також рясне пиття (діурез повинен складати не менше 2 л на добу). Превентивні заходи вживаються протягом усього часу підбору оптимальної дози противоподагрического препарату (звичайно не менше 1-2 міс).

Друге. Після призначення протиподагричних коштів протягом 6-12 міспідвищується ризик розвитку атак подагри. Тому, як правило, рекомендується не починати терапію при ще незакінчений артриті і використовувати протягом декількох місяців з профілактичною метою колхіцин в невеликих дозах (05-15 мг на день) або НПВП. Показано, що застосування колхицина дозволяє попередити виникнення гострих артритів приблизно у 85% пацієнтів, яким розпочатоантіподагріческая терапія. Разом з тим ряд фахівців висловлюють сумнів у доцільності обов'язкового застосування профілактичної терапії, вказуючи на відносно невеликий ризик загострення подагри і потенційну токсичність колхіцину.

Критерії ефективності противоподагрической терапії

У перші місяці терапії основним критерієм ефективності вважається досягнення оптимального рівня сечової кислоти в крові . Він становить не більше 6 мг% (у чоловіків), а в ідеалі - 4-5 мг%. Якщо концентрація сечової кислоти не падає нижче 68 мг%, розчинення уратів у позаклітинній рідині і тканинах не відбувається, і зберігається небезпека прогресування подагри. Після 6 місяців терапії її ефективність визначається також урежением нападів подагри,розсмоктуванням підшкірних тофусов, збереженням функції нирок і відсутністю прогресування уролитиаза.

Література

1. Ahbern M.J., Reid C., Gordon T.P. Does colchicine work? Results of the first controlled study in gout. Austr. N. Z. J. Med. 1987; 17: 301-4.

2. Gillott T.J., Whallett A., Zaphiropoulos G. Oral desensitization in patients with chronic tophaceous gout and allopurinol hypersensitivity. Rheumatology 1999; 38: 85-6.

3. Groff G.D., Frank W.A., Raddatz D.A. Systemic steroid therapy for acute gout: a clinical trial and review of the literature. Seminars in Arthr. Rheum. 1990; 19: 329-36.

4. Harris M.D., Siegel L.B., Alloway J.A. Gout and hyperuricemia. Am. Fam. Physician. 1999; 15: 925-34.

5. McDonald E., Marino C. Stopping progression to tophaceous gout. When and how to use urate-lowering therapy. Postgrad. Med. 1998; 104: 117-27.

6. Noda S., Hayashi K., Eto K. Oxalate crystallization in the kidney in the presence of hyperuricemia. Scanning Microsc. 1989; 3: 829-36.

7. Perez-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Calaabozo M. et al. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for control of hyperuricemia: a pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 545-9.

8. Perez-Ruiz F., Calaabozo M., Fernandez-Lopez J. et al. Treatment of chronic gout in patients with renal function impairment: an open, randomized, actively controlled study. J. Clin. Rheumatol. 1999; 5: 49-55.

9. Rozenberg S., Lang T., Laatar A., Koeger A.T. et al. Diversity of opinions on the management of gout in France: a survey of 750 rheumatologists. Rev. Rhum. 1996; 63: 255-61.

10. Singer J.Z., Wallace S.L. The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbility and mortality. Arthr. Rheum. 1996; 29: 82-7.

11. Talbott J.H., Terplan K.L. The kidney in gout. Medicine 1960; 39: 405-68.

12. Wallace S.L., Singer J.Z. Review: systemic toxicity associated with the intravenous administration of colchicine - guidelines for use. J. Rheumatol. 1988; 15: 495-9.

13. Yamanaka H., Togashi R., Hakoda M. et al. Optimal range of serum urate concentrations ti minimize risk of gouty attacks during anti-hyperuremic treatment. Adv. Exp. Med. Biol. 1998; 431: 13-8.

14. Yu: T-F., Gutman A.B. Uric acid nephrolitiasis in gout: pridisposing factors. Ann. Intern. Med. 1967; 67: 1133-48.

15. Yu: T-F. Urolitiasis in hyperuricemia and gout. J. Urol. 1981; 126: 424-30.

Додатки до статті

Римські критерії діагнозу подагри:

1. Гіперурикемія (сечова кислота в крові більше 7 мг% у чоловіків і більше 6 мг% у жінок)

2. Наявність подагричних вузликів (тофусов)

3. Виявлення кристалів уратів у синовіальній рідини або тканинах

4. Наявність в анамнезі гострого артриту, який супроводжувався сильним болем, що почався раптово і стіхнувшего за 1-2 дня

Діагноз подагри вважається достовірним, якщо виявляються, принаймні, два будь-яких ознаки.

Тофус на вушній раковині



...


2 (1,12837)