Чл.-кор. РАМН, професор Є.Л. Насонов
ММА імені І.М. Сеченова

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) належать до числа найбільш важливих "симптоматичних" лікарських засобів, особливо при лікуванні ревматичних хвороб[1,2]. Це визначається унікальним поєднанням протизапальних, аналгетичних, жарознижуючих і антитромботичних властивостей, що перекривають майже весь спектр основних симптомів, найбільш характерних для захворювань ревматичної природи. Такого одночасного поєднанняпозитивних ефектів не спостерігається ні у одного з відомих в медицині лікарських засобів.

Перший природний аналог НПВП, саліцилат натрію, що міститься в екстракті кори верби, увійшов в клінічну практику більше 200 років тому (Edward Stone) і протягом довгого часу залишався майже єдиними ліками проти болю і лихоманки. Перший синтетичний НПВП ацетилсаліцилова кислота з'явився на рубежі XIXXX століть і протягом 50 років, до відкриттяглюкокортикоїдів, також був єдиним засобом, переважною запалення. Хоча в даний час. ацетилсаліцилова кислота багато в чому втратила своє значення, як власне протизапальний препарат, вона продовжує бути незамінним засобом для профілактики тромботичних ускладнень при різних захворюваннях людини, в тому числі ревматичних.

Не стількинедостатня ефективність, скільки токсичність високих (протизапальних) доз ацетилсаліцилової кислоти послужила потужним стимулом для розробки нових, не саліцілатних НПЗП. Перші з них фенілбутазон, а потім індометацин стали широко застосовуватися в клінічній практиці в 50-60-х роках. Незабаром з'явилися похідні пропіонової (ібупрофен, кетопрофен), фенілоцтової (диклофенак) і еноліковой (піроксикам) кислот. Для визначення цього класу лікарських засобів J. Flower запропонував терміннестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), що підкреслює їх принципові відмінності від глюкокортикоїдів.

Поряд з ревматичними захворюваннями, НПВП надзвичайно широко застосовуються практично у всіх розділах медицини. За деякими оцінками щороку в світі виписується більше 60 млн. рецептів тільки на неаспіріновие НПЗП. Однак реальне число пацієнтів, що приймають НПЗП, значно більше, так як деякі препарати (ібупрофен, напроксен і кетопрофен)дозволені до застосування в якості безрецептурних лікарських форм[2,3]. За анальгетичної активності сучасні НПВП істотно перевершують прості анальгетики (ацетамінофен), а деякі з них (кетопрофен, лорноксикам) при парентеральному введенні схожі з центральними анальгетиками (трамадол) і навіть опадами. Не дивно, що більше двох третин пацієнтів, які страждають остеоартрозом (ОА) і ревматоїдний артрит (РА), воліють приймати НПВП, незважаючи на інформованість пропобічні ефекти останніх.

В даний час в клас традиційних НПВП входять близько 20 лікарських засобів, які за хімічною структурою підрозділяються на кілька груп: похідні саліцилової, індоловой, гетероарілуксусной, пропіонової і еноліоковой кислот і ін[1]. На жаль, хімічна класифікація мало корисна для прогнозування клінічної ефективності та токсичності того чи іншого НПЗП. В цілому неаспіріновие НПВП настільки ж ефективні, але більшбезпечні, ніж ацетилсаліцилова кислота в еквівалентній дозі[1,4]. Однак вони також не позбавлені побічних ефектів, тому в останні роки особлива увага приділяється пошуку шляхів, спрямованих на підвищення безпеки лікування НПЗП.

Загальні уявлення про НПЗП

Всі традиційні НПВП мають ряд загальних хімічних і фармакологічних властивостей. Будучи слабкими органічними кислотами, вони добре абсорбуються вшлунково-кишковому тракті (ШКТ), сильно зв'язуються з альбуміном і мають приблизно однаковий обсяг розподілу[4]. Гіпоальбумінемія веде до збільшення сироваткової концентрації вільного препарату і може обумовлювати збільшення токсичності. Тривалість напівжиття НПВП варіюється в широких межах. Умовно НПВП підрозділяються на короткоживучі ( 6:00) (табл. 1). Терапевтичний відповідь і розвиток токсичних реакцій залежать від багатьох факторів, у тому числі відчасу, необхідного для досягнення рівноважного стану препарату в плазмі, і приблизно відповідають 3-5-кратному значенню тривалості напівжиття. Слід підкреслити, що чіткий зв'язок між періодом напівжиття НПВП у плазмі і його клінічною ефективністю не простежується. Це пов'язано з тим, що короткоживучі препарати довгостроково і у високій концентрації зберігаються в зоні запалення, наприклад в порожнині суглоба. Тому дворазовий прийом короткожівующіх препаратів нерідко настількиж ефективний, як багаторазовий.

Поряд з деякими специфічними механізмами, які будуть розглянуті нижче, гастроентерологічна токсичність НПВП залежить від ступеня їх печінкової ентероціркуляціі, оскільки саме це визначає тривалість контакту препарату зі слизової шлунково-кишкового тракту.

Найбільш важливий механізм, що визначає як ефективність, так ітоксичність НПВП, пов'язаний з придушенням активності циклооксигенази (ЦОГ) ферменту, що регулює біотрансформацію арахідонової кислоти в простагландини (ПГ), простациклін і тромбоксан. Хоча за даними досліджень in vitro НПВП придушують синтез ПГ в різному ступені (одні препарати дуже сильно, інші слабо), прямий зв'язок між вираженістю інгібіції ПГ, з одного боку, і протизапальної та анальгетичної активністю НПВП, з іншого, не доведена.

Особливо велике значення має характер впливу НПВП на недавно відкриті ізоформи ЦОГ, які позначаються як ЦОГ-1 і ЦОГ-2. [5]. Перша (ЦОГ-1) постійно присутня в більшості тканин (хоча і в різній кількості), відноситься до категорії конститутивних (структурних) ферментів, що регулюють фізіологічні ефекти ПГ. Навпаки, ЦОГ-2 в нормі в більшості тканин не виявляється, але її рівень істотно збільшується на тлі розвиткузапалення (рис. 1). Тим не менш, в деяких тканинах (мозок, нирки, кістки і, ймовірно, в репродуктивній системі у жінок) ЦОГ-2 відіграє роль структурного ферменту. До характерних особливостей ЦОГ-2 слід віднести те, що її експресія, на відміну від ЦОГ-1 пригнічується глюкокортикоїдами. Інгібіція ЦОГ-2 розглядається, як один з важливих механізмів протизапальної активності НПВП, а ЦОГ-1 розвитку побічних ефектів. Тому ефективність і токсичність стандартних НПВП зв'язують з їх низькоюселективністю, тобто здатністю однаковою мірою придушувати активність обох ізоформ ЦОГ. Всі ці дані послужили основою для створення нової групи НПВП, які володіють усіма позитивними властивостями стандартних НПВП, але менш токсичні[5,6,7]. Їх визначають, як специфічні інгібітори ЦОГ-2 або ЦОГ-1 зберігаючі препарати.

Рис. 1. Функціональнаактивність ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Обговорюються додаткові механізми протизапальної і аналгетичної активності НПВП, як пов'язані, так і не пов'язані з ингибицией ЦОГ. До них відносять пригнічення функції нейтрофілів і взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин, інгібіцію активації фактора транскрипції NF-kВ, що регулює синтез прозапальних медіаторів, центральні антіноцеціптіние або навіть опіоподобние ефекти. Особливу увагу привернутодо НПВП як регуляторів апоптозу (програмована загибель) кліток. Вважають, що оскільки ПГ гальмують апоптоз клітин, то інгібіція їх синтезу НПВП може сприяти нормалізації життєвого циклу кліток у зоні запалення і придушенню неконтрольованої проліферації пухлинних клітин.

Хоча на популяційному рівні всі НПВП в еквівалентних дозах мають подібну ефективністю і токсичністю, клінічний досвід свідчить про суттєві відмінності у відповідіна НПВП в окремо взятих пацієнтів. У деяких з них один НПВП значно більш ефективно придушує біль і запалення або, навпаки, частіше викликає токсичні реакції, ніж інший. Причини цього явища до кінця не ясні. Обговорюється значення індивідуальних особливостей абсорбції, розподілу та метаболізму препаратів, відносна перевага залежних і не залежних від інгібіції ЦОГ механізмів дії. Оскільки НПВП є рацемічним сумішами, розходження в ефекті можуть залежати відспіввідношення ліво-і правовращающих енантіомерів, один з яких мають більш вираженою протизапальною і анальгетической, а інший токсичної активністю.

Клінічне застосування НПЗП

Незважаючи на багаторічну історію застосування й інтенсивні дослідження, все ще залишається ряд невирішених проблем, що стосуються оптимального лікування НПВП. Проте клінічний досвід (часто емпіричний) дозволив сформулюватидеякі загальні принципи раціонального застосування цих препаратів, спрямованих на підвищення ефективності і зниження частоти побічних ефектів. Особливості застосування деяких НПВП при ОА представлені в таблиці 2.

Враховуючи швидке досягнення рівноважного зв'язування з альбуміном, рівень НПВП у кров'яному руслі в меншій мірі впливає на ефективність, ніж на токсичність. Томузбільшення дози "стандартних" НПЗП більше рекомендованої призводить до наростання токсичності, але не ефективності лікування. Це стосується і переважних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід), прийом яких у високих дозах веде до втрати селективності відносно інгібіції ЦОГ-2.

За даними контрольованих досліджень будь-який стандартний НПВП по ефективності вірогідно перевершує плацебо і, по крайней мере, не поступаєтьсяацетісаліціловой кислоті у високих дозах. Зменшення вираженості болю і ознак запалення за стандартизованими критеріями відзначається приблизно у 60-70% пацієнтів ОА та РА. Однак оскільки індивідуальний відповідь на НПВП у кожного пацієнта може коливатися в широких межах, нерідко необхідний підбор найбільш ефективного препарату. Для достовірного висновку про ефективність чи відсутність такої препарат слід приймати не менше 2-4 тижнів уоптимальної терапевтичної дози. Хоча цей підхід поки не оцінювався в спеціальних проспективних контрольованих дослідженнях, вважають, що при індивідуальному підборі число пацієнтів, що відповідають на НПВП, може збільшитися до 90%.

Емпіричний підхід до індивідуального підбору ефективного НПВП неприйнятний відносно пошуку найбільш безпечного препарату. Хоча деякі побічні ефекти більш характерні для певних НПВП або розвиваються частіше при одних захворюваннях,ніж при інших, але найбільш часті їх них клас-специфічні. Вони безпосередньо пов'язані з основним механізмом дії НПВП, а саме придушенням ЦОГ-1 залежного синтезу ПГ. До цих побічних ефектів належать поразка ЖКТ, порушення агрегації тромбоцитів, функції нирок, негативний вплив на систему кровообігу. Інші побічні ефекти зустрічаються значно рідше і, ймовірно, не пов'язані з ингибицией синтезу ПГ. Слід особливо підкреслити, щоризик майже всіх побічних ефектів більш високий у осіб похилого та старечого, чим молодого віку.

Поразка ЖКТ (НПВПгастропатія) найбільш характерний і частий побічний ефект НПВП[8,9]. Симптоматичні побічні ефекти розвиваються приблизно у половини пацієнтів і нерідко стають підставою для переривання лікування. Частота виразкової поразки шлунка, що виявляється при ендоскопічному дослідженні, коливається від 15до 30% і в 10 разів вище, ніж дванадцятипалої кишки. Хоча абсолютна частота важких ускладнень (перфорація, кровотеча) на тлі прийому стандартних НПВП невисока (01-4% на пацієнта /рік), вони представляють серйозну медико-соціальну проблему через широко застосування НПВП у клінічній практиці. Слід особливо підкреслити відсутність чіткого зв'язку між суб'єктивними (симптоматичними) побічними ефектами, ендоскопічно виявляються виразками і важкими ускладненнями. Більше того, створюється враження, що у хворих без симптоматичних побічних ефектів виразкова поразка шлунка при ендоскопії виявляється з тією ж частотою або навіть частіше, ніж у хворих з цими ефектами. Тому при виборі НПВП лікар більшою мірою повинен звертати увагу на фактори ризику важких ускладнень, ніж на суб'єктивні скарги пацієнтів.

Фактори ризику НПЗП індукованих уражень травного тракту:

похилий вік(Особливо старше 60 років).

висока доза НПЗП

пов'язане з прийомом НПЗП поразка ЖКТ або виразкова хвороба дванадцятипалої кишки в анамнезі

одночасний прийом глюкокортикоїдів, антикоагулянтів або декількох НПВП (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти).

Особливо висока частота важких ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, що досягає 9% протягом 6 міс. прийому препаратів у пацієнтів з кількомафакторами ризику. Роль інфекції Helicobacter pylori, як фактора ризику НПЗП-індукованого ураження шлунково-кишкового тракту, до кінця не ясна й вимагає подальшого уточнення. Поряд з основними, існує ряд супутніх факторів ризику. Наприклад, зазначено наростання частоти шлункових кровотеч у пацієнтів, що приймають НПВП у поєднанні з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і, ймовірно, інгібіторами кальцієвих каналів.

Ризик гастроентерологічних побічних ефектів упевною мірою залежить від типу НПВП (табл. 3). Як уже зазначалося, це пов'язано з фармакодинамічні властивості і особливо з різною здатністю інгібувати ту чи іншу ізоформи ЦОГ. Препарати, однаковою мірою інгібуючі ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (ібупрофен в низьких дозах, диклофенак), більше селективні у відношенні ЦОГ-2 ніж ЦОГ-1 (мелоксикам) і особливо специфічні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб) рідше викликають поразка ШКТ, включаючи важкі ускладнення, ніж інші НПЗП.

Негативний вплив "стандартних" НПВП на функцію нирок і систему кровообігу також характерно для осіб похилого та старечого віку, особливо страждають захворюваннями серцево-судинної системи і нирок. В цілому ці ускладнення зустрічаються приблизно у 1-5% пацієнтів і нерідко вимагають стаціонарного лікування. Ризик загострення застійної серцевої недостатності (ЗСН) в осіб, що приймають НПВП, в 10 разів вище, ніж не приймаютьці препарати. Прийом НПВП подвоює ризик госпіталізацій, пов'язаних із загостренням ЗСН. В цілому ризик декомпенсації кровообігу в літніх пацієнтів зі "прихованої" ЗСН на тлі недавнього прийому НПВП приблизно такий же, як і важких шлунково-кишкових ускладнень.

Фактори ризику ниркових і серцево-судинних побічних ефектів НПЗП:

застійна серцева недостатність

цироз печінки

гломерулонефрит

гіперкальцемія

зневоднення.

Відомо, що при артеріальній гіпертензії (АГ) і ЗСН відзначається збільшення рівня вазоконстрикторних медіаторів ангіотензину II і норадреналіну, які стимулюють вивільнення ПГ, що володіють вазодилатирующий активністю і сприяють зменшенню ішемії нирок. Тому НПВПіндуцірованних придушення компенсаторного синтезу ПГ приводить дозбільшення ниркової й системної судинної резистентності. Тим самим збільшується ризик порушень функції нирок, збільшення артеріального тиску (АТ) або декомпенсації кровообігу. У хворих АГ прийом НПВП асоціюється із збільшенням діастолічного АТ. Прийом навіть низьких доз ацетилсаліцилової кислоти знижує ефективність інгібіторів АПФ, діуретиків, сприяє збільшенню ПЕКЛО й негативно впливає на загальну виживаність пацієнтів ЗСН. Фактично НПВП не впливають на ефективність тількиблокаторів кальцієвих каналів, але прийом останніх (як уже зазначалося) асоціюється зі збільшенням ризику НПЗП-індукованого ураження шлунково-кишкового тракту.

Переваги інгібіторів ЦОГ-2.

Першим представником специфічних інгібіторів ЦОГ-2 є препарат целекоксиб [10]. Лікування целекоксибом асоціюється з достовірним зниженням частоти симптоматичних і важкихгастроентерологічних побічних ефектів (ендоскопічно виявляються виразки) і ускладнень (перфоративні виразки, обструкція, кровотеча) в порівнянні з диклофенаком і ібупрофеном. Попередній клініко-епідеміологічний аналіз свідчить про те, що на тлі прийому целекоксибу частота гастроентерологічних побічних ефектів склала всього 001% на 1000 пацієнтів на рік, що було порівнянно з такою у осіб, взагалі не приймають НПЗП. В цілому застосування целекоксибу дозволяє істотнопідвищити безпеку лікування, особливо у хворих з факторами ризику побічних ефектів.

До переважним (селективним) інгібіторів ЦОГ-2 відноситься препарат мелоксикам. Матеріали окремих контрольованих досліджень та їх мета-аналіз свідчать про схожої ефективності, але більш високої безпеки мелоксикаму щодо ураження шлунково-кишкового тракту в порівнянні з диклофенаком, піроксикамом і напроксеном, в тому числі в групахризику.

Стандарти лікування НПЗП

При виборі НПВП, особливо у осіб похилого та старечого віку і мають фактори ризику розвитку побічних ефектів, необхідно брати до уваги такі фактори:

1. Селективність щодо ізоформ ЦОГ.

2. Фармакодинамічні властивості.

3. Сумісність з іншими лікарськими препаратами.

4.Наявність токсичної дії на хрящ (особливо у хворих з ОА).

Алгоритм лікування НПЗП

Починати лікування НПЗП (особливо у хворих похилого та старечого віку, із супутніми захворюваннями і виразковим анамнезом) слід з найменш токсичних препаратів. До відносно безпечним "стандартним" НПВП ставляться короткоживучі (швидко всмоктуються і швидкоелімінуються) препарати, які не акумулюють при порушенні метаболічних процесів у літніх хворих. До них відносяться похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, кетопрофен), диклофенак, а також новий переважний інгібітор ЦОГ-2 - мелоксикам. Слід зазначити, що у хворих РА лікування диклофенаком може трохи збільшувати токсичність метотрексату та циклоспорину А. Застосування целекоксибу дозволяє звести до мінімуму ризик ЦОГ-1-залежних побічних ефектів.

Індометацин та піроксикам (препарат з дуже тривалим періодом напівжиття, близько 32 годин) необхідно застосовувати з особливою обережністю під ретельним клінічним, лабораторним контролем і тільки у хворих без факторів ризику побічних ефектів. Найбільш часто гемодинамічні порушення спостерігаються при прийомі індометацину, який повинен бути виключений з арсеналу препаратів, що призначаються пацієнтам із супутніми захворюваннями нирок і серцево-судинної системи. Крім того, індометацин негативно впливає на метаболізм хряща у хворих ОА і може викликати розвиток психічних нарущенія в осіб похилого віку. Тому призначати індометацин можна лише пацієнтам молодого і середнього віку (без факторів ризику) з серонегативного артропатиями і гострим подагричний артрит. Особливо високий ризик важких гастроентерологічних побічних ефектів спостерігається на тлі лікування кеторолаком, застосування якого для купирования ревматичних болів небажано. Ще більш токсичним препаратом (затримка рідини, агранулоцитоз і ін) є фенілбутазон, який слід виключити з клінічної практики. Для забезпечення безпеки лікування необхідно строго дотримуватися рекомендацій по динамічному спостереженню за хворими, які приймають НПЗП (табл. 4).

При наявності факторів ризику та розвитку диспепсичних симптомів показано проведення ендоскопічного дослідження. При виявленні виразкового ураження шлунково-кишкового тракту необхідно вирішити питання про можливість переривання лікування НПВП. Їх скасування, хоча і не призводить до "ізлечіванію" НПЗП-гастропатії, підвищує ефективність противиразкової терапії та знижує ризик рецидивування виразково-ерозивного процесу в ЖКТ. При неможливості перервати лікування слід максимально зменшити середню добову дозу НПВП, перейти на більш безпечний препарат або Артротек (Комбінація диклофенаку та мізопростолу), або зробити спробу використовувати прості анальгетики (парацетамол). При РА потреба в НПВП можна зменшити шляхом призначення низьких доз глюкокортикоїдів або оптимізацією "базисної" терапії. Необхідно пам'ятати про те, що альтернативні шляхи введення НПВП (парентеральний, ректальний) не охороняють хворих від можливості розвитку гастроентерологічних побічних ефектів. Монотерапія невсасивающіміся антацидами і сукралфатом (препарат, що володіє плівкоутворюючими, антіпепсіческімі і цитопротективний властивостями), хоча і може бути використана для купірування симптомів диспепсії, не ефективна як відносно лікування, так і профілактики НПЗП-гастропатії (табл. 5).

Представлені вище рекомендації щодо раціонального застосування НПВП є попередніми і вимагають уточнень. Проте їх суворе дотримання, безсумнівно, сприятиме підвищенню ефективності та зниження токсичності лікування НПВП.

Література:

1. Насонов Е.Л. Нестероїдні протизапальні препарати (Перспективи застосування в медицині). Москва, Видавництво Анко, 2000; 142 стр..

2. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1993; 324:1716-1725.

3. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure. Br. J. Rheumatol. 1998; 37:1265-1271.

4. Anti-rheumatic drugs Ed. E.C. Huskinson, Praeger, 1983.

5. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353:307-314.

6. Насонов Е.Л. Специфічні інгібітори циклооксигенази-2 - вирішені і не вирішені проблеми. Клин. Фармаколо. Терапія, 2000; 1:57-64.

7. Насонов Е.Л., Є.С. Цвєткова Є.С., Тов Н.В. Селективні інгібітори циклооксигенази-2: перспективи лікування захворювань людини. Терапевт. Архів 1998; 5:8-13.

8. Насонов Е.Л., Каратєєв А.Є. Поразки шлунка, пов'язані з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів. Клин. Медицина, 2000 3:4-10.

9. Насонов Е.Л., Каратєєв А.Є. Гастропатія, пов'язана з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів. Клин. Медицина, 2000; 4; 4-9

10. Насонов Е.Л. Целебрекс - перший специфічний інгібітор ЦОГ-2 - нові дані. Науково-практична ревматологія, 2000; 4:22-25.

11. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888-1899.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.