Головна » Пульмонологія » Тіотропіум бромід: нові можливості в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень | Пульмонологія



Професор А.І. Сінопальніков,І.Л. Клячкина

Державний інститут удосконалення лікарів МО РФ, Москва

Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) в даний час є одним з найбільш поширених захворювань бронхолегеневої системи, яке, особливо за відсутності адекватного лікування, обумовлює важку інвалідизацію та передчасну смерть[1,2].

ХОЗЛзахворювання, що характеризується прогресуючою бронхіальної обструкцією, оборотного лише частково. Патофізіологічної основою порушень бронхіальної прохідності є запальний відповідь легких на інгаляційну експозицію пошкоджуючих частинок або газів[3].

У схильних осіб внаслідок тривалої інгаляційної експозиції ирритантов (компоненти тютюнового диму, діоксид сірки, азоту, озон і ін) відбувається розвитокпослідовних і тісно взаємопов'язаних між собою патологічних процесів в стінці бронхів ( гіперплазія слізеообразующіх елементів, порушення реології бронхіального секрету) і в легеневій тканині (еластолітіческая деструкція), що призводять до формування хронічного бронхіту та емфіземи легенів основних складових ХОЗЛ. При цьому доцільно виділяти необоротну і оборотну бронхіальну обструкцію, прогнозуючи тим самим можливості та обмеження доступною медикаментозноїтерапії цього захворювання.

Необоротний ( емфізематозний ) компонент бронхіальної обструкції обумовлений розвитком і прогресуванням емфіземи легенів і т.зв. хвороби дрібних бронхів (зниження еластичної тяги легеневої тканини внаслідок нерівномірного переважно центріацінарной емфіземи, ранній експіраторний колапс, деформація і звуження дрібних бронхів). Очевидно, що дані структурні зміни не можуть бути точкою докладання бронхолітичнихта /або протизапальних лікарських засобів.

Оборотний ( Бронхітіческій ) компонент бронхіальної обструкції представлений запальним набряком слизової дихальних шляхів, акумуляцією клітин запалення, слизу і плазми в просвіті бронхів, спазмом гладкої мускулатури. При цьому набряк слизової оболонки дихальних шляхів, гіперплазія підслизових залоз і келихоподібних клітин, гіперпродукція слизу, об'єднані терміном запальнеремоделювання стінки бронха, контролюються парасимпатическим відділом вегетативної нервової системи, тонус якої при цьому захворюванні закономірно підвищений[4]. А оскільки холинергическая іннервація є домінуючим нейрогенним механізмом бронхоконстрикції, то, очевидно, антихолінергічні препарати слід розглядати, як пріоритетний напрям бронхолітичну терапії ХОЗЛ[5].

Парасимпатична нервова система відіграєнайважливішу роль у розвитку бронхоконстрикції у людини[6]. Холінергічні прегангліонарних волокна беруть свій початок від. nucleus ambiguus і дорзальних моторних ядер в стовбурі головного мозку і в складі блукаючого нерва доходять до периферичних парасимпатичних гангліїв, що локалізуються в стінці бронхів, а далі короткі постгангліонарні волокна досягають гладком'язових клітин бронхів і підслизових залоз. Стимуляція n.vagus, ВЗокрема, запальними медіаторами (брадикінін) призводить до вивільнення ацетилхоліну, який активує мускаринові рецептори гладком'язових клітин, підслизових залоз і келихоподібних клітин повітроносних шляхів, викликаючи бронхоконстрикцію і гіперсекреція слизу. Холінергічна іннервація найбільш поширена на рівні великих бронхів і меншою мірою на рівні периферичних бронхів.

В даний час за допомогою ауторадіографії встановлені кількапідтипів людських мускаринових рецепторів, їх локалізація і основні фізіологічні функції (рис. 1)[6].


Рис. 1. Мускаринові рецептори в дихальних шляхах[5]

М 1. -Рецептори локалізуються в парасимпатичних гангліях і контролюють процеснейротрансмісії через них. На закінченнях постгангліонарних нервових волокон розташовуються М 2. -Рецептори, які діють як ауторецепторов та інгібують вивільнення ацетилхоліну, а також можуть протидіяти бронхолітичну ефекту b 2. -Агоністів. Фармакологічна блокада М 2. -Рецепторів приводить до вивільнення ацетилхоліну і тим самим до розвитку бронхоконстрикції. Стимуляція М 3. -Рецепторіввикликає скорочення гладком'язових клітин, гіперсекреція підслизових залоз і келихоподібних клітин, набряк слизової бронхів. М 4. і М 5. -Рецептори в бронхолегеневій системі людини не виявлені.

Найбільше представництво мускаринових рецепторів переважно М 3. рецепторів (64%) і М 1. рецепторів (36%) відмічено у великих і середніх бронхах[7].

Фізіологічний парасимпатический тонус забезпечує певний базальний бронхомоторний тонус, який може бути усунутий призначенням атропіну або, навпаки, посилений призначенням інгібіторів ацетилхолінестерази. У хворих на ХОЗЛ відзначається відома варіабельність бронхіальної прохідності з мінімальними її змінами в нічні та передранкові години[4].

Наріжним каменем у лікуванні хворих на ХОЗЛ є призначення інгаляційнихбронхолітичних препаратів. Перевагу інгаляційного шляху введення лікарських засобів пояснюється можливістю безпосередньої доставки препаратів до органумішені, більш швидким досягненням лікувального ефекту, мінімальними числом і виразністю небажаних системних явищ. У терапії ХОЗЛ можуть застосовуватися b 2. агоністи, антихолінергічні препарати або їх комбінації. Вибір між окремими напрямками бронхолітичну терапії в кожному конкретному випадку,очевидно, повинен грунтуватися на індивідуальному відповіді при проведенні бронхолитического тесту. У той же час Мхолінолітікі визнані препаратами вибору у зв'язку з тим, що парасимпатикотонії є провідним оборотним механізмом бронхіальної обструкції при цьому захворюванні.

Бронхолітичну терапія може призначатися на вимогу або на регулярній основі. Але оскільки основними цілями лікування хворих на ХОЗЛ є зниження темпівпрогресування дифузного запалення, що веде до наростання бронхіальної обструкції, розвитку та збільшенню дихальної недостатності, зменшення частоти і тривалості загострень, поліпшення якості життя, то, очевидно, пріоритет має тривале і регулярне лікування.

Антихолінергічні препарати (або Мхолінолітікі), що є конкурентними антагоністами ацетилхоліну, блокують мускаринові рецептори і тим самим усувають ефектипарасимпатикотонії на постсинаптичні рецептори гладкої мускулатури і слизеобразующие елементи бронхів. Застосовувані в даний час інгаляційні антихолінергічні препарати відносяться до четвертинним амонієвою похідним, і найбільш широко розповсюджений з них. іпратропіум бромід (ІБ). Препарат добре переноситься, ефективний і безпечний при тривалому застосуванні, не викликає розвитку тахіфілаксії, кардіотоксичної дії.Чутливість Мхолінорецепторов з віком не зменшується, що особливо важливо в лікуванні хворих на ХОЗЛ, так як це захворювання характерно для осіб старших вікових груп. Існуючі рекомендації пропонують застосовувати ІБ так довго, як довго симптоми захворювання будуть продовжувати заподіювати незручності пацієнтові [8].

Представником нової генерації антихолінергічних препаратів є тіотропіум бромід (ТБ), також відноситься до четвертинним амонієвою похідним[9]. ТБ взаємодіє з усіма типами мускаринових рецепторів. Однак при дослідженні. in vitro (На ізольованих легких морської свинки і дихальних шляхах людини) було показано, що ТБ дисоціює з М 1. і М 3. рецепторами в 100 разів повільніше, ніж ІБ, і, навпаки, дуже швидко з М 2. рецепторами (табл. 1).Ця обставина визначає унікальну кінетичну селективність лікарського засобу відносно М 3. і М 1. рецепторів і мінімальне взаємодія з М 2. рецепторами. Повільна ж дисоціація ТБ з М 3. рецепторами гладком'язових клітин і слізеобразующіх елементів дихальних шляхів пояснює значну тривалість дії препарату, що дає можливість його одноразового застосування на добу.Тривалість бронхолитического дії є дозозалежної і, наприклад, при інгаляції 40 мкг лікарського засобу сягає 48 годин[912]. Було встановлено також, що холіноблокуючу дію ТБ приблизно в 10 разів перевершує таке ІБ[9].

Проведені дослідження продемонстрували мінімальну системну абсорбцію ТБ, що передбачає високу безпеку інезначні небажані ефекти препарату при його тривалому призначенні.

До теперішнього часу проведено численні контрольовані клінічні дослідження щодо оцінки ефективності та безпеки ТБ у хворих на ХОЗЛ в порівнянні з плацебо та ІБ. При цьому стандартизовані критерії включення хворих були наступними: ХОЗЛ середнього ступеня тяжкості з можливістю ведення пацієнтів в амбулаторних умовах; вік старше 40років; відповідні показники бронхіальної прохідності обсяг форсованого видиху за 1 сек (ОФВ 1. ) і форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ): 30% < ОФВ 1. < 65% и ОФВ 1. /ФЖЕЛ < 65% от должных значений; табакокурение более 10 ォпачек/летサ. Критериями исключения являлись: наличие у больного бронхиальной астмы или других бронхообструктивных заболеваний; атопическая сенсибилизация; потребность в регулярной кислородотерапии; перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес).

Так, в ході одного з порівняльних плацебоконтроліруемих досліджень оцінювалася ефективність і безпеку різних доз ТБ (45; 90; 180 і 360 мкг 1 раз на добу), інгаліруемого хворими на ХОЗЛ за допомогою дозованогопорошкового інгалятора HandiHaler .[13,14]. Протягом усіх 28 днів прийому ТБ реєструвалося статистично достовірне збільшення показників бронхіальної прохідності (ОФВ 1., ФЖЄЛ через 6 20 і 24 години після інгаляції, а також пікової швидкості видиху ПСВ в ранкові та вечірні години) по відношенню до таких показників в групі хворих, які отримували плацебо. При цьому інгаляція ТБ в діапазоні доз від 90 до 360 мкг /добу супроводжувалася більш значимим істабільним підвищенням ОФВ 1. і ФЖЕЛ в порівнянні з низькою дозою препарату (45 мкг /добу). Одночасно був продемонстрований прекрасний профіль безпеки ТБ і встановлено, що інтервал дозування 918 мкг /добу характеризується найменшою частою небажаних явищ. Тому доза 180 мкг /добу ТБ для одноразового прийому була визнана оптимальною, як поєднує максимальну ефективність з максимальною безпекою[14]. Примітним стало теобставина, що протягом 3 тижнів після припинення прийому ТБ показники бронхіальної прохідності поверталися до вихідних значень, що ще раз підтверджувало необхідність тривалої терапії інгаляційними антихолінергічними препаратами даної категорії хворих.

Особливий інтерес представляють результати нещодавно завершених контрольованих досліджень з оцінки ефективності та безпеки ТБ в ході його тривалого прийому (12 міс) хворими на ХОЗЛ впорівняно з плацебо (American Study Group) і ІБ (Belgian /Dutch Study Group). Основними критеріями ефективності були вибрані: оцінка бронхолитического дії (динаміка ОФВ 1., Ситуативна потреба в b 2. Агоніста короткої дії); динаміка вираженості задишки в балах; оцінка якості життя хворих на ХОЗЛ із застосуванням стандартизованого опитувальника SGRQ[15]; Частота і вираженість загострень захворювання; комплаентность.

При річному спостереженні за хворими на ХОЗЛ, які отримували ТБ в дозі 18 мкг /добу одноразово (n = 271) або плацебо (n = 180), була відзначена добра переносимість препарату і відсутність феномена тахіфілаксії. Уже на самому початку лікування (на 8й день прийому препарату) реєструвалося зниження добової потреби в b 2. агоніста короткої дії (як у порівнянні з вихідними даними, так і в порівнянні з плацебо), що зберігається далі на протязі 12месячногопроспективного спостереження[16]. При цьому зростали показники ОФВ 1. (На 100120 мл), ФЖЕЛ (на 300 мл), і подібна тенденція утримувалася протягом усього року. Примітно, що значення ОФВ 1. і ФЖЕЛ, определявшиеся в ранкові години (до інгаляції ТБ), залишалися стабільними, демонструючи лише мінімальну динаміку після інгаляції чергової дози, що підтверджувало пролонгований характер бронхолитического ефекту препарату (рис. 2а, 2б)[16].


Рис. 2. Тіотропіум бромід vs. плацебо (American Study Group):

А - бронхолітичний ефект[16]; Б - середньодобова потреба в b2-агоніста[16];

В - динаміка вираженості задишки[17]; Г - інтегральна оцінка якості життя хворих[16].

Тривалий прийом ТБ супроводжувався і мінімізацією суб'єктивних проявів задишки, які оцінюються в балах (рис. 2в)[17].

Зазначені вище ефекти ТБ (оптимізація бронхіальної прохідності, зниження потреби в короткодіючих бронхолітиків, зменшення вираженості задишки) кореспондуватися з поліпшенням якості життя, оцінюваного по стандартизованого опитувальником SGRO це стосувалося і оцінюваної хворимидинаміки клінічних проявів, і підвищення фізичної активності, і мінімізації соціальних наслідків хвороби[18]. Особливо показовою при цьому була динаміка інтегральної оцінки якості життя, що відрізнялася в групах хворих, що приймали ТБ і плацебо: достовірні відмінності відзначалися вже на 50й день лікування, досягаючи максимуму до результату 12месячного спостереження (рис. 2г).

Сприятливі ефекти ТБ проявилися і в зменшенні частотизагострень ХОЗЛ (на 18% в порівнянні з плацебо; р = 0033), в тому числі і вимагали госпіталізації (на 48% в порівнянні з плацебо; р = 004)[19].

Особливий інтерес представляють результати досліджень з порівняльної оцінки клінічної ефективності ТБ і ІБ, препарату, до теперішнього часу залишається препаратом вибору для симптоматичного контролю та медикаментозної профілактики прогресування ХОЗЛ.

Для зіставленняефективності та безпеки ТБ і ІБ було проведено 12месячное багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження в паралельних групах (Belgian /Dutch Study Group).

У дослідження було включено 535 хворих, 356 з яких отримували ТБ в дозі 18 мкг /добу одноразово у формі дозованого порошкового інгалятора HandiHaler і 171 ІБ в дозі 40 мкг 4 рази на добу у формі дозованого аерозольного інгалятора.

При визначенні динаміки показників бронхіальної прохідності у хворих в порівнюваних групах було встановлено, що застосування ТБ дозволяє досягти більш значного їхнього підвищення[21]. Показники ОФВ 1. і ФЖЕЛ у цієї групи хворих збільшувалися вже через півгодини після першої інгаляції, зберігалися протягом 24 годин і не знижувалися до вихідного рівня протягом усього періоду дослідження. Швидкість настання і вираженість бронхолитическогоефекту ТБ перевершували такі ІБ.

Більш виражений вплив ТБ (порівняно з ІБ) на стан бронхіальної прохідності підтверджувалося і відповідної динамікою ранкових і вечірніх значень ПСВ, а також зниженням потреби в b 2. агоніста короткої дії. Найбільший бронхолітичний ефект, оцінюваний в ході моніторингу ПСВ, спостерігався під кінець 2й тижня прийому обох холіноблокаторів, але у випадку ТБ цей ефект утримувався наПротягом усього періоду спостереження, а в групі хворих, які отримували ІБ, з часом відзначалася тенденція до зниження цього показника[20, 21].

Особливо слід відзначити той факт, що вираженість задишки, оцінюваної в балах, більш чітко регресувала на тлі прийому ТБ в порівнянні з ІБ[22]. Тут доречно навести слова відомого пульмонолога P.Jones[23], Високо оцінив можливості ТБ, як засобу симптоматичного контролю ХОЗЛ: Надзвичайно привабливим і дещо несподіваним виявився саногенетический ефект тіотропіума броміду: хворі, які тривалий час приймали препарат, більше не відчували задишки при фізичному навантаженні і пересувалися в темпі, звичному для осіб їхнього віку.

Тривалий прийом ТБ призводить не тільки до зменшення кількості, а й тяжкості загострень, на що вказує і достовірно меншу сумарну кількість днів загострень протягом року, і меншечисло госпіталізацій в порівнянні з групою хворих, які отримували ІБ[24].

Поліпшення показників бронхіальної прохідності, зменшення вираженості задишки, зниження частоти загострень і госпіталізацій, і, нарешті, одноразове введення ТБ пояснюють виразний сприятливий ефект препарату на відповідні показники, що визначають якість життя (опитувальник SGRO) симптоми захворювання, фізична активність, соціальні наслідки. Особливовиражено вплив ТБ (порівняно з ІБ) на інтегральний показник якості життя[25].

При тривалому лікуванні антихолінергічними препаратами не було виявлено яких-небудь серйозних побічних ефектів, як і були відсутні скольнібудь значні відмінності в частоті небажаних явищ при прийомі ТБ і ІБ. Жоден хворий не припинив лікування у зв'язку з розвиненої сухістю в роті єдиним проявом лікарського впливу на організм. В обохгрупах протягом усього періоду лікування не було відмічено значущих змін при об'єктивному обстеженні, лабораторних дослідженнях, електрокардіографії[21].

Одноразовий прийом ТБ на добу в поєднанні з хорошим ефектом і привабливим профілем безпеки сприяють підвищенню комплаєнтності хворих на ХОЗЛ, що було показано при проведенні масштабних досліджень з включенням 921 хворого (чоловіки 599 женщіни322; середній вік хворих 652року). Високу комплаентность (> 90%) продемонстрували понад 85% хворих, причому вона виявилася вищою у чоловіків, осіб молодше 65 років і хворих з низькими значеннями ОФВ 1. (<1 л)[26]. Для порівняння в раніше проведеному дослідженні Lung Health Study (1995)[27]задовільну і хорошу комплаентность демонстрували лише 60% хворих на ХОЗЛ.

Укладаючи симпозіум, що проходив в рамках Всесвітнього конгресу пульмонологів(Флоренція, 2000 р.) і присвячений закінченню тривалих порівняльних досліджень щодо застосування ТБ у хворих на ХОЗЛ, професор P.Jones сказав: Немає сумнівів в тому, що тіотропіум бромід крок вперед у лікуванні ХОЗЛ І сьогодні вже необхідно представляти ХОЗЛ, як потенційно курабельной захворювання [23].

Провідним напрямком планової тривалої терапії ХОЗЛ є призначення інгаляційних антихолінергічних препаратів абоМхолінолітікі (іпратропіум бромід ІБ). До числа найбільш перспективних представників нового покоління антихолінергічних препаратів відноситься тіотропіум бромід (ТБ). Повільна дисоціація ТБ з М 3. або постсинаптичні холінорецепторами гладком'язових клітин і слізеобразующіх елементів дихальних шляхів пояснює можливість ефективного використання препарату 1 раз на добу в порівнянні з необхідністю 34кратного застосування ІБ. При цьому холіноблокуючу дію ТБприблизно в 10 разів перевершує таке ІБ. ТБ призначається в дозі 18 мкг /добу одноразово у формі дозованого порошкового інгалятора.

В ході численних контрольованих клінічних досліджень з оцінки ефективності та безпеки ТБ при його 12месячном прийомі підтверджено достовірне перевагу препарату в порівнянні з плацебо і ІБ у впливі на показники бронхіальної прохідності, ситуаційну потреба в короткодействующихбронхолітиків, вираженість задишки, частоту і тяжкість загострень захворювання, показники якості життя. Принципово важливим є властивість ТБ сповільнювати темпи прогресуючого падіння показників бронхіальної прохідності.

Одноразовий прийом ТБ на добу в поєднанні з хорошим ефектом і привабливим профілем безпеки пояснюють високу комплаентность (більше 90%), продемонстровану абсолютною більшістю хворих на ХОЗЛ при тривалому призначенніпрепарату.


Література:

1. Хронічні обструктивні хвороби легенів. Федеральна програма, М., 1999р.

2. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52 (suppl.5)

3. Global initiative on chronic Obstructive Lung Disease http://www/goldcopd.com

4. Barnes P. Tiotropium bromide: a new longacting anticholinergic bronchodilator. In: Barnes P., Buist A.S., editors. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Macclesfied Cheshire, UK: GardinerCaldwell Communications Limited; 1997. p.126136.

5. Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521527.

6. Gross N.J.,Skorodin M.S. Anticholinergic antimuscarinic bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 856 870.

7. Mak J.C., Barnes P. Autoradiographic visualisation of muscarinic receptor subtypes in human and guinea pig lung. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 15591568.

8. Standarts for the diagnosis and care of patient with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77121.

9. Barnes P. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117: S6369.

10. Disse B., Reichl R., Speck G., Traunecker W., Ludvig Rominger KL, Hammer R. Ba 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator Life Sci 1993; 52 (56): 537544.

11. Maesen FP, Smeets JJ, Costongs MA, Wald FD, Cornelissen PJ Ba 679BR, a new longacting antimuscarinic bronchodilator: a pilot doseescalation studyin COPD. Eur Respir J 1993; 6:10311036.

12. Maesen FP, Smeets JJ, Siedsens TJ, Cornelissen PJ Tiotropium bromide, a new longacting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodinamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dutch Study Group. Eur Respir J 1995; 8: 15061513.

13. Littner MR, Auerbach D., Campbell S., Dunn L., Friedman M., Illowite JS et al. The bronchodilator effects of tiotropium in stable COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A282.

14. Littner MR, Illowite JS, Tashkin DP, Friedman M., Serby CW, Menjoge SS, Witek TJ. Longacting bronchodilation with oncedaily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:11361142.

15. Jones PW, Quirk FN, Bareystock CM, Littejohns P. A selfcomplete measure for chronic airflow limitation the St Georges Respiratory Questionary. Am Rev Respir Dis 1992; 145:13211327.

16. San Pedro G., Ellias D.J., Serby C.W., Witek T.J. Tiotropium (Spiriva): 1year bronchodilator efficiacy established with oncedaily dosing in COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (3): A749.

17. Mahler DA, Montner P., Brazinsky SA, Goodwin B., Menioge SS, Witek TJ Tiotropium (Spiriva): a new longacting anticholinergic bronchodilator improves dispnea in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A892.

18. ZuWallck R., Jones PW, Kotch A., Goodwin B., Menioge SS, Serby CW Tiotropium (Spiriva) improves health status in patient with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A892.

19. Casaburi R., Mahler DA, Jones PW, Serby CW, Menioge SS, Witek TJ Tiotropium improves lung function, dyspnea and quality of life in patients with COPD. Presented (oral) at the Annual Meeting of the American College of Chest Physicians (ACCP), San Francisco, USA, 2226 October 2000 (Chest 2000).

20. Wincken W., van Noord JA, Greefhorst APM, Bantje Th., Korducki L., Moonen D. et al. (Belgian /Dutch Study Group). Superior bronchodilator effects of tiotropium (TIO) vs ipratropium bromide (IB) in patients with COPD over 1year clinical trial. Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 Septemder 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 55s.

21. Van Noord JA, Bantje Th., Eland ME, Korducki L., Cornelissen PJG (Belgian /Dutch Study Group). A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:289294.

22. Greefhorst APM, Wincken W., van Noord JA, Korducki L., Moonen D., Cornelissen PJG (Belgian /Dutch Study Group). Improvement in perceived dyspnea in COPD patients receiving tiotropium vs ipratropium bromide (Atrovent). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 54s

23. Jones P. Personal communication. 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. www.medscape.com/ConferenceSearchAlll.ctm/

24. Cremers JPHM, Wincken W., van Noord JA, Bantje Th., Korducki L., Moonen D., Cornelissen PJG (Belgian /Dutch Study Group). Tiotropium (TIO) reduces the incidemce of COPD exacerbations compared to ipratropium (IB). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 54s

25. van Noord J. A., Jones PW, Wincken W., Greefhorst APM, Moonen D., Korducki L., Cornelissen PJG (Belgian /Dutch Study Group). Tiotropium (TIO): improved quality of life compared with ipratropium (IB). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August 3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 54s

26. Kesten S., Flanders J., Serby CW, Witek TJCompliance with tiotropium a oncedaily dry powder inhaled bronchodilator in 1year COPD trials. Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Chest 2000.

27. Rand CS, Nides M., Cowles MK, Wise RA, Connett J. Longterm metereddose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med; 152: 580 588.



...


1 (0,00443)