1. Введення

Після появи автоматів з підрахунку формули крові (NFS) підрахуноктромбоцитів став нерозривному частина проведення аналізу. Тромбоцитоз (визначається як кількість тромбоцитів> 500 G /l при тому, що нормальні значення кількості тромбоцитів перебуває в межах 150 - 400 G /l) виявляється випадково або при системному обстеженні (перед операцією) або при клінічній картині a priori без всякої взаємозв'язку з аномалією кількості тромбоцитів. Виявляється що від 3 до 13% дітей, у яких проводиться NFS у госпіталі, кількість тромбоцитів перевищує 500 G /l, тоТобто мова йде про відноси-тельно частої аномалії в педіатрії.

Причини того численні: але частіше за все мова йде про вторинний тромбоцитоз або реактивному й надзвичайно рідко про первинний. У першому випадку кількість тромбоіцтов зазвичай менш збільшено (від 500 до 700 G /l), але кількість тромбоцитів не специфічно для діагнозу.
Ми пропонуємо переглянути причини гіперплакетоза у дітей з метою опредееліть місце біологічного дослідження для проведення вповсякденній практиці.

2. Фізіологія мегокаріоцітоза

Мегакаріоцити - це медулярний прекурсори тромбоцитів. Як і останні вони мають на своїй по-поверхні рецептори до тромбопоетінов (ТРО): рецептори c-Mpl. ТРО - це цитокін володіє функцією фактора специфічного гемопоетичних зростання лінії тромбоцитів. Він синтезується в печінці, нирках і медулярної стромі. З інших цитокінів, які беруть участь врегуляції вироблення тромбоцитів, слід згадати інтерлейкін-: (IL-6). ТРО фіксований на тромбоцитах через рецептор c-Mpl фізіологічним чином. У разі тромбопенії рівні вільного ТРО збільшуються в крові і це стимулює мега-каріоцітопоез. Печінковий синтез ТРО може стимулюватися виділенням IL-6 в разі запального синдрому або пухлинної патології. При первинних тромбоцитозах рівні ТРО збільшені або нормальні і можуть матися аномалії регуляції мегакаріоцітопоеза, особливоаномалії регуляції рецептора c-Mpl. При вторинних тромбоцитозах рівні ТРО мінливі в залежності від етіології.

3. Вторинні тромбоцитоз

Причини вторинний тромбоцитоз численні. Опитування та клінічне обстеження проводяться при аналізі крові дозволяють у більшості випадків соориентироваться в діагностиці. Кількість тромбоцитів не є визначальним для діагнозу, але вторинні причинивикликають зазвичай помірний тромбоцитоз за винятком особливих ситуацій, таких як важкі інфекції (зокрема, у немовляти від дев'яти до 21 місяці) або при хворобі Kawasaki, наприклад, які можуть досягати і перевищувати 1000 G /l.

3.1. Інфекційні причини Інфекція є перша причина тромбоцитоза у дітей (таблиця 1): від 25% випадків по Chan et al. до 88% по Heath et al При цьому найчастіше мова йде про бактеріальних інфекціях, впершому ряду яких виявляється менінгіт, Але також і про вірусні інфекції, паразитарних та грибкових. Клінічний контекст звичайно виразний і інша формула крові порушена (гіперлейкоцитоз з полінуклеозом або лімфоцитоз, еозинофілія в разі паразітраной інфекції та іноді запальна анемія) Прості біологічні дослідження, такі як визначення С-реактивного протеїну, також можуть сооріентіро-вать убік діагностики інфекції.

Таблиця 1. Інфекційні причини тромбоцитоз

1. Бактеріальине інфекції: менінгіти, пневмопатії, остеоартікулярние інфекції 2. Вірусні інфекції: менинго-енцефаліти,гастроентерити, гепатити 3. Паразитарні інфекції: токсокароз, токсоплазмоз, Пневмоцітоз 4. Грибкові інфекції: кандидоз, Аспергільоз

3.2. Гематологічні причини

Першою гематологічної причиною причиною тромбоцитоза є недолік заліза. Фізіопатологія цього зростання кількості тромбоцитів поки що не вивчена. Однак визначення феритину в сироваток обов'язково.
Всі причини медулярної гіперпродукції клітинної лінії можуть породжувати і збільшення кількості тромбоцитів по феномену залучення. Це відбувається при гемолітичних анеміях, є або аутоімунними або конституціональними (таласемії,дрепаноцітози або захворювання еритроцитарних мембран), але також і при гострих кровотечах або виходу аплазії після хіміотерапії, які компенсуються вдруге посиленим гематопоезом (наприклад: тромбоцитоз, званий «de rebond» після лікування алкалоїдами барвінок).

Спленектомія також викликає реактивний тромбоцитоз. Реально у фізіологічному стані третина тромбоцитів секвестріруется в селезінку. Механізм пост-спленектоміческого тромбоцитоза ймовірно полягає в«Штучному» збільшення кількості тромбоцитів при зниженні обсягу розподілу маси крові. Це також зустрічається в разі аспленій, так як маса тромбоцитів нормальна і не складується в селезінці; те саме відбувається у випадку функціональної аспленій у дітей з дрепаноцітозом (селезінка яких атрофується з роками при повторенні вазо-оклюзивних інцидентів).

3.3. Травматичні і хірургічні причини
Посттравматичний стрес, недавнє хірургічне втручання або афектація, що викликають значними ураженнями тканини (панкреатит, ентероколіт або тканинної некроз), можуть викликати збільшення кількості тромбоцитів. Але це завжди транзиторно.

3.4. Запальні захворювання

Всі запальні захворювання схильні породжувати збільшення кількості тромбоцитів (табл. 2). Ча-ще всього цей механізм пов'язаний зі збільшенням рівняIL-6 про-запального інтерлейкіну, який викликає посилення синтезу ТРО. Клінічне обстеження і мінімум біологічних досліджень (VS, CRP) дозволяють в більшості випадків запідозрити цей тип етіології. Педіатричне запальне захворювання - найбільш частий джерело тромбоцитоза - це хвороба Kawasaki.

Таблиця 2. Запальні причини тромбоцитоз

· Хронічний ювенільний поліартрит · Анкілозуючий спондилоартрит · Хронічнізапальні ентеропатії · Саркоїдоз · Хронічні гепатити · Хвороба Kawasaki. · Ревматоїдна пурпура · Колагенози

3.5. Пухлинні причини

Як і у дорослих, все раки схильні викликати збільшення кількості тромбоцитів. Основними у дітей єгепатобластома, нейробластома і. лімфоми (Ходжкінських і не-ходжкінських). Клінічне обстеження і проста імаженеріі (радіографія грудної клітини і абдомінальний ехографія) орієнтують в цьому напрямку діагностики.

3.6. Пульмональние причини

Пневмопатії стоять на першому місці сердь легеневих патологій здатних викликати тромбоцитоз. У той же час, всі патології призводять догиперкапнии (респіраторний дісстресс недоношених, синдром гострого респіраторного дісстресса та інші) можуть породжувати і гіперплакетоз (тромбоцитоз).

3.7. Медикаментозні причини

Кортикоїди (сюди ж входять і інгалціонние) і сімпатікоміметікі (такі як адреналін або адреналін) можуть стати джерелом полінуклеоза, а також тромбоцитоза. Виявлені також і деякі антімітотікі, такі як вінкристин або вінбластин, якіможуть викликати тромбоцитоз через ефект re-bound після хіміотерапії, а також через парадоксальний ефект. Ці види лікування іноді застосо-вуються при деяких аутоімунних тромбопенії.

3.8. Вторинні тромбоцитоз і ризик тромбозу

Різні педіатричні дослідження ніколи не виявляли підвищеного ризику тромбозу у дітей: у жодного здорової дитини з вторинним тромбоцитоз ніколи не булотромботичного інциденту. Однак немає жодного свідчення профілактичного лікування ні антиагрегантами тромбоцитарними, і ні антикоагулянтами. Єдина ситуація, де лікування могло б обговорюватися, - це вторинний тромбоцитоз при залізодефіцитній анемії. Фактично в разі фактора ризику асоційованого з тромбоцитоз і з дефіцитом заліза, як таким (постільний режим, пошкодження судин, біологічні фактори або супутнє захворювання предрасполагающее до тромбозу), були описанівипадки тромбозів. Показання до профілактичного лікування встановлюються індивідуально. За загальним правилом слід бути дуже обережним з дітьми з стані гіпервіскозності крові (наприклад, гомозиготний дрепаноцітоз, перш за все, після спленектомії з наявністю ризику специфічного портального тромбозу специфічного для цього захворювання) і мають фактори призводять до тромбозів: у цих пацієнтів слід розглядати в кожному окремому разі профілактичне лікування тромбоцитарнимиантиагрегатною препаратами.

4. Сімейні тромбоцитоз

Були описані сімейні тромбоцитоз особливо в осіб педіатричного віку. Йдеться ймовірно про нозологічної одиниці відноситься до первинних тромбоцитоза, пов'язаних або з аномалією гена c-Mpl, або геном ТРО, або через участь TGFb1 передбачуваного в багатьох дослідженнях (останній є інгібітором мегакаріоцітопоеза) або з ще покиневідомою причиною. Передача може здійснюватися аутосомно домінантно, рецесивно аутосомально або пов'язаної з Х.
Наявність цих сімейних форм виправдовує проведення NSF всім родичам першої споріднення дитини носія тромбоцитоза, щодо якої не можна прийняти жодну з вищезазначених причин.

Еволюція цих сімейних тромбоцитоз ще поки мало відома. Проте, здається, що він відрізняється від таких есенціальних тромбоцитемія меншимигемостатичними ускладненнями (тромботическими або геморагічні) в основному у дітей. Показання до лікування потрібно обговорити з кожним членом сім'ї ураженим цією недугою в залежності від наявності додаткового ризику тромбозу (Васко-лярная патологія, серцева, постільний режим або біологічні фактори, предрасполгающіе до тромбозів), і в залежності від кількості тромбоцитів і клінічної толерантності.

5. Первинні тромбоцитоз
Есенціальна тромбоцитемія (ТІ) - це гематологічне ураження, що відноситься до міелопроліфера-нормативним синдромам, як хронічна мієлоїдна лейкемія, первинні поліглобуліі або мієлофіброз. Ці недуги, що вражають насамперед осіб старше 60 років, досить рідко зустрічаються у дітей. Поширенням ТІ в педіатричному віці становить приблизно 009 випадку на мільйон дітей у віці від 0 до 14 років.

Клінічна картинаваріабельна і в основному діагноз ставиться випадково на підставі NSF проведений-ном рутинно. Найбільш часто зустрічаються симптоми - це головні болі. Діагноз іноді ставиться до появи тромботических чи геморагічних ускладнень. Фактично ж у цих пацієнтів відзначається підвищена частота ускладнень, пов'язаних з порушенням агрегації тромбоцитів.

.

Таблиця 3. Діагностичнікритерії есенціального тромбоцитоза по Polycythemia Vera Study Group (1997).

1. Тромбоцити> 600. G / L 2. Гематокрит <40% или нормальная масса крови 3. Наявність інтра-медуллярного заліза або нормальних рівнів феритину або нормальної кількості еритроцитів з середнім нормальним обсягом еритроцита 4. Нормальний медулярний каріотип і відсутність реаранжіровкі bcr / abl. 5. Відсутність медуллярного фіброзу (або <1/3 при отсутствии спленомегалии и гиперлейкоцитоза. 6. Відсутність морфологічних аномалій або цитогенетичних вказують на міелодісплатіческій синдром. 7. Відсутність причини реактивного тромбоцитоза

Діагностичні критерії ТІ були встановлені Polycytemia Vera Study Group (табл. 3) для дорослих і для педіатричного віку не існує жодних специфічних критеріїв. Мова йде про діагноз ис-ключення причин реактивних тромбоцитоз і інших мієлопроліферативних сіндромомв. Він грунтується на сукупності клініко-біологічних аргументів з наявністю особливо Мієлограма кісткового мозку з вираженої мегакаріоцітарной гіперплазією з різноюморфологією мегакаріоцитів і наи-більш частою. Остеомедуллярная біопсія дозволяє констатувати збільшення медулярної целлюлярной з численними мегакариоцитами згрупованих у купи, збільшеного розміру і з мно-годольчатим ядром. Можливий помірний мієлофіброз.

Аналіз кісткового мозку не виявляє транслокації t (9; 22) ні цитогенетичних, ні його еквівалента в молекулярній біології; транскрипції фузії berabl (яка відповідає повторному з'єднанню(Re-union) генів? присутніх на рівні крапок розламу хромосом 9 і 22), що виключає діагноз хронічної мієлоїдної лейкемії. Культура прогениторов виявляє спонтанне утворення колоній Мегаком-ріоцітарних прекурсорів або еритроїдних через аномалії властивою клітинам гемопоетіческого ряду. Цей метод культури мегакаріоцітарний прогениторов був недавно стандартизований і мова йде про надзвичайно цікавому дослідженні, тому що спонтанний поштовх прогениторов специфічний для забо-левания ідозволяє його виділити з інших діагнозів. Те що стосується функції коагуляції, то не існує ніякої специфічної для поразки аномалії тромбоцитарної функції. Час кровотечі може бути нормальним. Тести на тромбоцитарної агрегацію можуть виявити гипо-або гіперагрегабельность тромбоцитів з різними не специфічними субстанціями (ADP, колаген). Ці порушення агрегації не виявляються при вторинних тромбоцитозах.

Фізіопатологія цієї поразки не відома.Це може бути клонального поразку (тобто пов'язане з проліферацією одного клітинного патологічного клона) чи ні. Здається, що захворювання виявляється найбільш важким у разі клональності з особливо підвищеним ризиком тромбозів.

Еволютівной віддалені ризики включають поява вторинної лейкемії або мієлофіброз. Здається, що ризики зростають в роки при призначенні терапевтичних лейкемогенних (радіоактивного фосфору, бусульфану і медфалана тривалими курсами).
В даний час застосовуються лікувальними препаратами є Hydrea або Xagrid. Hydrea або гідрокосіуреа (гидроксимочевина) - це антімітотік, застосовуваний протягом багатьох років. Його лейкемогенних роль спірна, але ніколи не була доведена. У педіатрії було описано тільки два випадки лейкемії у дітей, які отримували ТІ, і, які отримували лікування терапевтичними лейкемогенних, а не Hydrea. Hydrea також відіграє роль у зменшенні тромботичного ризику (як при дрепаноцітозе) знижуючивіскозного крові шляхом обмеження взаємодії лейкоцитів із судинним ендотелієм і знижуючи рівень червоних кров'яних тілець. Xagrid або анагрелід - це речовина стало застосовуватися недавно з кінця 1980-х. Кілька авторів його застосовували у дітей. Механізм дії цієї речовини асоціює з ингибицией медуллярного дозрівання мегакаріоцитів (у слабких дозах) і з тромбоцитарний антиагрегаційні ефектом (у більш високих дозах). Наймолодшому з пацієнтів отримували лікування було шість років івін дав важку анемію через місяць лікування, ймовірно, в результаті інгібіції ме-дуллярного еритропоезу.

Інтерферон альфа також ефективний засіб лікування при ТІ, але його введення виключно хлопець-теральное і його побічні, особливо значні ефекти (грипозний синдром, психіатричні на-рушення), змусили відмовитися від його застосування в педіатрії сьогодні.

Введення профілактики тромбозів аспірином вимагає обговорення щодо кожногодитини в зави-но від порушень агрегації тромбоцитів і еволюційного ризику скоріше в напрямку тромботического інциденту або геморагічного інциденту. Видається, що для кожного пацієнта існує еволюційний ризик скоріше в бік одного або іншого з цих ускладнень.
Показання до лікування досить спірні. Деякі автори визнають лікування як тільки кількість тромбоцитів виявляється вище 1000 G /l, інші вище 1500 G /l, нарешті деякі вважають, що тільки появасимптомів (особливо головного болю) є підстава для проведення лікування.

Є дуже мало педіатричних серій ТІ: група Yang et al. повідомила про найбільш великої серії з дев'яти пацієнтів спостережуваних в тому ж центрі. Dror et al. описали свій особистий досвід, пов'язаний з випадками описаними в англофонской літературі, але з включенням випадків сімейного тромбоцитоза при тому, що мова ймовірно йшла про різних захворюваннях. Величина ускладнень за даними педіатричноїлітератури оцінюється в 15% важких тромбозів, 10% важких крововиливів (що вимагає щонайменше переливання крові) і 15% невеликих кровотеч.

В даний час робиться робота при суспільстві педіатричної гематології і імунологи (SHIP) з метою регруппіровать всі випадки ТІ спостережувані у Франції. Мета цього дослідження дати краще представлення про еволюційний профілі цього рідкісного поразки і фактично почати створення регістра.

6. Які дослідження проводити при тромбоцитоз у дитини?

Першочергове завдання - це встановити чи має місце вторинний тромбоцитоз, або первинний. Анамнез і клінічне обстеження часто дозволяють соориентироваться в діагностиці.

Стандартні біологічні дослідження дозволяють виключити найбільш часті причини: инфекцион-ні, запальні і гематологічні (в основному дефіцит заліза).Відображають методи дослі-дження (імаженеріі), відібрані в залежності від результатів клінічного обстеження, дозволять виключити пухлинну етіологію. У разі підозри на есенціальну тромбоцітемію проводиться повне гематологічне обстеження з обов'язковим включенням Мієлограма і біопсії (табл. 4).

Таблиця 4. Діагностика тромбоцитоза при відсутності причини виявляєтьсяпри підозрі на есенціальну тромбоцітемію

· Повна формула крові; · Реактивний протеїн С і ШОЕ; · Сідеремія і коефіцієнт насичення трансферину або Феритинемією; · Коагуляція з рівнем протромбіну, час активованого цефаліна і фібриногену; · Вірусна і паразітраня серология; · Визначення вітамінів ( E, B 12 ); · Абдомінальна ехографія; · Радіографія легких; · Формула крові найближчих родичів; · Мієлограма з цитологічним дослідженням, молекулярна біологія ( Bcr - Abl ), Медулярний каріотип, культура прогениторов зі спонтанним поштовхом мегакаріоцітарний або еритроцитарних прогениторов (також проводиться на пробі крові);. · Остеомедуллярная біопсія; · Визначення тромбопоетінов (обговорюється визначення еритропоетину); · Дослідження агрегації тромбоцитів; · Обстеження на тромбоз (Рекомендований для виключення фактора ризику додається тромбозом);

Тривалість еволюції тромбоцитоза також є діагностичним аргументом: у разі транзиторного тромбоцитоза, який регресує при лікуванні основної причини, не обов'язково проводити всі обстеження. І навпаки, в разі хронічного тромбоцитоза, при відсутності очевидної причини, проводиться гематологічне обстеження.

7. Висновок

Реактивні тромбоцитоз завжди добре переносяться і лише у виняткових випадках призводять до тромботическим інцидентів. Єдина передбачена терапія - це лікування причини і при цьому немає показання до призначення тромбоцитарних анти-агрегантов. Есенціальна тромбоцитемія є значно більш рідкісним поразкою, ніж реактивний тромбоцитоз і при цьому проводиться діагностика виключення. Прогрес в аналізі мегакаріоцітарний прекурсорів і дані генетичного дослідження при сімейних формах дозволили краще зрозуміти мегакаріоцітопоеза. Первинні тромбоцітеміі впевнено групуються в захворювання досить гетерогенні і майбутнє лікування буде залежати значною мірою від відповідальних молекулярних механізмів.

Джерело: V. Mialou, S. Kagialis-Girard, C. Galambrun, C. Pondarre, K. Kebaili et. al /Thrombocytoses et thrombocytemies essentielles de l'enfant /Archives de pediatrie 12 (2005) 1249-1254. Переклад з французької - Ю. М. Богданов, кафедра педіатрії ФПК Північного медичного університету

Стаття опублікована на сайті http://www.medafarm.ru