Головна » Реаніматологія і анестезіологія » Роль оксиду азоту та цитокінів у розвитку синдрому гострого пошкодження легень | Реаніматологія і анестезіологія


Т.А.Шуматова, В.Б.Шуматов, Е.В.Маркелова, Л.Г.Сухотеплая
Кафедра анестезіології тареаніматології Владивостоцького державного медичного університету

Синдром гострого пошкодження легень (респіраторний дистрес-синдром дорослих, РДСВ) - Одна з найбільш важких форм гострої дихальної недостатності, що виникає у хворих на тлі важкої травми, сепсису, перитоніту, панкреатиту, Рясної крововтрати, аспірації, після великих оперативнихвтручань і в 50-60% випадків призводить до летального результату[1,2,31,50].

Дані досліджень патогенезу РДСВ, розробки критеріїв ранньої діагностики та прогнозу синдрому нечисленні, досить суперечливі, що не дозволяє розробити струнку діагностичну та лікувальну концепцію[18,30,31,36,54].

Встановлено, що в основі РДСВ лежить пошкодження ендотелію легеневих капілярів і епітелію альвеол, порушення реологічних властивостей крові, що призводятьдо набряку інтерстиціальної і альвеолярної тканини, явищам запалення, ателектазу, легеневої гіпертензії[1,15,27,50].

В літературі останніх років з'явилося достатньо відомостей про універсальний регуляторі клітинного і тканинного метаболізму - оксиді азоту[4,5,17,57].

Інтерес до оксиду азоту (NO) обумовлений перш за все тим, що він втягується в регуляцію безлічі функцій, включаючи судинний тонус, серцеву скоротність, агрегаціютромбоцитів, нейротрансмісію, синтез АТФ і білків, імунний захист[8,9, 30].

Крім того, залежно від вибору молекулярної мішені та особливостей взаємодії з нею, NO робить і ушкоджує ефект[4,8].

Вважається, що пусковим механізмом активації клітин є незбалансована цітокінемія[7, 24]. Цитокіни - Це розчинні пептиди, які виконують функції медіаторів імунної системи і забезпечуютьклітинні кооперації, позитивну і негативну імунорегуляції[3,6].

Ми спробували систематизувати наявні в літературі відомості про роль NO та цитокінів у розвитку синдрому гострого пошкодження легенів.

NO є розчинна у воді і жирах газ. Його молекула є нестійким вільним радикалом, легко дифундує в тканину, поглинається й руйнується настільки швидко, що здатна впливати тільки на клітки найближчогооточення[4,9,13].

Молекула NO володіє всіма властивостями, властивими класичним мессенджерам: швидко продукується, діє в дуже низьких концентраціях,

після припинення дії зовнішнього сигналу швидко перетворюється в інші сполуки, окислюючись до стабільних неорганічних оксидів азоту: нітриту і нітрату[48]. Тривалість життя NO у тканині становить, за різними даними, від 5 до 30 секунд[6,12].

Основними молекулярними мішенями NО є залізовмісні ферменти та білки: розчинна гуанілатциклазу, власне нітрооксідсінтаза (NOS), гемоглобін, мітохондріальні ферменти, ферменти циклу Кребса, синтезу білка і ДНК[9,17, 40].

Синтез NO в організмі відбувається шляхом ензиматичних перетворень азотовмісних частини амінокислоти L-аргініну під впливом специфічного ферменту NOS і опосередкований взаємодією іонів кальцію з кальмодуліном[17,21]. Ферментінактивується при низьких концентраціях і максимально активний при 1 мкМ вільного кальцію[5].

Ідентифіковано дві ізоформи NOS: конститутивна (cNOS) і індукована (iNOS), що є продуктами різних генів. Кальцій-кальмодулін cNOS постійно присутній в клітці і сприяє виділенню невеликої кількості NO у відповідь на рецепторну та фізичну стимуляцію.

NO, що утворюється під впливом цієї ізоформи, діє якпереносник в ряді фізіологічних відповідей. Кальцій-кальмодуліннезавісімая iNOS утворюється в різних типах клітин у відповідь на прозапальні цитокіни, ендотоксини і оксиданти[5,9,21,28].

Ця ізоформа NOS транскрибується специфічними генами 17 хромосоми і сприяє синтезу великої кількості NO[12,21].

Фермент також класифікують за трьома типами: NOS-I (нейрональний), NOS-II (макрофагальний), NOS-III (ендотеліальний)[13].

Сімейство ферментів, що синтезують NO, знайдено в безлічі клітин легенів: в епітеліоцитах бронхів, в альвеолоцитів, в альвеолярних макрофагах, в огрядних клітках, в ендотеліоцитах бронхіальних артерій і вен, в гладких міоцитах бронхів і судин, в неадренергических нехолинергических нейронах[12,21,52,59,60].

Конститутивна здатність епітеліоцитів бронхів і альвеол людини і ссавців секретувати NО була підтверджена в численнихдослідженнях[12,21,30,39,52].

Встановлено, що верхні відділи дихальних шляхів людини, також як і нижні відділи, беруть участь в утворенні NO[5,23].

Дослідження, проведені у хворих з Трахеостомія, показали, що в повітрі, що видихається через трахеостому, кількість газу значно менше, в порівнянні з порожниною носа і рота[5,33].

Значно страждає синтез ендогенного NO у хворих, що знаходяться наштучної вентиляції легенів[12]. Дослідження підтверджують, що звільнення NO відбувається в момент бронходилятация і контролюється системою блукаючого нерва[5].

Отримано дані, що освіта NO в епітелії дихальних шляхів людини підвищується при запальних захворюваннях органів дихання[5,8,12,30]. Синтез газу збільшується за рахунок активації індукованої NOS під впливом цитокінів, а також ендотоксинів і ліпополісахаридів[21,28,57].

В даний час відомо більше ста цитокінів, які традиційно поділяють на кілька груп[3,6,7,24].

1. Інтерлейкіни (IL-1 - IL18) - Секреторні регуляторні білки, що забезпечують медіаторні взаємодії в імунній системі і її зв'язок з іншими системами організму.

2. Інтерферони (IFN-альфа, бета, гамма) - Противірусні цитокіни з вираженим імунорегуляторнихдією.

3. Фактори некрозу пухлини (TNF альфа, бета) - Цитокіни з цитотоксическим і регуляторним дією.

4. Колонієстимулюючі фактори (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - Стимулятори росту та диференціювання гемопоетичних клітин, що регулюють гемопоез.

5. Хемокіни (IL-8 IL-16) - Хемоаттрактанти для лейкоцитів.

6. Фактори зростання - Регулятори росту, диференціювання та функціональної активності клітин різної тканинної приналежності (фактор росту фібробластів, фактор росту ендотеліальних клітин, фактор росту епідермісу) і трансформують фактори росту (TGF бета).

Ці біорегуляторних молекули визначають тип і тривалість запальної та імунної відповіді, контролюють проліферацію клітин, гемопоез, ангіогенез, загоєння ран і багато інших процесів[24,54].

Усі дослідники підкреслюють, що цитокіни позбавлені специфічності відносно антигенів[3,6,7,40].

Експерименти з культивованими легеневими макрофагами і огрядними клітинами показали освіта iNOS у відповідь на гамма-інтерферон, інтерлейкін-1 фактор некрозу пухлини і ліпополісахариди[5, 10, 44, 48, 59].

Експресія iNOS і cNOS на прозапальні цитокіни була виявлена в альвеолоцитів тварин і людини[5,12,21,39,52]. Додаванняв культуру епідермального фактора росту, регулятора функції епітеліальних клітин, знижувало активність тільки індукованого ферменту[52].

Відомо, що залежно від природи, цитокіни діють аутокринно - На самі клітини продуценти, паракринно - На інші клітини - мішені або ендокринно - На різні клітини за межами місця їхньої продукції.

При цьому вони можутьвзаємодіяти один з одним по агоністичного або антагоністичному принципу, змінюючи функціональний стан клітин-мішеней і формуючи цитокінової мережа[7,35,63].

Таким чином, цитокіни є не розрізнені пептиди, а цілісну систему, основними компонентами якої є клітини-продуценти, сам білок - цитокін, рецептор його сприймає, і клітина-мішень.

Встановлено, що при розвитку гострого пошкодження легенівпідвищується рівень прозапальних цитокінів: IL-1 6 8 12 TNF альфа, IFN альфа[10, 20,32,46,51,58]. Їх ефект пов'язаний з розширенням судин, збільшенням їх проникності і накопиченням рідини в тканини легені[11,22,53,41].

Крім того, в дослідженнях[38,56,62]показана здатність IFN гамма і TNF альфа індукувати експресію молекул адгезії - ICAM -1 на ендотеліоцитах людини.

Молекули адгезії, прилипаючи до лейкоцитів, тромбоцитів і клітинамендотелію, формують "rolling" (крутяться) нейтрофіли і сприяють агрегації частинок фібрину.

Ці процеси вносять свій вклад в порушення капілярного кровотоку, збільшують проникність капілярів, індукують локальний набряк тканин. Уповільнення капілярного кровотоку сприяє активація NO, який викликає дилятацию артеріол[57,61].

Подальша міграція лейкоцитів у вогнище запалення контролюється спеціальними цитокінами - хемокінів,які продукуються і секретуються не тільки активованими макрофагами, а й ендотеліальними клітинами, фібробластами, гладкими миоцитами[11,43,47].

Їх основна функція - поставляти нейтрофіли у вогнище запалення і активувати їх функціональну активність. Основним хемокінів для нейтрофілів є Il-8[20]. Найбільш сильними його індукторами служать бактеріальні ліпополісахариди, IL-1 і TNFальфа[6, 10, 26, 36].

Р. Bahra зі співавт.[11]вважають, що кожен крок трансендотеліальной міграції нейтрофілів регулюється стимулюючими концентраціями TNF альфа.

При розвитку гострого пошкодження легенів ендотеліоцити судин, епітеліоцити бронхів і альвеолярні макрофаги активуються і втягуються в фазові взаємодії[8,44].

В результаті відбувається, з одного боку, їх мобілізація і посилення захисних властивостей, а, з іншого боку, можливо пошкодження самих клітин іоточуючих тканин[19, 39,49].

У ряді робіт показано, що у вогнищі запалення здатний накопичуватися продукт часткового відновлення кисню - супероксид, кoторого інактивує вазоактивні дію NO[4,55]. NO і супероксидний аніон піддаються швидкому взаємодії з утворенням пероксинітриту, що ушкоджує клітини[9].

Ця реакція сприяє видаленню NO із судинної і бронхіальної стінки, а так само з поверхніальвеолоцитов[5,60].

Представляє інтерес дослідження, які показали, що традиційно розглядається в якості медіатора NO-токсичності, пероксинітрит може мати фізіологічну дію і викликати судинну релаксацію через NO-опосередковане збільшенні цГМФ в судинному ендотелії[5,9,37].

У свою чергу, пероксинітрит - Це сильнодіючий оксидант, здатний пошкоджувати альвеолярний епітелій і легеневоїсурфактант[9,16]. Він викликає руйнування білків і ліпідів мембран, пошкоджує ендотелій, збільшує агрегацію тромбоцитів, бере участь в процесах ендотоксемії. Його підвищене утворення відзначено при синдромі гострого пошкодження легенів[37].
Дослідники вважають, що продукується в результаті активації індукованого ферменту NO, призначений для неспецифічного захисту організму від широкого спектра патогенних агентів, гальмує агрегацію тромбоцитів і покращуємісцевий кровообіг[8,18,60].
Встановлено, що надмірна кількість NO пригнічує активність cNOS в клітинах за рахунок взаємодії з супероксиду і, можливо, в результаті десенситизації гуанілатциклази, що приводить до зниження цГМФ в клітині і до підвищення внутрішньоклітинного кальцію[12,17].

Brett зі співавт.[18]і Kooy зі співавт.[37], Аналізуючи значення нітрооксідергіческіх механізмів у патогенезі РДСВ, висловили думку, що ключову роль врозвитку синдрому може грати iNOS, пероксинітрит, а також нітротирозину - основний продукт впливу пероксинітриту на білок.

Cuthbertson зі співавт.[19]вважають, що в основі гострого пошкодження легень лежить вплив NO і пероксинітриту на еластазу і інтерлейкін-8. Kobayashi c співавт.[36]також зареєстрована збільшення вмісту iNOS, інтерлейкіну-1 інтерлейкіну-6 інтерлейкіну-8 в бронхоальвеолярному рідини у хворих з синдромом гострогоушкодження легенів.

Meldrum c співавт.[44]показали зменшення вироблення запальних цитокінів легеневими макрофагами при РДСВ під впливом субстрату локальної продукції NO - L-аргініну.

Встановлено, що в генезі синдрому гострого пошкодження легень суттєву роль відіграє порушення проникності судин, зумовлене дією цитокінів - TNF альфа, IL-2 GM-CSF, моноклональних антитіл до СD3 лімфоцитів на ендотеліальні клітини судинлегких і імуноцитів[10,25, 26, 35].

Швидке і сильне збільшення проникності легеневих судин призводить до міграції нейтрофілів в тканину легенів і вивільненню ними цитотоксичних медіаторів, що є провідним у розвитку патологічної альтерації легких[14,34,35,40].

В процесі розвитку гострого пошкодження легенів TNF альфа збільшує адгезію нейтрофілів до судинної стінки, посилює їх міграцію в тканини, сприяє структурним і метаболічнимзмін ендотеліоцитів, порушує проникність клітинних мембран, активує утворення інших цитокінів та ейкозаноїдів, викликають апоптоз і некроз епітеліальних клітин легенів[7, 16, 26].

Отримано дані, які свідчать, що індукований введенням LPS апоптоз макрофагів багато в чому пов'язаний з IFN гамма і знижується під дією IL-4 IL-10 TGF бета[6,25].

Однак Kobayashi зі співавт.[36]отримали дані, які свідчать, щоIFN гамма може залучатися до процесів репарації епітелію слизової дихальних шляхів.

У дослідженнях Hagimoto[29]містяться відомості про те, що епітеліоцити бронхів і альвеол у відповідь на TNF альфа або Fas-ліганд виділяють IL-8 IL-12. Цей процес пов'язаний з активацією ядерного фактора Карра-В Fas-лігандом[61].

Існує думка, що IL-8 є одним з найбільш важливих цитокінів у патофізіології гострих легеневих ушкоджень[3,14,40]. Miller зі співавт.[46]при дослідженні бронхо-альвеолярної рідини у хворих з РДСД на тлі сеспсіса встановили значне збільшення рівня IL-8 у порівнянні з пацієнтами з кардіогенний набряком легенів.

Висловлено припущення, що первинним джерелом Il-8 є легкі, і цей критерій можна використовувати при диференціальної діагностики синдрому. Grau зі співавт.[27]вважають, що ендотеліоцити легеневих капілярів служать важливим джереломцитокінів - IL-6 IL-8 при розвитку гострого пошкодження легенів.

Goodman зі співавт.[26]при вивченні динаміки рівня цитокінів в рідині бронхо-альвеолярного лаважу у хворих РДСВ встановили значне збільшення IL-1бета, IL-8 моноцитарного хемотаксического пептиду-1 епітеліального клітинного нейтрофільного активатора, макрофагального запального пептиду -1 альфа. При цьому автори вважають, що збільшення вмісту IL-1 бета може служити маркеромнесприятливого результату синдрому.

Bauer зі співавт.[14]було показано, що контроль за вмістом в бронхоальвеолярному рідини у хворих РДСВ IL-8 можна використовувати для моніторингу, зниження рівня IL-8 свідчить про несприятливий перебіг процесу.

У ряді досліджень[10,19,34,40]також містяться відомості, що рівень продукції цитокінів ендотелієм судин легенів впливає на розвиток гострого легеневого ушкодження та контроль за якимможе бути застосування в клінічній практиці для ранньої діагностики.

Про можливі негативні наслідки підвищення рівня прозапальних цитокінів у хворих РДСВ свідчать дослідження Martin із співавт.[43], Warner зі співавт.[59].

Активовані цитокінами і бактеріальними ендотоксинами альвеолярні макрофаги посилюють синтез NO[18,49]. Рівень продукції NO епітеліоцитами бронхів і альвеол, нейтрофілами, огряднимиклітинами, ендотеліоцитами і гладкими миоцитами легеневих судин також збільшується, ймовірно, через активацію ядерного фактора Карра-В[53,57,59,61].

Автори вважають, що продукується в результаті активації індукованої NOS оксид азоту, призначений, в першу чергу, для неспецифічного захисту організму.

Виділяючись з макрофагів, NO швидко проникає в бактерії, гриби, де інгібує три життєво важливі групи ферментів: Н-електрон-транспортні,циклу Кребса та синтезу ДНК[4,12,16].

NO втягується в захист організму на останніх етапах імунної відповіді і образно розглядається як "караючий меч" імунної системи[4,49]. Однак, накопичуючись в клітці в неадекватно великих кількостях, NO робить і ушкоджує ефект[9].

Таким чином, при розвитку синдрому гострого пошкодження легень цитокіни і NO запускають послідовний ланцюг реакцій, що виражаються в порушеннімікроциркуляції, виникнення тканинної гіпоксії, альвеолярного і інтерстиціального набряку, пошкодженні метаболічної функції легень.

Отже, можна констатувати, що вивчення фізіологічних і патофізіологічних механізмів дії цитокінів та NO є перспективним напрямком для досліджень і дозволить в подальшому не тільки розширити уявлення про патогенез РДСВ, а й визначити діагностичні та прогностичні маркери синдрому, розробитиваріанти патогенетично обгрунтованої терапії, спрямованої на зменшення летальності.

Література

1. В.Е.Багдатьев, В.А.Гологорскій, Б.Р.Гельфанд. Респи-
торним дистрес-синдром дорослих. Ч.1. //Укр. інтенсив. терапії. - 1996. - N4. - С.9-14.

2. Е.В.Гембіцкій, Н.М.Коломоец. Респіраторний дистрес-синдром дорослих при травматичної хвороби ідеяких інших захворюваннях: Огляд //КЛИНИЧ. медицина. - 1997. - N6. - С.8-12.

3. С.А.Кетлінскій. Сучасні аспекти вивчення цитокінів //Russ. J. Immunol. - 1999. - Vol.4 N1. - P.46-52.

4. І.Ю.Малишев, Е.Б.Манухін. Стрес, адаптація та оксид азоту //Біохімія. - 1998. - Т.63. - С.992-1006.

5. П.А.Мотавкін, Б.І.Гельцер. Клінічна та експериментальна патофізіологія легких. - М.: Наука, 1998. - 336с.

6. І.С.Фрейдлін, П.Г.Назаров. Регуляторні функції прозапальних цитокінів та острофазних білків //Вест. РАМН. - 1999. - N5. - C.28-32.

7. А.А.Ярілін. Контактні міжклітинні взаємодії при імунній відповіді //Імунологія. - 1999. - N1. - C.17-24.

8. Adnot S., Raffestin B, Eddahibi S. NO in the lung //Respir. Physiology. - 1995. - Vol.114 N6. - P.109-120.

9. Alexander R.W. Nitric oxide and peroxinitrite//Hypertension. - 1995. - Vol.25. - P.155-161.

10.Armstrong L., Thickett D.R,. Christie S.J. et al. Increased expression of functionally active membrane-associated Tumor Necrosis Factor in Acute Respiratory Distress Syndrome //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol.1 N22. - P.68-74.

11.Bahra P., Rainger G.E., Wautier J.L. et al. Each step during transendothelial migration of flowing neutrophils is regulated by the stimulatoryconcentration of tumor necrosis factor-alpha //Cell Adhesion and Communication. - 1998. - Vol.6 N6. - P.491-501.

12. Barnes P.J. Nitric oxide and airway disease //Ann. Med. - 1995. -Vol.27 N3. - P.389-393.

13. Bassoulet C., Lonchampi M., Canet E. Differential immunolocalization of type I, II, III nitric oxide synthase isoforms in murine lung epithelium //Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol. 9. - P. 23-124.

14. BauerT.T., Monton C., Torres A. et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls //Thorax. - 2000. - Vol.55 N1. - P.46-52.

15.Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination //Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1994. - Vol.149 N3. - P.818-824.

16.Blaylock M.G., Cuthberson B.H., Galley H.G. et al. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on apoptosis in human polimorphonuclear leukocytes //Free Radical Biol. Med. - 1998. -Vol.25 N6. - P748-752.

17.Bredt D.S., Hwang P.M., Glatt C.E. et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase //Nature. - 1991. - Vol.351. - P.714-718.

18.Brett S.J., Evans T.W. Measurement ofendogenous nitric oxide in lungs of patients with the acute respiratory syndrome //Amer. J. Respirat. Crit. Care. - 1998. - Vol.157 N3. - P.993-997.

19.Cuthbertson B.H., Galley H.F., Webster N.R. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on interleukin-8 and elastase from lipopolysacharide-stimulated whole blood //Anesthesia and Analgesia. - 1998. - Vol.86 N2. - P.427-431.

20.Donnelly S.C., Strieter R.M., Kunkel S.L. et al. Interleukin-8and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient groups //Lancet. - 1993. - Vol.341 N8846. - P.643-647.

21.Felleybosco E., Ambs S., Lowenstein C.J. et al. Constitutive expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchiali epithelial cells induces C-fos and stimulates the cGMP pathway //Am.J. Res.Cell mol.Biol. - 1994. - Vol.11 N2. - P.159-164.

22.Fukishima T., Sekizawa K., Jin Y.H., Sasaki H.Interferon-gamma increases cytoplasmic motility of alveolar macrophages via nitric oxide-dependent signaling pathways //Amer. J. Respirat. Cell. and Mol. Biol. - 1994. - Vol.10 N1. - P.65-71.

23.Furakawa K., Harrison D.G., Saleh D. et al. Expression of nitric-oxide syntase Hyman nasal-mucjsa //Amer.J.Respirat. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153 N2. -P.847-850.

24.Gauldie J., Jordana M., Cox G. Cytokines: 4 - Cytokines and pulmonary fibrosis//Thorax. - 1993. - Vol.48 N9. - P.931-935.

25.Goodman R.F. Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the genesis of acute respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis //Arch. Surg. - 1999. - Vol.134 N10. - P.1049-1054.

26.Goodman R.F., Strier R.M., Martin D.P. et al. Inflammatory cytokines in Patients with Persistence of Acute Respiratory-Distress Syndrome //Amer. J. Respirat.Crit. Care Med. - 1996. - Vol.154 N3. - P.602-611.

27.Grau G.E., Hebert P.C., Yelle J.D. et al. Phenotypic and functional-analysis of Pulmonary micvascular endothelial-cells from Patients with Acute Respiratory-distress Syndrome //Lab. Investigation. - 1996. - Vol.74 N4. - P.761-770.

28.Gutierrez H.H., Pitt B.R., Schwarz M. et al. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators //Amer.J. Physiol. - Lung Cell. and Mol. Physiol. - 1995. - N3. - P.L501-L508.

29.Hagimoto N., Kuwano K., Kawasaki M. et al. Induction of interleukin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar cells by Fas ligation //Amer. J. Respirat. Cells and Molecular Biology. - 1999. - Vol.21 N3. - P.436-445.

30.Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease //Chest. - 1999. - Vol.115 N5. - P.1407-1417.

31.Hasleton P.S., Roberts T.E. Adultrespiratory distress syndrome - an update //Histopathology. - 1999. -Vol.34 N4. - P.285-294.

32.Hirano T., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 //Immunology Today. - 1990. - Vol.11. - P.443-449.

33.Kharitonov S.A., Yates D., Bames P.J. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections //Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8. - P.295-297.

34.Kiehl M.G., Ostermann H., Thomas M., Muller C. et al. Inflammatory mediators in bronchoalveolar lavage fluid and plasma in leukocytopenic patients with septic shock-induced acute respiratory distress syndrome //Crit. Care Med. - 1998. - Vol.26 N7. - P.1194-1199.

35.Kitamura S., Suzuki N, Shibuya Y. Role of the chemical mediators and cytokines in the lung //Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol.81 N6. - P.873-878.

36.Kobayashi A.,Hashimoto S., Kooguchi K. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsisi //Chest. - 1998 - Vol.113 N6. - P.1632-1639.

37.Kooy N.W., Royall J.A., Ye Y.Z. et al Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury //Amer. J. Respirat and Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151 N4. - P.1250-1254.

38.Kradin R., Bloch k., Anand A. Nitric oxide (NO)secretion by alveolar macrophages (AM) is effectively inhibited by anticellular adhesion molecule (ICAM) -1 //Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol.9 Suppl. 23. - P.14 s, 0184.

39.Kristof A.S., Goldberg P., Laubach V. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in endotoxin-induced acute lung injury //Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.158 N6. - P.1883-1889.

40.Levine SJBronchial epithelial cell-cytokine interactions in airwayinflammation //J. Investig.Med. - 1995. - Vol.43 N3. - P.241-249.

41.Lo C.J., Fu M., Cryer H.G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome //J. Surg. Res. - 1998. - Vol.79 N2. - P.179-184.
42.Mallick A.A., Ishizeka A., Stephens K.E. Multiple organ damage caused by tumor necrosis factor and prevented by prior neutrophil depletion //Chest. - 1989. - Vol. 95N5. - P.1114-1120.

43.Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture //Chest. -1999. - Vol.116 (1 Suppl). - S.2-8.

44.Meldrum D.R., Shames B.D., Meng X.Z. et al. Nitric oxide down regulates lung macrohpage inflammatory cytokine production //Annals of Thoracic Surgery. - 1998. - Vol.66 N2. - P.313-317.

45.Meyer M., Pahl H.L., Baeuerlr P.A. Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes //Chem. Biol. Interact. -1994. - Vol.94. - P.91-100.

46.Miller E.J., Coden A.B., Matthay M.A. Increased Interleikin-8 concentration in pulmonary-edema fluid of patients with Acute Respiratory-Distress Syndrome. - Crit. Care Med. - 1996. - Vol.24 N9 - P.1448-1454.

47. Moine P. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome //Shock. - 2000 Vol.13 N2. - P.85-91.

48. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology //Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol.43. - P.109-142.

49.Nathan C.T., Hibbs J.B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity //Curr. Opin. Immunol. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.

50.Petty T.L. The adult respiratory distress syndrome: consensus, definitions and future directions //Crit. Care Med. - 1996. - Vol.24 N4. - P.555-556.

51.Robbins R.A., Sisson J.H., Springall D.R. et al. Human lung mononuclear cell induce nitric oxide synthase in murine airway epithelial cells in vitro: Role of TNF-alpha and IL-1 beta //Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1997. - Vol.155 N1. - P.268-273.

52.Sachden V., Joshi P.C., Murray T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human lungs //J. Invest. Surg. - 1997. -Vol.10 N5. - P.315-318.

53.Schutte H., lohmeyer J., Rosseau s et al. Bronchoalveolar and systematic Cytokin Profiler in patients with ARDS //Europ.Respirat. J. - 1996. - Vol.9 n9 /- P.1858-1867.

54.Shanley T.P., Warnes R.L., Ward P.A. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury //Mol. Med. Today. - 1995. - Vol.1 N1. - P.40-45.

55.Shoumaker W.C., Appel P.L., Klam H.B. Role of oxygen debt in development of organ failure, sepsis and death in high risk surgical patients //Chest. - 1992. - Vol.102. - P.208-215.

56.Taguchi M., Sampath D., Koga T. et al. Patterns for RANTES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro and in vivo //J. Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.1927-1940.

57. Tavaf-Motamen H., Miner T.J., Starnes B.W. et al. Nitric oxide mediates acute injury by modulation of inflammation //J. Surg Res. - 1998. - Vol.78 N 2. - P.137-142.

58.Ward N.S. Interleukin-6 protection in hyperoxic lung injury //Chest. - 1999. - Vol.116 (1 Suppl). - S.26.

59.Warner R.L., Paine R., Christensen P.J. Lung sources and cytokine requirements for vivo expression of inducible nitric oxide synthase //Amer. J. Respirat. Cell. Mol. Biol. - 1995. - Vol.12 N6. - P.649-661.

60.Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action //Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol.84 N3. - P.401-411.

61.Xie Q.W., Kashiwarbara Y., Nathan c. Role of transcription factor NFkB in induction of nitric oxide synthase //J. Biol. Chem. - 1994. - Vol.269. - P.4705-4708.

62.Yamada T., Yukioka H., Hayashi M. et al. Effects of inhaled nitric oxide on platelet - activating factor-induced pulmonary hypertention in dogs //Acta Anesth. Csandin. - 1998. - Vol.42 N3. - P.358-368.

63.Yamamoto T., Ebe Y., Hasegawa G. et al. Expression of scavenger receptor class A and CD14 in lipopolysaccharide-induced lung injury //Pathol. Int. - 1999. - Vol.49 N11. - P.983-992.

64.Yokoi K., Mukaida N., Harada A. Prevention of endotoxemia-induced acute respiratory distress syndrome-like lung injury in rabbits by a monoclonal antibody to IL-8 //Lab. Invest. - 1997. -Vol.76 N3. - P.375-384.

Джерело інформації: http://www.anaesthesia.ru/

Стаття опублікована на сайті http://www.rusmg.ru



...


1 (0,00565)