Овуляторний цикл.
Збільшення секреції ФСГ переднім гіпофізом внаслідок зникнення перед і під час менструації негативного зворотного впливуестрогенів, прогестерону, інгібіну.

Перехід від мікросередовища фолікула, яка визначається переважанням дії андрогенів, до середовища з переважанням дії естрогенів (ароматизація андрогенів).

Спільна дія ФСГ і активіну веде до утворення на клітинах гранульози рецепторів ЛГ, необхідних для подальшої овуляції і лютеїнізації.

Процес овуляції:

• швидке зростаннярівня естрадіолу в крові і реакція за типом позитивного зворотного зв'язку на рівні переднього гіпофіза
• викид в середині менструального циклу ЛГ
• вихід яйцеклітини з яєчника і утворення жовтого тіла

Підйом прогестерону, наступний за овуляцією, і вторинний зростання рівня естрадіолу визначають 14-денну лютєїновую фазу, що характеризується низькими рівнями ФСГ і ЛГ.

Деградація жовтого тіла,супроводжується падінням рівня гормонів, дає можливість нового зростання рівня ФСГ, ніж починається новий цикл.

Інгібін і активін - пептиди з протилежною дією, містяться не тільки в яєчнику, але в багатьох клітинах, пов'язаних з процесами росту і диференціювання. В яєчниках ингибин і активін управляють змінами рецепторів у фолікулі, необхідними для його росту і функціонування. Активін, що виробляється гранулезнимі клітинами незрілого фолікула, підсилюєдію ФСГ на процеси ароматизації та освіта рецепторів до гонадотропіну і пригнічує синтез андрогенів тека-клітинами. У зрілих гранулезних клітинах активін необхідний для попередження передчасної лютеїнізації і продукції прогестерону.

Інгібін, продукція якого гранулезнимі клітинами фолікула (і зниження вироблення активіну) в пізню фолікулярну фазу циклу стимулює синтез андрогенів в тека-клітинах у відповідь на дію ЛГ і інсуліноподібного чинникаросту-II (IGF-II), забезпечуючи субстрат для ще більшої продукції естрогенів в клітинах гранульози.

Причини:

1. Центральні порушення: - вісь ГТ-ГФ не здатна відповідати на відповідні сигнали, навіть при повній їх адекватності та своєчасності.

• Пухлини ГФ (див. розділ I)
• Гіперпролактинемія (див. розділ I)
• Порушенняфункції гіпоталамуса (див. розділ I): відсутність повноцінної пульсуючої секреції ГТРГ (стрес, неспокій, прикордонна анорексія, швидка втрата ваги)

2. Порушення сигналів зворотного зв'язку:

А. Рівень Е2 не знижується досить низько щоб викликати належний відповідь ФСГ для початкової стимуляції росту фолікула:

• Постійна секреція естрогенів
• Вагітність
• Пухлина яєчника або наднирника
• Порушення розпаду і виведення естрогенів
• Захворювання щитовидної залози (гіпо-, гіпертиреоїдизм) і печінки
• Нестатеві джерела естрогенів
• Психологічний і фізичний стрес збільшують секрецію надпочечниками попередників Е
• Жирова тканина здатна до конверсії андростендіону в Е

В. РівеньЕ2 може бути недостатнім для позитивного стимулюючого ефекту, що викликає овуляторний пік ЛГ:

• Неповноцінність фолікула у жінок в перименопаузі
• Порушення відповіді фолікула на ГТ (резистентність яєчника, перименопауза)

3. Фактори всередині яєчника, що визначають овуляцію.

Фолікул може зупинитися в рості або не овуліровать, якщо будь-який з наведених нижче процесів будеслабо виражений або відсутній, що можливо при інфекційному процесі, ендометріозі, зважаючи якісних або кількісних змін рецепторів до гормонів (нечутливість яєчників), внаслідок недостатнього біологічного ефекту при неправильному будові молекул гонадотропінів (гетерогенність глікопептідних гормонів).

• Вибір домінантного фолікула (5-7 день циклу), і подальший значне зростання периферичного рівня Е2
• Секреція домінантним фолікулом Е2 пригнічує виділення ФСГ.
• IGF-II, що виробляється в тека-клітинах у відповідь на стимуляцію гонадотропінами, посилює стимуляцію ЛГ продукції андрогенів в тека-клітинах.
• IGF-II стимулює проліферацію гранулезних клітин, процеси ароматизації і синтез прогестерону.
• ФСГ, блокуючи синтез зв'язуючого білка, посилює дію IGF-II.
• ФСГ стимулює вироблення інгібіну іактивина гранулезнимі клітинами.
• Активін підсилює дію ФСГ, освіта його рецепторів.
• Інгібін посилює стимулюючу дію ЛГ на синтез андрогенів в тека-тканини, забезпечуючи наявність субстрату для ароматизації в Е в гранулезних клітинах.
• Зростання Е2 в середині циклу через позитивний зворотний зв'язок забезпечує зростання секреції ЛГ.
• Дія Е викликає зміни в молекулі гонадотропінів,підвищуючи біологічну активність ЛГ.
• Інгібін, секретується гранулезнимі клітинами під впливом ФСГ, прямо пригнічують його секрецію ГФ.
• ФСГ викликає утворення на гранулезних клітинах рецепторів до ЛГ.

4. Концентрація андрогенів у фолікулі.

• Андрогени в низьких концентраціях підсилюють процес ароматизації, що викликається ФСГ, і вироблення Е.
• При високійконцентрації А блокують процес ароматизації та освіта рецепторів до ЛГ під впливом ФСГ, виникнення домінантного фолікула, викликають атрезія фолікула.

5. Надлишкова маса тіла.

• Підвищення периферичної ароматизації А в Е.
• Зниження рівня глобуліну, що зв'язує статеві гормони (SHBG), призводить до збільшення концентрації вільного Е2 і тестостерону.
• Збільшеннярівня інсуліну стимулює вироблення А стромою яєчників.

Нормалізація ваги усуває всі порушення!

З'ясування причини.

А. Рідкісна ситуація Етіологія ановуляції визначається єдиним фактором: пухлина гіпофіза, анорексія, дисгенезу гонад, гіперпролактинемія, ожиріння.

В. Типова ситуація.Точну причину ановуляції з'ясувати неможливо.

Слід зазначити:

• результати ановуляції передбачувані, доступні контролю та корекції;
• діагноз формулюється тільки на підставі клінічних ознак;
• специфічного критерію ановуляції не існує;
• рутинне визначення вмісту ФСГ і ЛГ не показано (20-40% пацієнтів мають нормальний рівеньЛГ);
• рутинне УЗД не показано;

Клінічна картина залежить від ступеня збереження функції яєчників і може виглядати як:

• аменорея
• гірсутизм
• дисфункціональні маткові кровотечі
• гіперплазія ендометрію і рак ендометрія
• захворювання молочних залоз
• безплідність , Що вимагає стимуляції овуляції
• полікістозних яєчники (ПКЯ)

Полікістозних яєчники
Слід запам'ятати:

1. Жінки з олігоменореєю, гірсутизмом і ожирінням, у яких визначаються збільшені полікістозних яєчники, представляють приклади крайньоїступеня прояву синдрому.
2. Доцільно уникати терміну "синдром полікістозних яєчників". Необхідно розглядати цей стан, як стійку ановуляцію, що має безліч причин і клінічних проявів.
3. Важливо розпізнавати і виключати такі специфічні стани, як гіперплазія надниркових залоз, синдром Кушинга, гіперпролактинемія, пухлина, що синтезує андрогени.
4. Характерні ознаки полікістозних яєчниківвиникають при будь-якої тривалості ановуляції.
5. Скільки причин ановуляції, стільки і причин полікістозних яєчників.
6. ПКЯ є результатом функціональних розладів, а не наслідком специфічного центрального або локального дефекту.
7. Ультрасонографічні ознаки, типові для ПКЯ, мають від 8 до 25% нормальних жінок: збільшене число фолікулів, часто розташованих у вигляді намиста, збільшені в обсязі яєчники, восновному за рахунок збільшення строми. Навіть жінки, що приймають гормональні контрацептиви, можуть мати подібну ультразвукову картину яєчників (14%).
8. Більшість жінок з ультразвукової картиною ПКЯ ендокринологічний нормальні.
9. УЗД не є необхідним для діагностики ПКЯ.

Особливості гормонального статусу пов'язані з постійним зростанням нових фолікулів, не доходять доповного "дозрівання" і овуляції, що призводить до накопичення фолікулярної тканини на різних етапах свого розвитку.

• Відносне "сталість" рівня гонадотропінів (ЛГ, ФСГ) та статевих стероїдів (Е2).
• Рівень Е2 відповідає ранньої фолікулярної фази. У крові підвищений рівень естрону внаслідок периферичної конверсії підвищених концентрацій андростендіону в естрон.
• Концентрація ЛГ перевищує норму, рівеньФСГ низький або по нижній межі норми.
• Зростання амплітуди і частоти піків ЛГ, підвищення його біологічної активності.

Причини:

- Відсутність дії прогестерону зменшує пригнічуючий вплив опіоїдів на гіпоталамус

- Підвищення рівня циркулюючих естрогенів (вільний Е2 естрон) призводить до зростання чутливості ГТ і ГФ

• Підвищений, під впливомЛГ, вміст у крові андрогенів, що синтезуються в яєчниках: тестостерону, андростендіону, 17-гідроксіпрогестерона, Дегідроепіандростерон (ТЕА), і, синтезованого в наднирниках Дегідроепіандростерон сульфату (ДЕАС).

Наслідки:

- Блокада процесів ароматизації і синтезу Е в фолікулі;

- Прискорення атрезії фолікула, що підтримує стійку ановуляцію.

• Зниження наполовинувмісту білка, що зв'язує статеві стероїди (SHBG) внаслідок пригнічення його синтезу в печінці тестостероном та інсуліном.

Наслідки:
- Підвищення рівня вільного Е2 без підвищення секреції;
- Підвищення рівня вільного тестостерону в 2 рази.

• Прогестероновая проба позитивна

Висновки:

1. ПКЯ є результатом формування порочного кола: підвищений рівень ЛГ - зростання продукції А - конверсія А поза яєчників на тлі зниження SHBG - зростання рівня Е, початок якому можуть покласти багато обставин.
2. Функціональні порушення в будь-якій точці менструального циклу ведуть до одного результату: ПКЯ.
3. ПКЯ є симптомом, а не захворюванням.
4. Збільшення яєчників не є головною ознакою захворюванняі може не враховуватися при постановці діагнозу, а пацієнтів зі збільшеними яєчниками слід розглядати як тривало хворіють, з максимально вираженими морфологічними ознаками стійкої ановуляції.
5. Не існує специфічного патофізіологічного дефекту:

• реакція ГТ-ГФ не порушена, і повністю відповідає постійно підвищеному рівню Е;
• існуючі зміни у фізіології єфункціональними порушеннями, пов'язаними з накопиченням і збільшенням продукції А внаслідок відсутності овуляції;
• розвиток ПКЯ може бути наслідком: продукції А поза яєчника, пухлини яєчника, що виділяє А, або введення А ззовні (транссексуали);
• при ПКЯ оборотно блокована секреція ФСГ, і не існує дефекту ензиму, що визначає синтез стероїдів.

6. Успіх лікування визначається зміною співвідношенняФСГ /андрогени:

• варіант А - збільшити секрецію ФСГ: лікування кломіфену;
• варіант Б - знизити рівень андрогенів: клиноподібна резекція, перемагаюча блок активності гранулезних клітин андрогенами.

7. Можлива cпонтанная овуляція. Так як передбачити овуляцію неможливо, слід розглянути необхідність контрацепції.

8. Можлива спадкова основа захворювання:

• у родичів пацієнтів з ановуляцією, гіперандрогенією і ПКЯ спостерігається підвищена частота гіперінсулінемії у жінок та раннього облисіння у чоловіків;
• у пацієнтів з ановуляцією і ПКЯ знайдений специфічний локус на гені інсуліну;
• аутосомно-домінантний тип успадкування дозволяє прогнозувати, що до 50% матерів і сестер у сім'ї пацієнта можуть мати це ж розлад.

Резистентність до інсуліну.

1. Зв'язок між підвищенням стійкості до інсуліну та ПКЯ є загальновизнаною (Див. Додаток 5).

2. Вроджені причини гіперінсулінемії і гиперандрогении є рідкістю:

• "Синдром типу А" - наслідок мутації гена рецепторів інсуліну, що веде до зниження числа рецепторів в тканинах-мішенях
• "Синдромом типу В" - наявність аутоантитіл до рецепторів

3. Стійкість тканин до інсуліну при ПКЯ пов'язано з фосфорилюванням в рецепторі інсуліну серину замість тирозину, що блокує транспорт глюкози

4. Порушення дії інсуліну стосується тільки транспорту глюкози, але інші його біологічні властивості не змінюються: стимуляція синтезу А у надниркових і яєчниках

5. При високих концентраціях інсулін зв'язується з рецепторами інсуліноподібного фактору росту (IGF) Iтипу, активація яких підвищує чутливість тека-клітин, що виробляють андрогени, до дії ЛГ

6. Властивості інсуліну, які збільшують гиперандрогению:

• блокада синтезу в печінці SHBG незалежно від впливу статевих стероїдів
• блокада синтезу в печінці протеїну, що зв'язує IGF, що призводить до підвищення його вмісту в системі циркуляції та місцевої активності в яєчниках (див. "Причини", П. 3).

7. Різні причини стійкості до дії інсуліну дають однакову клінічну симптоматику

8. Роль ожиріння :

• Чоловічий або центральний тип ожиріння (переважне накопичення жиру на животі, в органах черевної порожнини і співвідношення кіл талії та стегна більш 085), що вказує на стійкість до інсуліну та збільшення продукції А, призводить до появи факторів ризикусерцево-судинних захворювань: гіпертензії, підвищення рівня холестерину з несприятливим зміною його складу.
• Поєднання підвищеної секреції андрогенів і резистентності до інсуліну зустрічається у жінок з ановуляцією як за наявності ожиріння, так і без нього.
• Обидва стани: ановуляція з ПКЯ і ожиріння супроводжуються резистентністю до інсуліну, а поєднання цих станів посилює наявні розлади метаболізму.

Гіпертекоз
Скупчення лютеінізірованних клітин, що нагадують тека-клітини, розсіяні в стромі яєчника. Гістологічна картина гипертекоза не відрізняється від ПКЯ.

Особливості:

• клінічно більш виражена андрогенізація;
• більш низький рівнем ЛГ, що пов'язано з блокадою більш високим вмістомтестостерону дії Е на рівні ГТ-ГФ;
• вираженість гипертекоза пропорційна ступеню резистентності до інсуліну, так як інсулін стимулює проліферацію інтерстиціальних тека-клітин;
• гіпертекоз слід розглядати, як прояв все того ж стану стійкої ановуляції, але більшої інтенсивності.

Можливості медикаментозного лікування:
Метформін підвищує чутливість до інсуліну і, в основному, значно знижує глюконеогенез (синтез глюкози печінкою). Прийом метформіну жінками з ожирінням і ПКЯ у дозі 500 мг тричі на день.

• зменшує гіперінсулінемію;
• базальну і стимульовану секрецію ЛГ;
• вміст вільного тестостерону;
• відновлює овуляцію і сприяє настанню вагітності;
• збільшує ефект застосування кломіфену (до 90%);
• знижує масу тіла.

Клінічні слідства стійкої ановуляції

1. Безпліддя.
2. Порушення менструального циклу від аменореї (50%) до дисфункціональних маткових кровотеч (30%).
3. Поява гірсутизму (70%), облисіння, вугрів.
4. Підвищений ризик раку ендометрія (в 3 рази) і молочної залози. Увага! Незалежно від віку, у пацієнтів з тривалою ановуляцією доцільна біопсія ендометрію.
5. Підвищений ризик серцево-судинних захворювань.
6. Підвищений в 5 разів ризик цукрового діабету (при резистентності до інсуліну): вік появи ознак захворювання на 30 років менше, ніж у популяції.
7. Прояви акромегалії (при резистентності до інсуліну).

Лікування ановуляції:
Мета лікування

1. Знизити продукцію і рівень А в системі циркуляції.
2. Захистити ендометрій від постійного впливу Е.
3. Підтримувати спосіб життя, який веде до зниження ваги тіла.
4. Знизити ризик серцево-судинних захворювань.
5. Усунути гіперінсулінемію, що підвищує ризик серцево-судинних захворювань і цукрового діабету.
6. Стимуляція овуляції для досягнення вагітності.

Методи лікування:
Жінка бажає завагітніти:

Необхідна стимуляція овуляції кломіфеном, при неефективності - клиноподібна резекція яєчників або застосування ГТ. При настанні вагітності у пацієнта з ПКЯ існує підвищений ризик самовільного викидня.

Пацієнтка не бажає бути вагітною:

1. Гестагени призначаються з метою попередити гіперплазію і атипию ендометрія: МПА по 5-10 мг щодня протягом 10 днів кожного місяця. У молодих жінок з ановуляцією подібне призначення гестагенів може ускладнитися спонтанної овуляцією і кровотеча почнеться в інший час, ніж очікуване кровотеча відміни.

2. При необхідності надійної контрацепції більш відповідним є призначення низькодозовані КОК.

• періодичне щомісячне застосування гестагенів не робить істотного впливу на продукцію А в ПКЯ;
• придушення КОК продукції А в яєчниках покращує ліпідний склад крові, що ще більш виражено при одночасному призначенні антиандрогенну (флутамід);
• низькодозовані КОК надають мінімальний вплив на обмін вуглеводів, і для більшості жінок з гиперинсулинемией і гиперандрогенией їх прийом має лікувальну дію, а зміни в обміні інсуліну й глюкози розглядаються, як не мають клінічного значення.

3. Агоністи ГТРГ призначаються пацієнтам, стійким до лікування КОК.

4. У жінок з ожирінням головним є зниження маси тіла:

• значне підвищення частоти овуляції і вагітності;
• поліпшення менструальної функції;
• зниження рівня інсуліну та вільного тестостерону;
• критерій успішного лікування: індекс маси тіла менше 27 і окружність талії менше 90 см;
• зниження маси тіла на 5-10% істотно знижує ризик серцево-судинних захворювань.

Стаття опублікована на сайті http://www.trimm.ru