Медичні статті » Онкологія » Сучасне лікування лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематозу) | Онкологія


К.м.н. Е.А. Дьоміна
Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН
До кінця ХХ століття 10-річна безрецидивної виживаність хворих лімфомою Ходжкіна, за даними великих дослідних центрів, при ранніх стадіях досягла 90%: EORTC (Європейська організація з дослідження та лікування раку), 1993 р. - 92%, Stanford, 1997 р. - 93%, Harvard, 1999 р. - 96%, РОНЦ, 1988 р. - 89%. При поширених стадіях 5-річна виживаність при цьому захворюванні, за данимиNCI (Національний раковий інститут, США), 1999 р. досягає 60%[1,5]. Протягом двох останніх десятиліть минулого століття проводилися численні клінічні дослідження - вівся цілеспрямований пошук найкращої комбінації хіміотерапії та оптимального поєднання променевої та хіміотерапії при лікуванні хворих лімфомою Ходжкіна (назва вживається відповідно до класифікації лімфом, прийнятої ВООЗ в 2001 р.). Аналіз цих досліджень дозволив запропонувати нову комбінацію факторів ризику таінше розподіл хворих по прогностичним групам при виборі програми лікування. З'явилися і нова стратегія лікування, і нові терапевтичні програми.

З кінця 70х років в зарубіжній літературі замість термінів "локалізовані" і "генералізовані" стадії стали використовуватися терміни "early" ранні і "advanced" поширені (Просунуті) стадії в значеннімісцево /дисемінований процес (аналогічно термінології при солідних пухлинах). Обгрунтуванням для цих термінів став аналіз результатів радикальної променевої терапії лімфоми Ходжкіна, при якому було показано, що ефективність лікування залежить від загальної маси пухлини: при ураженні тільки однієї анатомічної зони лімфатичних колекторів 10річну безрецидивної виживаність досягала 80%, в той час як при ураженні 4 і більше зон лише 23%[5].Крім того, 10річну безрецидивної виживання хворих з III стадіями і масивним ураженням середостіння виявилася такою ж низькою (56%), як у хворих з поширеними стадіями (62%)[5]. З онкологічної точки зору цей факт легко пояснюється тим, що ефективність лікування всіх пухлин, і лімфоми Ходжкіна в тому числі, залежить від загальної маси пухлини. При IIIА стадії з невеликими числом, малими розмірами лімфатичних вузлів і двома зонами ураження загальна маса пухлини менше,ніж при I або II стадіях з масивним ураженням середостіння.

В кінці 70х років на зміну радикальної променевої терапії при IIII А стадіях лімфоми Ходжкіна приходить комбіноване хіміопроменеве лікування. До цього часу за результатами радикальної променевої терапії визначені прогностичні фактори для III стадій лімфоми Ходжкіна[6,9]. Набір прогностичних факторів кілька варіював у різних дослідницьких груп, але в цілому до. несприятливим прогностичним факторів для I і II стадій були віднесені наступні фактори: вік старше 40 (або 50) років, ураження 3 і більше лімфатичних областей (або 4 і більше), ШОЕ вище 30 мм /год за наявності симптомів інтоксикації і вище 50 мм /год при їх відсутності, гістологічні варіанти смешанноклеточний і лімфоїдне виснаження, а також масивне (медіастінальноторокальний індекс (МТІ) більше 033) поразку медіастинальні лімфатичних вузлів. Ціпрогностичні фактори розділяли тільки хворих з I і II стадіями лімфоми Ходжкіна на дві групи, які потребують в різному обсязі лікування.

У зв'язку з тим, що поняття "поразка 3 і більше лімфатичних областей" неоднозначно трактувалося різними дослідниками, на V міжнародному симпозіумі по лімфогранулематозу в вересні 2001 року було звернуто особливу увагу на відмінність термінів "area" область і "region" зона. Було уточнено, що терміном "Зона" (Region) позначаються анатомічні зони, за якими встановлюється стадія захворювання відповідно до класифікації, прийнятої в AnnArbor. Термін "Область" (Area) більш широке поняття, область може включати в себе одну або більше зон. Так, в одну область були включені шийні, над і підключичні лімфатичні вузли з одного боку. Також в одну область об'єднані медіастинальні лімфатичні вузли та лімфатичні вузли коренів легень; однією областю вважаютьсялімфатичні вузли "верхнього поверху" черевної порожнини (ворота печінки, ворота селезінки і корінь брижі) і однією областю лімфатичні вузли "нижнього поверху" черевної порожнини (парааортальні і мезентеріальні).

У другій половині 90х років EORTC і Німецької групою з вивчення лімфоми Ходжкіна (GHDG) був проведений багатофакторний аналіз прогностичних факторів. У дослідження було включено більше 14000 хворих[5]. Цей аналіз показав, що для всіх хворих лімфомоюХоджкіна при використанні хіміотерапії та комбінованого лікування, крім стадії захворювання і симптомів інтоксикації, прогностично значимими є тільки наступні фактори:

1. Масивне ураження середостіння (МТІ> 033).

2. Масивне ураження селезінки (наявність 5 і більше вогнищ чи збільшення органа з його дифузною інфільтрацією).

3. Екстранодальних поразки в межах стадії, що позначається символом "Е".

4. Поразка трьох або більше областей лімфовузлів.

5. Збільшення ШОЕ> 30 мм /год при стадії Б і> 50 мм /год при стадії А[2,3,5].

Ці фактори в сукупності зі стадією захворювання і симптомами інтоксикації дозволили дослідникам з GHDG розділити хворих лімфомою Ходжкіна на прогностичні групи. Відповідно до об'ємом пухлинної масибули виділені три прогностичні групи зі сприятливим, проміжним і несприятливим прогнозом (табл. 1), і тим самим вибір програми лікування був поставлений у пряму залежність від обсягу пухлинної маси.

Адекватні дози променевої терапії на кожне променеве поле для лімфоми Ходжкіна були розроблені H. Kaplan в 60-х роках. Саме він показав, що при дозі опроміненняв 30 Гр ризик рецидиву в опроміненому полі становить всього 11%, а в інтервалі доз від 35 до 40 Гр знижується лише до 44%, але 100-процентна ефективність все одно не досягається при подальшому підвищенні дози опромінення. Ще тричі, в середині 70-х років Fletcher GH і Shukovsky LG, на початку 90-х років Brincker H. і Bentzen S.M. і в кінці 90-х років M.Loeffler зі співавторами проводили аналіз ефективності різних доз променевої терапії для хворих з лімфомою Ходжкіна[2,3,5,6]. Всі тридослідження на великому клінічному матеріалі підтвердили висновки, зроблені H. Kaplan, про досягнення максимальної тумороцідного дози в інтервалі між 30 і 40 Гр і недоцільність перевищення дози локального опромінення вище 40 Гр, в тому числі і на великі пухлинні маси. Brincker H. і Bentzen S.M. при аналізі всіх опублікованих досліджень з 1960 по 1990 рр показали, що при проведенні тільки радикальної променевої терапії 95% контроль за лімфомою Ходжкіна досягається для лімфатичних вузліврозміром менше 60 см при дозі 265 Гр, а для лімфатичних вузлів більше 60 см при дозі 325 Гр[6]. Ці дані були підтверджені клінічним дослідженням M.Loeffler з співавторами (1997 р.), яке показало, що при використанні 20 Гр, 30 Гр і 40 Гр на зони початково уражених лімфатичних вузлів (на великі масиви доза опромінення завжди досягала 40 Гр) в рамках комбінованої хіміо-променевої терапії не виявлено відмінності в результатах лікування: 4-річна виживаність, вільна від невдачлікування, склала 86%, 80% і 90% відповідно, а загальна виживаність - 93%, 94% і 88% (р = 05)[5].

До теперішнього часу при лікуванні первинних хворих лімфомою Ходжкіна використовувалися дві основні схеми поліхіміотерапії схема Морр (І її аналоги) і схема ABVD. Тривалий, 30летній суперечка про перевагу однієї з схем було вирішено в останнє десятиліття на користь програми ABVD. ВНаприкінці 80х початку 90х років три великі дослідницькі групи опублікували результати великих рандомізованих досліджень. Ці дослідження показали статистично значуще перевагу комбінованих програм, в яких використовувалася поліхіміотерапія за схемою ABVD, у порівнянні з програмами зі схемою Морр. У дослідженні EORTC (1997 р.) при однаковій 10річну загальної виживаності (хворі з III стадіями лімфоми Ходжкіна і несприятливим прогнозом, 6 циклів поліхіміотерапії та променеватерапія) ризик невдачі лікування до 10 років склав 24% для хворих, які отримували хіміотерапію Морр, і 12% для хворих, які отримували хіміотерапію ABVD (p <001). У дослідженні Міланській групи (1987 р.) виявилося перевагу схеми ABVD перед схемою Морр як за безпосередніми результатами (частота повних ремісій 92% і 82% відповідно, p <002), так і по віддаленим семирічна виживаність до прогресування склала 63% і 91% (p <002), а загальна виживаність 68% і 77% (p <0003) відповідно. Вдослідженні CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 р.) також виявилося перевагу в 7летнего загального виживання (77% проти 68%, p <002) і 7летнего виживання, вільної від невдач лікування (81% проти 63%, p < 003)[5]. У минулому році GHSH також підтвердила перевага програми ABVD перед програмою Морр. Тому на V міжнародному симпозіумі з лімфомі Ходжкіна у вересні 2001 року в Кельні схема ABVD (Адріаміцін 25 мг /м 2., Блеоміцин 10 мг /м 2., Вінбластин 6 мг /м 2., Дакарбазін 375 мг /м 2., Всі препарати вводяться в 1 і 15й дні з інтервалом в 2 тижні) була визнана пріоритетною для первинних хворих з лімфомою Ходжкіна.

В останні десятиліття комбіноване хіміопроменеве лікування міцно зайняло лідируюче положення в лікуванні всіх первинних хворихлімфомою Ходжкіна.

Для первинних хворих лімфомою Ходжкіна основною ідеологією терапії стало положення: "Обсяг лікування відповідає обсягу поразки". Поділ хворих на три прогностичні групи полегшує вибір адекватної програми лікування.

Лікування хворих зі сприятливим прогнозом

Ця група хворих нечисленна і вимагає невеликого обсягу лікування. У всіх дослідженнях тривала (10річну ібільше) виживаність у цій групі досягає 96100%. За останні два десятиліття в цій групі хворих кількома великими рандомізованими дослідженнями було доведено перевагу комбінованої терапії. У дослідженні EORTC 6літні виживаність, вільна від невдач лікування, склала в групі комбінованого лікування 90%, в той час як у групі, що одержувала радикальну променеву терапію, лише 81% p <0019[5]. У рандомізованому дослідженні GHSH проведено порівняннякомбінованої терапії, що складається з 2 курсів за схемою ABVD і подальшого опромінення розширеними полями з лікуванням по радикальної променевої програмі. Отримано аналогічні результати: 2летняя вільна від невдач лікування виживаність склала 96% і 87% відповідно p <005[5]. Аналогічні результати опублікувала Манчестерська група (111 хворих): 3летней виживаність до прогресування в групі комбінованого хіміопроменевого лікування 91% в порівнянні з 73% в групі, що одержувалатільки променеву терапію розширеними полями. Програма Манчестерської групи цікава тим, що вона дуже коротка, складається з 4 тижнів поліхіміотерапії за схемою VAPECB (вінкристин 14 мг /м. 2. 1й і 8й дні, Адрибластин 35 мг /м. 2. 1й і 15й дні, преднізолон 50 мг всередину з 1го по 28 день щодня, етопозид 100 мг /м. 2. в /в з 15го по 19 день щодня, блеоміцин 10 мг /м. 2. 1й і 8й дні). Після двотижневогоінтервалу слід променева терапія на зони вихідного поразки. Вся програма виконується за 10 тижнів[5]. У 197888 рр в РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН також проводилося рандомізоване дослідження з лікування цієї групи хворих (85 осіб). Порівнювалася комбінована терапія (4 цикли CVPP + опромінення зон вихідного поразки) і радикальна променева терапія. Шестирічна виживаність, вільна від невдач лікування, склала 88% і 63% відповідно p <0,01 при одинаковой общей выживаемости.

Лікування хворих проміжної прогностичної групи

Ця група хворих лімфомою Ходжкіна найбільш численна, і принципове перевагу комбінованої терапії для цієї групи хворих було доведено ще до початку 90х років. У рандомізованому дослідженні EORTC (19771982 рр.). 15летняя загальна виживаність виявилася однаковою 69%, але ризик рецидиву на цей термін в групі хворих, які отримували радикальну променеву терапію, склав 35% в порівнянні з 16% вгрупі комбінованого лікування p <0001. Перевага комбінованої терапії було виявлено і при порівнянні її з поліхіміотерапії. Опубліковані A.Preti зі співавторами результати рандомізованого дослідження (104 хворих) показали перевагу комбінованої терапії як по 7летнего загального виживання (84% проти 66% p <001), так і по безрецидивної виживаності (75% проти 34% p <0001)[5]. Такі ж результати були отримані при аналогічному рандомізованому дослідженні в РОНЦ.Шестирічна загальна виживаність в групах хворих з проміжним прогнозом, що отримували поліхіміотерапію (6 циклів за схемою CVPP), радикальну променеву терапію і комбіноване лікування (6 циклів CVPP + опромінення лімфатичних колекторів вище діафрагми) склала 88%, 77% і 94% відповідно (p < 001), а безрецидивної виживаність 46%, 60% і 87% відповідно (p <001). Проте в терапії цієї групи до останнього часу залишалося відкритим питання про обсяг променевої терапії чи треба опромінювати тількизони вихідного поразки або необхідно використовувати шірокопольное опромінення на все лімфатичні колектори вище діафрагми. Два великих рандомізованих дослідження показали недоцільність шірокопольного опромінення в рамках комбінованої терапії. Французька кооперована група (1985 р., 218 хворих) не виявила відмінності в 6літні безрецидивної течії при опроміненні тільки зон вихідного поразки в порівнянні з методикою розширених полів (87% проти 93% р = 015) в рамкахкомбінованого хіміопроменевого лікування[8]. Аналогічні дані були представлені Ruffer JU. (GSHG) на V міжнародному симпозіумі з лімфомі Ходжкіна у вересні 2001 року в Кельні. Рандомізовано 1068 хворих, частота повних ремісій виявилася однаковою (97% і 98%), а 2летняя виживаність, вільна від невдач лікування, досягла 92% і 94%, при однаковій загальній виживаності (97%) в обох групах[7]. У РОНЦ до 1989 р. ця група хворих отримувала комбіноване лікування: 6 циклівCVPP і опромінення всіх лімфатичних колекторів вище діафрагми в дозі 36 Гр, а з 1990 р. по 2000 р. обсяг опромінення був скорочений до зон вихідного поразки в тій же дозі. Медіана спостереження склала 80 міс і 43 міс відповідно, частота повних ремісій 93% і 98%. Шестирічна загальна виживаність досягла 94% і 97%, а виживання, вільна від невдач лікування 81% і 81% відповідно. Як видно з усіх цих досліджень, для хворих з лімфомою Ходжкіна скорочення обсягу променевої терапії врамках комбінованого хіміопроменевого лікування до опромінення тільки зон вихідного поразки не знижує ні безпосередніх, ні віддалених результатів лікування.

Лікування хворих несприятливою прогностичною групи

Для лікування цієї групи хворих завжди використовувалася поліхіміотерапія. Безпосередня ефективність лікування досягала 6080% повних ремісій, але 5летняя виживаність рідко перевищувала 60%, а виживання, вільнавід невдач лікування, досягла лише 40%[2,3,5]. На початку 80х років дві групи дослідників (з Ванкувера і з Мілана) запропонували об'єднати в одній програмі обидві схеми поліхіміотерапії першої лінії (MOPP і ABVD) для підвищення ефективності терапії. У 80х початку 90х років 9 великих дослідницьких груп провели багатоцентрові рандомізовані дослідження, намагаючись довести перевагу 78компонентной поліхіміотерапії перед 4компонентной. Тільки в 3 з 9 досліджень було показанонезначну перевагу багатокомпонентної хіміотерапії перед 4компонентной по безрецидивної виживаності, проте решта 6 досліджень не виявили жодних відмінностей[4,5].

На початку 90х років дві групи дослідників з Стенфорда і з Німеччини (GHSG) незалежно один від одного запропонували нову концепцію для лікування цих хворих. Проаналізувавши попередні програми лікування у великій групі хворих (більше 700 осіб в групі GHSG), ці дослідникизапропонували інші принципи інтенсифікації лікування. Крім об'єднання в одній схемі основних препаратів першої лінії та ескалації доз, був скорочений інтервал між циклами хіміотерапії, ніж досягалася більш висока щотижнева дізнання навантаження протягом всієї програми лікування. Широке впровадження в лікувальну практику гранулоцитарних і макрофагальних колониестимулирующих факторів (граноцит, Нейпоген, Лейкомакс) дозволило проводити всю програму лікування в оптимальному режимі без подовження інтервалів.

Стенфордська група запропонувала програму Stanford V, а GHSG схеми ВЕАСОРРбазовий і ВЕАСОРРескалірованний з додаванням променевої терапії в дозі 3036 Гр на зони початково великих масивів і /або залишкові пухлинні маси. Програма Stanford V складається з 12недельной безперервної поліхіміотерапії та наступної променевої терапії у хворих, які не досягли повної ремісії. Лікування отримали 126 хворих і при 45 річної медіаною спостереження прогнозована 8летняя загальна виживаністьсклала 96%, а виживання, вільна від невдач лікування 89%[5]. GHSG запропонувала програму, що складається з 8 циклів поліхіміотерапії ВЕАСОРР базового або ескаліровать рівня з подальшим опроміненням. Ця дослідницька група представила найбільш переконливі докази переваги нового принципу лікування в рандомізованому багатоцентровому дослідженні. Було проведено порівняння 8 циклів ВЕАСОРР базового (циклофосфамід 650 мг /м. 2. В 1й день, Адрибластин25 мг /м 2. в 1й день, вепезід 100 мг /м 2. Тринадцятий дні, прокарбазин 100 мг /м 2. 17 дні, преднізолон 40 мг /м 2. 18 дні, блеоміцин 10 мг /м 2. в 8й день і вінкристин 14 мг /м 2. в 8й день, курс поновлюється на 21й день) і ескаліровать (по дозам адрибластину, вепезіда і циклофосфаміду) рівнів, зі стандартною поліхіміотерапією Соррі /ABVD (4 подвійних циклу). Опромінення зон початково великих масивів і /або залишкових пухлинних мас проводилося у всіх трьох порівнюваних програмах. Всього в дослідження було включено 689 хворих. Частота повних ремісій склала 83%, 88% і 95% у групах хворих, які отримували поліхіміотерапію Соррі /ABVD, ВЕАСОРРбазовий і ВЕАСОРРескалірованний. Статистично значуще більше було хворих з прогресуванням захворювання в групі, що одержувала Соррі /ABVD 13% порівняно з 9% і 2% відповідно в групах, які отримували ВЕАСОРРбазовий і ВЕАСОРРескалірованний, що і забезпечило кращу 2летнюю виживаність, вільну від невдач лікування в групах, які отримували ВЕАСОРР : 72%, 81%, 89% відповідно, р <0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР 89%, 94%, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой 3%, 1% и 2%, но в группе получавших ВЕАСОРРэскалированный было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРРбазовый неходжкинских лимфом 4 и 5 соответственно.

У РОНЦ з грудня 1998 р. проводиться лікування за програмою ВЕАСОРРбазовий 67 хворих. До січня 2002 р. закінчили лікування, після чого простежені протягом 3 місяців і оцінені 25 хворих. Загальне число циклів поліхіміотерапії склало 192 але в стаціонарі проведено лише 40 циклів 20% від загального числа циклів, що свідчить про хорошу переносимість програми. Медіана спостереження склала 17 місяців. Гострий мієлоїдний лейкоз М4 розвинувся в повній ремісії лімфоми Ходжкіна у 1 хворої. Частота повних ремісій досягла 88%, виживаність, вільна від невдач лікування на медіану спостереження 75%, а загальна виживаність 83%.

Висновок

Таким чином, минуле сторіччя показало можливість лікування більшості хворих лімфомою Ходжкіна, А на рубежі століть були сформульовані нові концепції лікування цих хворих. Пішли в минуле радикальна променева терапія і шірокопольное опромінення. Променева терапія стала застосовуватися для всіх хворих тільки в поєднанні з хіміотерапією, виключно на зони ураження і у дозах не вище 3040 Гр. Чітко визначилася тенденція до подальшого зниження сумарних осередкових доз опромінення.

Основним лікувальним принципом стало відповідність обсягу терапії обсягом пухлинної маси. Поділ хворих на прогностичні групи відповідно до обсягу пухлинної маси дозволило більш адекватно вибирати програму лікування. Так, для сприятливого прогностичної групи з мінімальним обсягом ураження показаний мінімальний обсяг лікування 24 циклу хіміотерапії + опромінення тільки початково уражених лімфатичних колекторів; для проміжної прогностичної групи 46 циклів поліхіміотерапії + опромінення тільки початково уражених зон; для несприятливою прогностичної групи з великим об'ємом пухлини максимальний обсяг лікування 8 циклів поліхіміотерапії + опромінення зон початково великих масивів і /або зон із залишковими лімфатичними вузлами.

Література:

1. Клінічна онкогематологія. //Ред. Волкова М.А. //Москва, Медицина, 2001.

2. Baillieres Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkins Disease. //Guest editor V. Diehl. 1996.

3. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. //Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg //Philadelphia. 1993. V 2. Р. 18191858.

4. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. //Ann. of Oncol. 1998. V 9. (Suppl 5). P. 68 71.

5. Hodgkins disease. //Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al //Philadelphia. 1999.

6. Brincker H., Bentzen SM //Radiotherapy & Oncology, 30 (1994), 227230.

7. Ruffer JU., Sieber M., Pfistner B., et al. //Leukemia & Lymphoma 2001. V 42 (Suppl. 2). Abstr. P095. P.54

8. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B. Et al. //J. Clin /Oncol. 1985. V 3. P. 203214.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


2 (0,27572)