Медичні статті » Онкологія » Фебрильна нейтропенія у онкологічних хворих | Онкологія


Професор Н.В. Дмитрієва Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН

Онкологічні хворі є групою ризику щодо розвитку інфекційних захворювань. Гнійно-запальні ускладнення у них розвиваються значно частіше, ніж у пацієнтів, які не страждають пухлинними захворюваннями. Ризик виникнення інфекції залежить від нозологічної форми онкологічного захворювання і ряду факторів.

Хворі гемобластозами, які отримують імуносупресивну терапію, що перенесли трансплантацію кісткового мозку і мають глибоку ітривалу гранулоцитопенію, а також дефект системи фагоцитозу і порушення клітинного та /або гуморального імунітету, мають найбільший ризик розвитку інфекційних ускладнень[3,4,6,7].

Хворі солідними пухлинами в основному не мають вираженої імуносупресії. Однак вони також схильні до інфекції внаслідок обструкції природних пасажів (бронхіальні шляху, сечовивідний тракт, жовчні шляхи, шлунково-кишковий тракт), пошкодження анатомічних бар'єрів(Поверхні шкіри і слизових) в результаті хіміотерапії або променевої терапії, дисфункції ЦНС, а також наявності катетерів, шунтів, протезів та ін[8].

Гранулоцитопенія внаслідок цитостатичної терапії у хворих солідними пухлинами, як правило, є нетривалою і не супроводжується розвитком серйозних інфекційних ускладнень на відміну від хворих гемобластозами. Незважаючи на те, що глибина і тривалість нейтропенії є найбільшважливим фактором відносно розвитку інфекцій (чим довший і глибше нейтропенія, тим вище ризик інфекції), тим не менш важливе значення мають інтенсивність режимів цитостатичної терапії та супутні захворювання (табл. 1 і 2). Сукупність факторів, що обумовлюють ризик виникнення інфекції, дозволяє віднести хворого до групи «високого» або «низького» ризику розвитку інфекції[4,5 ].

Під нейтропенією мається на увазі кількість нейтрофілів нижче 500 клітин /мм 3. або менше 1000 кл /мм 3. з очікуваним їх зниженням нижче 500 кл /мм 3. [4].

Класично інфекції підрозділяються на три стандартних групи: мікробіологічно підтверджена інфекція з або без інфекцій кровотоку, клінічно підтверджена інфекція і лихоманка неясного генезу (FUO)[4,5].

Клінічно підтвердженої вважається інфекція навіть у тому випадку, якщо з знайденого вогнища інфекції мікробіологічного підтвердження отримано не було, що зустрічається в 20-30% випадків фебрильних епізодів у хворих гемобластозами в стані нейтропенії. Мікробіологічно підтверджена інфекція зустрічається більше, ніж в 30% випадків ФН. При цьому бактеріємія виявляється в третині випадків і в 88% випадків викликається єдиним мікроорганізмом, частіше (78%) грампозитивними коками[1,4].

На підставі аналізу 1049 епізодів нейтропенії у хворих гемабластозамі (EORTC-IATCG) було встановлено, що основними вогнищами інфекції є інфекції кровотоку (34%), інфекції ротової порожнини та гортаноглотки (22%), респіраторного тракту (в основному пневмонії - 13%, при цьому синусити склали тільки (1%), шкіри і м'яких тканин (13%), ШКТ (7%), інфекції внутрішньосудинних катетерів і флебіти (5%), сечовивідної системи (3%), інші - 2%. Вогнище інфекції не був знайдений в 56%випадків[4]. Представлені дані в цілому відповідають результатам, отриманим в клініці РОНЦ ім. М. М. Блохіна РАМН при аналізі 260 випадків ФН у дітей, хворих на гострі мієло-і лімфобластний лейкоз (табл. 3)[1].

Лихоманка розвивається у більшості пацієнтів, які страждають гемобластозами, і може бути пов'язана з основним захворюванням або бути наслідком цитостатичної терапії.

Показанням для початкуантибіотикотерапії у хворих з нейтропенією згідно з рекомендаціями Товариства, вивчає інфекції у імунодепресивних хворих (Consensus Guidelines of the Immunocompromised Host Society (IHS), є температура у роті понад 385 ° С, виміряна одноразово, або понад 38 ° C, виміряна двократно або більше раз за період більше 12:00. Робочий комітет Товариства інфекційних захворювань Америки (Working Committee of Infectious Diseases Society of America) вважає, що достатньо одноразовогопідвищення оральної температури понад 383 ° С або підвищення температури понад 38 ° С двократно за одногодинний період. Слід пам'ятати, що в умовах нейтропенії класичні ознаки запалення можуть бути відсутніми і лихоманка є єдиною ознакою інфекційного процесу. Однак неінфекційних лихоманка може бути не пов'язана з інфекцій, а бути наслідком наявності злоякісної пухлини, хіміотерапії, реакцією на переливання крові,антибіотикотерапію, колонієстимулюючі фактори або проявом алергії. Проте у хворих в стані нейтропенії лихоманка найчастіше буває ознакою інфекції. Іноді інфекція (наприклад, викликана Clostridium septicum) може розвинутися і у відсутність лихоманки внаслідок імунологічного дефіциту[4].

У хворих з ФН групи високого ризику інфекції, мають глибоку тривалу нейтропенію, емпірична антимікробна терапія показана при перших ознаках інфекціїабо при підвищенні температури, згідно описаним вище критеріям. До розробки концепції емпіричної антибіотикотерапії інфекція в присутності геморагічного синдрому або без нього була причиною смерті 50-80% хворих лейкозами та 50% хворих солідними пухлинами в стані нейтропенії[4,5].

Вибір антимікробних агентів повинен бути заснований на знанні чутливості найбільш ймовірних збудників інфекції у цієї категорії хворих. Враховуватися повинні також імісцеві епідеміологічні фактори[1,8].

Перед початком терапії ФН слід визначити пацієнта до групи високого чи низького ризику інфекції, а також зрозуміти необхідність включення ванкоміцину до первісної терапію.

Показаннями для призначення ванкоміцину є наявність великої кількості метіціллінрезістентних стафілококів або пеніцилін стрептококів або ентерококів вконкретному стаціонарі, клінічно підтверджена катетер-асоційована інфекція або важкі мукозіти. Монотерапія ванкоміцином не проводиться.

Для лікування ФН дорослим хворим з низьким ризиком інфекції показана пероральна терапія ципрофлоксацином в комбінації з амоксицилін /клавуланової кислотою. У разі неможливості пероральної терапії хворому слід призначити монотерапію цефалоспоринами 3-4 поколінь (цефтазидим абоцефепім) або карбапенеми. Комбінована терапія у цієї групи пацієнтів проводиться з використанням цефтриаксону і амікацину[4,5].

У хворих з високим ризиком інфекції може бути призначена монотерапія одним з наступних препаратів: цефепім або цефтазидим, іміпенем або меропенем. При призначенні комбінацій використовують аміноглікозиди (амікацин) плюс антіпсевдомонадние пеніциліни (піперацилін /тазобактам), або цефалоспорини (Цефепім або цефтазидим) абокарбапенеми (меропенем). При показаннях до призначення ванкоміцину його слід комбінувати з цефепіму або цефтазидимом с (або без) аміноглікозидами, або карбапенеми з (або без) аміноглікозидами або антіпсевдомонаднимі пеніцилінами з аміноглікозидами (табл. 4)[4,9,10].

При наявності езофагітом необхідно додавання ацикловіру (HSV інфекція). При наявності інфільтратів в легенях показано емпіричне призначення амфотерицину Б. При підозрі наінфікування Pneumocystis carinii слід призначати сульфаметоксазол /триметоприм (TMP-SMX). Азолів (флуконазол) використовуються профілактично у важких випадках у імунодефіцитних хворих. Так, флуконазол (400 мг /день) запобігав інфекцію, викликану Candida albicans, C.tropicalis, але не C.krusei і. C.glabrata [4,10].

Оцінка ефекту терапії через 3 доби

А. Лихоманкавідсутня

- При оцінці ефекту терапії через 3-5 днів у разі негативних бактеріологічних аналізів, нормалізації температури і підвищення числа нейтрофілів вище 500/мм 3. не слід продовжувати введення антибіотиків широкого спектра довше 5 - 7 днів, так як це може привести до суперінфекції резистентними або опортуністичними мікроорганізмами. При клінічно або мікробіологічно доведеною інфекції антибіотикотерапіюслід продовжити.

- При збереженні глибокої нейтропенії і нормальної температури лікування антибіотиками може бути перервано або продовжено до відновлення числа нейтрофілів вище 500 кл /мм 3.. Приблизно у половини пацієнтів з нейтропенією після зникнення лихоманки і скасування антибіотиків через 7 діб лихоманка може рецидивувати протягом наступних 3 днів[5].

Щодо припинення антибактеріальної терапії ззникненням лихоманки думки експертів розходяться: пропонується або припинити антибіотикотерапію (з подальшим відновленням у разі рецидиву лихоманки), або продовжувати антибактеріальну терапію до відповідного підвищення числа нейтрофілів.

Б. Лихоманка зберігається

- Якщо при збереженні лихоманки стан пацієнта залишається стабільним, то обрана схема антибактеріальної терапіїзберігається до 5-7 дня. При підвищенні числа нейтрофілів понад 500 кл /мм 3. антибіотикотерапія припиняється або продовжується при наявності клінічно або мікробіологічно підтвердженої інфекції. При числі нейтрофілів нижче 500 кл /мм 3. при клінічно підтвердженої інфекції або лихоманці неясного генезу слід емпірично додавати ванкоміцин, аміноглікозиди та /або амфотерицин Б. При наявності мікробіологічно підтвердженої інфекції - зміна терапіїзгідно з результатами антибіотикограми.

- Якщо стан хворого при існуючій лихоманці не стабільно, то при клінічно доведеною інфекції або лихоманці неясного генезу слід додавати ванкоміцин, аміноглікозиди та /або амфотерицин Б. При наявності мікробіологічно підтвердженої інфекції слід міняти або додавати в схеми антибіотики виходячи з результатів антибіотикограми[5,6,9].

У проведеному нами дослідженні при лікуванні 260епізодів ФН у дітей хворих на гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) і гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ) активність напівсинтетичних пеніцилінів, цефалоспоринів і карбапенемов склала відповідно 63%, 57% і 60% для хворих ГЛЛ й дещо нижча - 40%, 31%, 33% для хворих ОМЛ[1]. Серед хворих, не відповіли на терапію, додаткове призначення ванкоміцину було ефективно у 28% і 52% хворих ГЛЛ і ОМЛ. Використання амфотерицину Б в якості третьої лінії терапії було ефективномайже у всіх залишилися хворих (табл. 5).

При лікуванні ФН, особливо в групі хворих високого ризику інфекції, слід пам'ятати про можливе інфікуванні герпес-вірусами, респіраторними вірусами, вірусами гепатитів. Повинні бути проведені відповідні дослідження з подальшою терапією[1]. При дослідженні рівня інфікованості вірусами Епштейн-Барра і герпес-вірусом 6 типу, а також ЦМВ у дітей з гострими лейкозами було встановлено, що 100% дітей інфіковані ВЕБ і ГВ-6 типу. 76% дітей мали підвищені або високі титри антитіл, 24% дітей мали виражені клінічні симптоми вірусної інфекції. Лікування ганцикловіром було ефективно у всіх випадках. Інфікованість ЦМВ склала 5%[1,11].

Якщо при лікуванні хворих з ФН одночасно використовуються препарати з однаковою токсичністю щодо нирок, то кумулятивна токсичність буде перевершувати токсичність кожного з використовуваних препаратів. Тому для лікування слід використовувати високоочищені і найменш токсичні препарати. Так, застосування хроматографічних очищеного ванкоміцину є найбільш доцільним. Амікацин є найбільш активним серед інших аміноглікозидів, нетилміцин - менше нефротоксичності. Гентаміцин, сізоміцін, тобраміцин майже втратили свою активність у багатьох клініках. Використання якісного амфотерицину Б дозволить знизити загальний токсичний ефект комбінацій.

Протягом останніх двох десятиліть велика увага приділяється гемопоетичних цитокинам - Гранулоцитарного і гранулоцитарно-макрофагальної колонієстимулюючим факторам (G-CSF і GM-CSF), які застосовуються з метою укорочення тривалості нейтропенії у онкологічних хворих з високим ризиком інфекції. Обидва фактори широко використовуються онкологами в наступних випадках: при первинній профілактиці протягом першого курсу хіміотерапії для запобігання інфекційних ускладнень, пов'язаних з нейтропенією, якщо ризик фебрильної нейтропенії вище 40%; для вторинної профілактики протягом наступних курсів хіміотерапії при наявності фебрильної нейтропенії протягом першого курсу хіміотерапії з метою зменшення числа інфекційних ускладнень та збереження потрібної інтенсивності хіміотерапії, після трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку з метою посилення гемопоезу. Корисність призначення гемопоетичних факторів була підтверджена численними дослідженнями[2,4,9].

Таким чином, проблема лікування ФН онкологічних хворих вимагає ретельного контролю з боку як онкологів, так і клінічних мікробіологів. Ретельний мікробіологічний моніторинг дозволить застосовувати раціональну антимікробну терапію в цій групі хворих.

Література:

1. Методичні рекомендації «Профілактика та лікування фебрильна нейтропенія у дітей з гострими лейкозами». Іванова Л.Ф., Багірова Н.С., Дмитрієва Н.В. Утв. МОЗ РФ 2002р. Москва. РОНЦ ім. М. М. Блохіна РАМН.

2. American Society Clin Oncol Recommmendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: evidance-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471-508.

3. Bodey et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966 61328.

4. Glauser MP and Pizzo PA «Management of Infections in Immunocompromised Patients». W.B.Saunders Comp Ltd. 2000 473p.

5. Hughes WT et al. «2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer». CID 2002 34 (15 March).

6. Finberg RW, Talcott JA. Fever and neutropenia. How to use a new treatment strategy. N.Eng J Med.1999 341362-363.

7. Pizzo PA Fever in immunosuppressed patients. N Eng J Med 1999 341 893-900 2222 22 153.

8. Scevola D. La profilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed.Micom, 1998 128p.

9. The textbook of Febrile Neutripenia. Ed: Rolston K.V.I. and Rubienstein E.B. 2001 Martin Dunitz. 341p.

10. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients. J Antimicrob Chemother, 1998 41 (Suppl D), 65-80.WOOd MJ.

11. Wood MJ.Viral infections in neutropenia-current problems and chemotherapeutic control. J Antimicrob. Chemother. 1998 41 (Suppl D), 81-93.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


1 (0,00079)