Професор І.В. Дамулін
ММА імені І.М.Сеченова
Потенційна терапевтична роль при деменція нейротрофічних факторів (фактор росту нервів, основний фактор росту фібробластів тощо) пептидів, забезпечують диференціацію і функціонування нейронів, - досить активно обговорюється в літературі[22,48,55,57,61]. Особливий інтерес до них обумовлений тим, що ці речовини вибірково діють на центральні холінергічні нейрони[47]. В даний час існують дані, що свідчать про рольдисфункції нейротрофічних факторів при патогенетично різних захворюваннях центральної нервової системи. Тому теоретично обгрунтованим виглядає припущення про використання подібних субстанцій з метою загальмувати прогресування патологічного процесу - судинного та нейродегенеративного, стимулювати процеси відновлення, в тому числі і пов'язані з формуванням нових синапсів. Проте ці препарати не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і тому не можутьвикористовуватися систематично, в одиничних випадках вони вводяться інтравентрикулярно[55]. При цьому на тлі їх введення часто виникають побічні реакції (гипералгезия, значне зниження ваги).

Одним з ефективних лікарських препаратів, що мають нейротрофическими властивостями, є церебролізин . Цей препарат, що складається з низькомолекулярних пептидів (25%) і вільнихамінокислот (75%), використовується для лікування деменцій різного генезу та інсульту в нашій країні і за кордоном вже більше 40 років[14,7,17,32,36,46,51,63,64,75]. Препарат виробляється по стандартизованим біотехнологічним методиками з використанням ферментативного розщеплення очищених білків головного мозку свиней і не має аллергогенним або токсичними властивостями.

Слід зазначити, що незважаючи на велику кількість клінічних досліджень, які свідчили про ефективністьцеребролізину, точні механізми його дії не були відомі. Ситуація кардинально змінилася в останні роки, коли з'явилися нові дані, засновані на використанні сучасних лабораторних методів.

В цілому ряді досліджень була підтверджена нейротрофическая активність Церебролізину, схожа з активністю природних нейротрофічних факторів[30,39,66,77]. Дія церебролізину за своїм кінцевому ефекту і його вираженості нагадує дію фактора ростунервів[33,34,66]. L. FrancisTurner і співавт.[34]показали, що після перерізання бахромки зводу (в експерименті таке пошкодження викликає дегенерацію ацетілхолінергіческой нейронів в серединній перегородці) введення церебролізину відразу після пошкодження зменшує вираженість мнестичних порушень. Автори провели порівняння ефективності природно утворюється в організмі чинника зростання нервів, який вводився в шлуночки головного мозку, і церебролізину, вводивінтраперитонеально. Було відзначено, що церебролізин більш значно зменшує зумовлені експериментальним пошкодженням мнестичні розлади, Ніж фактор росту нервів. Крім того, церебролізин прискорював процес придбання нових знань, тоді як введення фактора росту нервів не впливало на здатність до навчання[34]. Також було відзначено, що поліпшення виникає після застосування препарату протягом 4 тижнів, в той час як йогозастосування протягом 2 тижнів дає тільки тимчасовий ефект. В подальшій роботі цих авторів[72]було показано, що церебролізин відновлює здатність до навчання при призначенні в істотно бoльшие терміни після експериментального ушкодження центральної нервової системи через 4 місяці. Ефект препарату носив дозозалежний характер. Підсумовуючи результати минулих робіт і останнього дослідження, V. Valouskova і L. FrancisTurner[72]зробили висновок про здатність церебролізинуперешкоджати розвитку мнестичних розладів, якщо застосовувати його безпосередньо після ушкодження, і стимулювати відновлення здатності до навчання навіть у тому випадку, якщо він вводиться через кілька місяців після пошкодження головного мозку.

Експериментальні дані, отримані in vitro [41,42,44,45]і. in vivo [21,53], Свідчать про нейропротектівних властивості цього препарату. Слід зауважити, щоексперименти на тварин мають важливе значення як для розуміння патогенезу різних захворювань, так і для оцінки дії лікарських препаратів. Зокрема, гризуни активно використовуються в якості моделей процесу старіння, оскільки у них нейробіологічні основи старіння схожі з нейрональних змінами у людей[38]. На різних експериментальних моделях було доведено позитивний вплив церебролізину на здатність до навчання і мнестичні функції[33,34,41-45,56,72]. ВЗокрема, на щурах це продемонстрували B. HutterPaier і співавт.[43], Використовуючи методику пасивного уникнення. Ефект препарату носив дозозалежний характер, причому поліпшення було більш вираженим і тривалішим у старих самок.

Одним з методів вивчення здатності обробляти просторову інформацію при старінні у щурів є водний лабіринт. A. Gschanes і M.Windisch[38], Використовуючи цю методику, відзначили зменшення тривалостілатентного періоду реакції вибору шляху порятунку під впливом церебролізину, причому у самок це поліпшення було більш значним. При дослідженні рухової активності, яка визначається за швидкістю подолання водної перешкоди, статистично значуще поліпшення було тільки у самців (у самок швидкість плавання не змінилася).

Експерименти на трансгенної змінених мишах, які використовуються для вивчення процесів формування b -Амілоїду при хворобіАльцгеймера, показали здатність церебролізину підсилювати регенерацію синапсів і знижувати рівень b -Амілоіда42 [62]. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про нейропротектівний ефект церебролізину на інтрацеллюлярной рівні. Результати цього дослідження мають принципово важливе значення, оскільки відкладення b -Амілоїду є одним з ключових моментів в патогенезі хвороби Альцгеймера.

Було показано, що нейропротектівний ефект церебролізину обумовлений антиапоптозних властивостями вхідних в його склад пептидів і поліпшенням метаболізму нейронів під впливом амінокислот[39,41,44]. На відміну від некрозу, гостро виникає і пасивного процесу загибелі клітини, що характеризується раннім порушенням цілісності клітинних мембран і збільшенням об'єму клітини (що вкінцевому підсумку призводить до загибелі клітини), апоптоз є активним процесом[61]. Апоптоз, як форма програмованої загибелі клітини, супроводжується гістологічними змінами, такими як освіта бульбашок в мембрані клітин і конденсація хроматину. При апоптозу можуть виникати характерні біохімічні зміни, зокрема, фрагментація межнуклеосомной ДНК.

В експерименті було показано, що на тлі введення церебролізину зменшується кількість клітин зобумовленим апоптозом пошкодженням хроматину[39]. Один з механізмів антиапоптозних активності церебролізину пов'язаний зі зменшенням пошкоджуючого дії глутамату на нейрони[41]. Це обумовлено здатністю пептидів, що входять до складу препарату, гальмувати викликаний ішемією викид глутамату, агонистический впливаючи на пресинаптичні ГАМКБ рецептори.

Експериментальне дослідження, проведене B.HutterPaier і співавт.[44], Показало, щоцеребролізин забезпечує захист нейронів від відстроченої загибелі, Причому цей ефект носить дозозалежний характер. Отримані дані свідчать про те, що одним з механізмів нейропротективного ефекту церебролізину є підвищення пластичності нейронів, обумовлене запобіганням руйнування їх цитоскелету. Таким чином, на клітинному рівні нейропротектівний ефект церебролізину може бути пов'язаний із запобіганням ушкодження дендритів.

M. Schwab і співавт.[67,68]на моделі експериментальної ішемії (оклюзія обох сонних артерій у щурів) відзначили, що після введення церебролізину показники смертності у щурів в першу добу після ішемії знижувалися з 317% до 176%. Це було пов'язано зі зменшенням цитотоксичного набряку і стабілізацією церебрального кровотоку, переважно в задніх відділах головного мозку. Введення церебролізину при ішемії також посилювало захисний ефект помірної гіпотермії(35 С). Крім того, має значення ще один позитивний ефект церебролізину зменшення утворення в умовах ішемії /реперфузії вільних радикалів[70].

Слід зауважити, що близько 2% кисню, що використовується мітохондріями, утилізується неповністю. При цьому утворюються вільнорадикальні метаболіти Про 2, Активно вступають в хімічні реакції[12,31,37,59]. У нормі надлишкова продукція вільних радикалів компенсується під впливомферментативних або неферментативних антиоксидантних систем, які забезпечують підтримку гомеостазу.

В експериментальній роботі ME Gonzalez і співавт.[37]було показано, що церебролізин зменшує вираженість оксидантного стресу, впливаючи на каталазу і супероксиддисмутазу. При цьому летальність в групі отримували церебролізин експериментальних тварин (щурів) з пошкодженням септогіппокампального шляху склала 18% в порівнянні з 43% в контрольній групі.Зазначені в експериментальних дослідженнях властивості церебролізину зменшувати несприятливі наслідки ішемії знаходять і клінічне підтвердження[7,35].

На фоні дії Церебролізину збільшується рівень білка, асоційованого з мікротубуламі2 (англ. microtubule associated protein2 скор. MAP2) і знижується утворення фосфорильованого таупротеіна[69,71]. Цитоскелетного білок MAP2 грає важливу роль в життєдіяльності нейронів. В основному цей білоклокалізована в дендритах, а його зміни є одним з найбільш чутливих і ранніх індикаторів обумовленого ішемією пошкодження клітин, оскільки передують незворотних ушкоджень нейронів. В експерименті було показано, що додавання церебролізину, навіть у невеликій кількості, до культури клітин перешкоджає зниженню рівня MAP2 в умовах ішемії[45,76]. Аналогічні дані були отримані in vivo[69]. M. Schwab і співавт.[69]виявили, що найбільш значноцей процес виражений в області таламуса, гіпокампа і мезенцефальних відділах. Автори підкреслюють, що виявлений ефект церебролізину має важливе значення в плані впливу на ішемічну півтінь, навколишнє зону інфаркту головного мозку.

Церебролізин нормалізує і нейротрансмітерні порушення. H. Xiong і співавт.[79,80]в експерименті показали, що вплив препарату на структури гіпокампу здійснюється шляхом непрямої (пов'язаної зі звільненням ендогенногоагоніста) стимуляції аденозинових рецепторів. Аденозин є потужним гальмуючим нейротрансмітером, гнітючим викид глутамату з пресинаптичних терминалей. Кінцевим підсумком цього процесу, також як і згадуване вище вплив церебролізину на ГАМКергіческую систему, є гальмування звільнення глутамату з пресинаптичних терминалей і подальше зменшення надходження іонів кальцію в нейрони. Подібний механізм дії Церебролізину може пояснити його здатність сповільнюватипрогресування нейродегенеративного процесу і впливати на ексайтотоксічность в умовах ішемії.

Враховуючи значення ацетілхолінергіческой порушень при хворобі Альцгеймера, важливим є зазначене F. Akai і співавт.[21]нейротрофічні вплив церебролізину на холінергічні нейрони гиппокампального області. Автори вивчали ефект церебролізину на ступінь дегенерації денервірованних в результаті втручання холінергічних нейронів медіальноїперегородки у щурів і виявили достовірне збільшення часу життєдіяльності клітин в порівнянні з контрольною групою тварин.

Експериментальні дані дають підстави для припущення про здатність церебролізину збільшувати щільність синапсів і індукувати нейрогенез в області гіпокампу[25,71,78]. При цьому у експериментальних тварин відмічено істотне поліпшення виконання тестів, що оцінюють мнестичні функції і здатність до навчання[71,78]. Ефектпрепарату характеризується двофазної модуляцією синаптичної передачі короткочасним інгібуванням і подальшим тривалим посиленням синаптичної активності в області CA1 гіпокампу щурів[25], Що пов'язано з впливом на пресинаптичні аденозинові рецептори[79]і ГАМКБ рецептори[80]. M. Windisch і співавт.[78]відзначають, що поліпшення виконання тестів в експериментальних тварин корелює з достовірним підвищенням щільності синапсів в структурах гіпокампу(Області CA1 CA3 зубчаста звивина) і енторінальной корі.

Одним з механізмів нейропротективного ефекту церебролізину є збільшення транспорту глюкози через гематоенцефалічний бар'єр з кров'яного русла в паренхіму головного мозку, що було показано в цілій серії робіт, виконаних в США[2630]. Глюкоза проникає через гематоенцефалічний бар'єр за допомогою Naнезавісімого механізму, регульованогогеномтранспортером глюкози GLUT1. Експресія гена транспортера глюкози GLUT1 в ендотеліальних клітинах регулюється трофічними факторами. Є дані, що при хворобі Альцгеймера рівень цього транспортного протеїну знижується[54]. У роботах, проведених R.J. Boado[26,27,29], Було виявлено, що церебролізин регулює експресію генатранспортера глюкози GLUT1 на рівні посттранскрипційна стабілізації мРНК, а також специфічно підсилює експресію цього гена в культурі клітинмозкового епітелію, збільшуючи ефективність трансляції, причому це посилення носить дозозалежний характер. В подальшій роботі цього автора[30]було показано, що на тлі введення церебролізину протягом 7 днів в експериментальних тварин відзначається зростання активності GLUT1 що супроводжується підвищенням транспорту глюкози через гематоенцефалічний бар'єр. При цьому відмічено достовірне зниження рівня гормонів, що знижують цю активність. В кінцевому підсумку поліпшується аеробнийметаболізм[2630,74]. Отримані дані пояснюють позитивний клінічний ефект церебролізину не тільки при дегенеративних, а й при судинних захворюваннях головного мозку.

Докази ефективності церебролізину отримані і за результатами клінічних досліджень. Слід зауважити, що препарат зазвичай призначається у великих дозах 2030 мл /добу. внутрішньовенно на ізотонічному розчині натрію хлориду протягом 1 місяця щодня[9,16,20,63,64].

Поліпшення когнітивних функцій після терапії Церебролізином було продемонстровано в подвійному сліпому контрольованому дослідженні, проведеному B.Kofler і співавт.[50]. Автори застосовували 20 мл препарату протягом 10 днів у пацієнтів як з судинної, так і первічнодегенератівной деменцією. Результати завершених останнім часом подвійних сліпих плацебоконтроліруемих досліджень, проведених в Канаді[36,58], Південної Кореї[23], А також у Німеччині[63-65], Свідчать продобрій переносимості і статистично достовірному поліпшенні в стані пацієнтів з хворобою Альцгеймера після місячного курсу лікування Церебролізином в дозі 30 мл /добу. Позитивний ефект проявлявся як в когнітивної сфері, так і у вигляді поліпшення поведінкових характеристик хворих. C.Y.Bae і співавт.[23]зазначають, що за своєю вираженості позитивний ефект церебролізину порівняємо з ефектом центральних інгібіторів ацетилхолінестерази такрину, донепезилу або метріфонат.

І. Ф. Рощина та співавт.[16]виявили у пацієнтів з хворобою Альцгеймера більш виражене поліпшення стану вищих мозкових функцій (в бoльшей мірою регуляторних, в менший операціональних) при терапії церебролізин та амірідін, ніж тільки амірідін. Курс лікування Церебролізином в цьому дослідженні проводився перед курсової терапією амірідін.

E.Ruther і співавт.[63]в подвійному сліпому плацебоконтроліруемом дослідженні використовували церебролізин у120 пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Автори виявили у обстежених хворих поліпшення когнітивних функцій та активності у повсякденному житті, при цьому скольлібо значущих побічних явищ не було. Позитивний ефект церебролізину зберігався і після завершення курсу терапії. Автори, відзначаючи поліпшення в стані хворих через 3 місяці[64]і 6 місяців[65]після завершення курсу лікування, висловлюють припущення про здатності цього препарату сповільнюватипрогресування хвороби Альцгеймера. Механізми такого клінічного ефекту можуть бути пов'язані з експериментально підтвердженим збільшенням щільності синапсів в області гіпокампу і енторінальной кори[78].

Подвійне сліпе багатоцентрове дослідження, проведене в Канаді[36], Було спеціально направлено на оцінку можливого впливу Церебролізину на характер перебігу хвороби Альцгеймера. Для цього ефект терапії оцінювався нетільки безпосередньо після закінчення курсу терапії, але також через 2 і 5 міс. Всього в дослідження було включено 192 пацієнта з хворобою Альцгеймера (діагностика проводилася на основі критеріїв NINCDSADRDA), оцінка за шкалою MMSE становила від 14 до 26 балів. Проведене дослідження показало, що після курсу терапії відзначається поліпшення в стані хворих, що виявляється збільшенням активності в повсякденному житті і зменшенням вираженості поведінкових розладів. Отримані даніпідтверджують здатність церебролізину сповільнювати прогресування хвороби Альцгеймера, оскільки навіть після припинення лікування стан хворих мало тенденцію до поліпшення.

Раніше Н.В.Верещагін і співавт.[1], Використовуючи подвійний сліпий метод, вивчали ефективність церебролізину у хворих з мультиинфарктной деменцією. У дослідження було включено 60 хворих, які отримували 15 мл церебролізину на 100 мл фізіологічного розчину протягом 28 днів. Після курсутерапії у пацієнтів було відзначено поліпшення абстрактного мислення і пам'яті за результатами тесту АрнольдаКольмана, позитивна динаміка ЕЕГ. G.F.Hebenstreit[40]в подвійному сліпому плацебоконтроліруемом дослідженні вивчав ефект церебролізину в дозах 10 і 30 мл протягом 4 тижнів у 60 хворих з судинною деменцією. Автор зафіксував дозозалежне сприятливий вплив препарату на практичне мислення по результатом тесту АрнольдаКольмана. Була відзначена позитивна динаміка ЕЕГ.Крім того, виявилося сприятливий вплив церебролізину на біохімічні показники: у пацієнтів, що приймали препарат, достовірно знизився рівень холестерину і тригліцеридів.

Після курсу терапії Церебролізином у пацієнтів як з судинної, так і з первічнодегенератічной патологією, паралельно поліпшенню когнітивних функцій відзначається позитивна динаміка електроенцефалографічних параметрів у вигляді зменшення вираженості повільнохвильовий активності в дельта ітетадіапазонах та посилення альфаактівності[13,20]. Для об'єктивізації позитивного впливу Церебролізину у хворих з мультиинфарктной деменцією О.І.Соловьев[18]застосовував комп'ютерне картування ЕЕГ в контрольованому клінічному випробуванні. Було зафіксовано достовірне збільшення потужності ЕЕГ в широкому частотному діапазоні (тета, альфа, бета1 і бета2). Крім фонової записи, проводилася функціональна проба, що викликає легку ішемію мозку, що дозволило виявити підвищеннятолерантності до ішемії у хворих, які отримували церебролізин, порівняно з контрольною групою.

V.Lombardi і співавт.[52]провели вивчення впливу одноразового введення розчину церебролізину (30 мл) на когнітивні функції і біоелектричну активність головного мозку у здорових літніх людей. Було показано, що після введення церебролізину зростає відносна потужність альфаактівності, причому цей ефект зберігається до 6:00 після введення. Одночасно відбуваєтьсягенералізоване зниження повільнохвильовий дельтаактівності. При цьому обстежені особи достовірно краще виконували тести, що оцінюють пам'ять. Отримані дані свідчать про активацію навіть після одноразового введення церебролізину церебральних механізмів, пов'язаних з мнестичними процесами і увагою.

Раніше M.Funke і співавт.[35], Використовуючи гіпервентиляцію в якості моделі церебральної ішемії (мозковий кровотік при цій пробі знижується до 50-60%, що вдостатній мірі відтворює ситуацію при гострому інсульті і, почасти, при судинної деменції), показали, що церебролізин призводить до наростання потужності ЕЕГ, причому найбільш виражені зміни були відзначені в тім'яних відділах. Цей ефект проявляється вже через 15 хвилин після ін'єкції препарату, досягає максимуму через 2 години і зберігається протягом 8:00 після інфузії. Відразу після гіпервентиляції і в перші 4:00 після неї в групі, що одержувала плацебо, відзначено деякезниження короткочасної пам'яті, яке було відсутнє у осіб, які отримували церебролізин. Грунтуючись на отриманих даних, автори підкреслюють, що електрофізіологічні зміни, зумовлені введенням церебролізину, відрізняються від ефекту типових ноотропних препаратів та відповідають змінам, характерним для нейропротекторів, що володіють антіглутаматергіческімі властивостями.

Церебролізин також використовується при інсультах[3, 7,8,14,17,24,73]. K.Кlein[49]застосовувавпрепарат у пацієнтів в гострому періоді інсульту в дозі 20 мл на 500 мл розчину декстрану протягом 5 днів. Була відзначена позитивна динаміка общемозговой і осередкової неврологічної симптоматики, підвищилися показники виживаності, покращився загальний стан хворих. G.S.Barolin і співавт.[14,24,51]на великій групі хворих з ішемічним інсультом показали, що чим раніше від початку інсульту вводиться цей препарат, тим більш сприятливо протікає реабілітаційний період. D.Volc і співавт.[73]відзначили найбільш істотне поліпшення у хворих більш молодого віку. Було показано, що у пацієнтів, які отримували церебролізин, відбувається більш швидке та істотне відновлення рухових і когнітивних функцій, Вони краще справляються з необхідними в повсякденному житті діями.

Х. Діматі[10]повідомляє про сприятливий вплив церебролізину на динаміку неврологічної симптоматики і параметриЕЕГ у хворих в гострому періоді тяжкої черепномозкової травми при застосуванні препарату в дозі 60 мл внутрішньовенно протягом 10 днів. Подібні дані раніше були отримані F.Jelasic[46]. Є дані про ефективність церебролізину при важкій акінетичний формі хвороби Паркінсона. О.Шубрт[19]повідомляє про подовження "on"-періоду і зменшення побічних ефектів препаратів леводопи у таких хворих після місячного курсу терапії церебролізин. Крім того, цей препарат такожвикористовується для корекції побічних ефектів психотропних засобів[15].

Ще однією сферою застосування церебролізину є дитяча неврологія. Препарат з успіхом використовується для лікування мінімальної мозкової дисфункції[5], Наслідків закритої черепномозкової травми[11], Нічного енурезу [6], Гіпоакузія[60].

У своєму огляді M.Windisch іспівавт.[77]підсумовують таким чином механізми дії Церебролізину: нормалізація функції нейронів, вплив на нейрональний окислювальний метаболізм, активізація реакції спраутінга, нормалізація нейротрансмітерні порушень і синаптичної передачі. Під дією цього препарату, що підтверджується експериментальними даними, відбувається поліпшення мнестичних функцій при різних типах ушкодження. Пептиди, що входять до складу церебролізину, добре проникають черезгематоенцефалічний бар'єр у фармакологічно ефективних кількостях, а їх ефект зазвичай більш виражений, ніж ефект природних нейротрофічних факторів. Крім впливу на нейрони, препарат активує мікрогліальних елементи, зменшує несприятливі ефекти факторів запалення і впливає на механізми оксидантного стресу. Крім цього, церебролізин покращує транспорт глюкози через гематоенцефалічний бар'єр. Таким чином, препарат володіє активним мультимодальних дією,спрямованим на цілий ряд ключових механізмів процесу нейродегенерации. Ще одним позитивним властивістю препарату є швидке настання позитивного ефекту і його тривале збереження після проведеного курсу лікування.

Література:

1. Верещагін Н.В., Лебедєва Н.В. Легкі форми мультиінфарктна деменції: ефективність церебролізину. //Рад. мед. 1991. N.11. С.68

2.Віленський Б.С. Інсульт. СПб.: Медичне інформаційне агентство, 1995. 288 с.

3. Віленський Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Застосування церебролізину при ішемічному інсульті. //Журн. невролог. і психіатр. 1999. Т.99 № .4. С.65-69.

4. Віндіш М. Церебролізин новітні результати, що підтверджують різнобічну дію ліків. //В кн.: Третій Міжнародний Симпозіум з Церебролізин. М., 1991. С. 81-106 2222 22300.

5. Громова О.А.,Авдєєнко Т.В., Бурцев Е.М. і співавт. Вплив церебролізину на оксидантний гомеостаз, вміст мікроелементів і електролітів у дітей з мінімальною мозковою дисфункцією. //Журн. невролог. і психіатр. 1998. Т.98 № .1. С.27-30.

6. Грузман А.В., Левіна І.М. Ефект внутрішньовенного введення церебролізину при резистентних формах нічного енурезу у дітей. //Журн. невролог. і психіатр. 1998. Т.98 № .11. С.46

7. Гусєв Є.І., Скворцова В.І. Ішемія головногомозку. М.: Медицина, 2001.328 с.

8. Гусєв Є.І., Гехт А.Б., гаптен В.Б., Тихопой Є.В. Реабілітація в неврології. Учбов. посібник. М., 2000. 52 с.

9. Дамулін І.В., Захаров В.В., Левін О.С., Йолкін М.Н. Використання церебролізину в нейрогеріатріческой практиці. /В сб: Досягнення в нейрогеріатрії. Під ред. М. М. Яхно, І. В. Дамулін. М.: ММА, 1995 Ч.1. С.100-116.

10. Діматі Х. Церебролізин в терапії черепномозкової травми. //В кн.:Третій Міжнародний Симпозіум з Церебролізин. М., 1991. С.47-60.

11. Заваденко М.М., Кемаль А.І., Петрухін А.С. і співавт. Лікування наслідків закритої черепномозкової травми у дітей: оцінка ефективності церебролізину. //Невролог. журн. 2001. Т.6 № .3. С.38-42.

12. Завалишин І.А., Захарова М.Н. Оксидантний стрес загальний механізм пошкодження при захворюваннях нервової системи. //Ж. невролог. і психіатр. 1996. Т.96 N.2. С.111-114.

13. Ізнак А.Ф., Колихалов І.В., Чаянов Н.В. і співавт. Вплив церебролізину на характеристики ЕЕГ при хворобі Альцгеймера. /В сб: Хвороба Альцгеймера: досягнення в нейробіології, діагностики та терапії. Тез. докл. М., 1996. С.46

14. Коппі С., Баролін Г.С. Застосування церебролізину в терапії ішемічного інсульту. //Журн. невролог. і психіатр. 1998. Т.98 № .10. С.30-33.

15. Пантелєєва Г.П., Бондар В.В., Краснікова Н.І., Раюшкін В.А.Церебролізин і магне В6 в терапії побічних ефектів психотропних засобів. //Журн. невролог. і психіатр. 1999. Т.99 № .1. С.37-41.

16. Рощина І.Ф., Колихалов І.В., Селезньова Н.Д. і співавт. Вплив церебролізину на ефективність подальшої терапії амірідін у хворих з хворобою Альцгеймера (нейропсихологическое дослідження). //Журн. невролог. і психіатр. 1999. Т.99 № .12. С.43-46.

17. Скворцова В.І. Ішемічний інсульт: патогенез ішемії,терапевтичні підходи. //Невролог. журн. 2001. Т.6 № .3. С.49

18. Соловйов О.І. Нейротропну дію церебролізину за даними комп'ютеризованої топографії та візуального аналізу ЕЕГ. //В кн.: Третій Міжнародний Симпозіум з Церебролізин. М., 1991. С.61-70.

19. Шубрт О. Досвід лікування Церебролізином важкої акінетичний форми хвороби Паркінсона. //В кн.: Третій Міжнародний Симпозіум з Церебролізин. М., 1991. С.71-80.

20. Яхно Н.Н., Дамулін І.В., Захаров В.В. і співавт. Досвід застосування високих доз церебролізину при судинної деменції. //Тер. архів. 1996. Т.68 № 10. С.65-69.

21. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factorlike effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbriafornix in the rat brain. //Histol. Histopathol. 1992. Vol.7. P.213-221.

22. Appel S.H. Neuropeptides and Alzheimers disease. Potential role ofneurotrophic factors. /In: Alzheimers Disease: Advances in Basic Research and Therapies. Editors: R.J.Wurtman et al. Zurich, 1984. P.275-291.

23. Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K. et al. A doudleblind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimers disease. //J. Am. Geriatr. Soc. 2000. Vol.48. P.1566-1571.

24. Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medicationand rehabilitative outcome. //EuroRehab. 1996. N.3. P.135-143.

25. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmac. Biochem. Behav. 1994. Vol.49. P.1105-1107.

26. Boado R.J. Brainderived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter mRNA. //Neurosci. Lett. 1995. Vol.197 N.3. P.179-182.

27.Boado R.J. Brainderived peptides increase the expression of a bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. 1996. Vol.220. P.53-56.

28. Boado R.J., Wu D., Pardridge W.M., Windisch M. In vivo administration of brainderived peptides increases the transport of glucose from blood to brain. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 20706

29. Boado R.J. Molecular regulation of the bloodbrainbarrier GLUT1 glucose transporter by brainderived factors. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.323-331.

30. Boado R.J. In vivo upregulation of the bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter by brainderived peptides. //Europ. J. Neurol. 1999. Vol.6 suppl.3. P.37

31. Choi B.H. Oxidative stress and Alzheimers disease. //Neurobiol. Aging. 1995. Vol.16. P.675-678.

32. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid DextranKombination in der Behandlung von SchadelHirnVerletzten. //Neuropsychiatrie. 1990. B.4. S.69-72.

33. FrancisTurner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbriafornix transection: shortterm study. //Neurosci. Lett. 1996. Vol.202. P.193-196.

34. FrancisTurner L., Valouskova V., Morky J. Longterm effect of NGF, bFGF and Cerebrolysin onthe spatial memory after fimbriafornix lesion in rats. //J. Neural. Trasm. 1996. Vol.47 (Suppl.). P.277

35. Funke M., Fiehler J., Mewes I. et al. Dosedependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.385-398.

36. Gauthier S. Results of a 6month randomized placebocontrolled study with Cerebrolysin inAlzheimers disease. //Europ. J. Neurol. 1999. Vol.6 suppl.3. P.28

37. Gonzalez M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of shortterm Cerebrolysin administration. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.333-341.

38. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24monthold rats //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.313-321.

39. Hartbauer M.,HutterPaier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. //J. Neural. Transm. 2001. Vol.108. P.459-473.

40. Hebenstreit G.F. Die Wirkung eines Aminosaure PeptideExtraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatriie. //Neuropsychiatrie. 1986. B.1. S.38-44.

41. HutterPaier B., Grygar E., Windish M. Death of telencephalon neuronsinduced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin. //J. Neural. Transm. 1996. Vol.47 (Suppl.). P.26727

42. HutterPaier B., Fruhwirth M., Grygar E., Windisch M. Cerebrolysin protects neurons from ischemiainduced loss of microtubuleassociated protein 2. //J. Neural. Transm. 1996. Vol.47 (Suppl.). P.276

43. HutterPaier B., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two proteinfree peptide derivates on passive avoidance behaviour of24monthold rats. //Arzneimittelforschung /Drug res. 1996. Vol.46. P.237-241.

44. HutterPaier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.351-361.

45. HutterPaier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro. //J. Neural. Transm. 1998.Vol.53 (Suppl.). P.363-372.

46. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen. //Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. 1976. B.52. S.1829-1831.

47. Johannson B., Meyersson B. A physiological role of NGF in the brain? //Neuroendocrin. Lett. 1988. Vol.10. P.42-45.

48. Khachaturian Z. Overview of drug treatment possibilities in Alzheimers disease. /In: Updating of Alzheimers Disease.Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. Madrid: Alzheimer Espana, 1994. P.98-102.

49. Klein K. Erfahrungen mit einer rheologisch und metabilisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischamien. //Therapiewoche. 1985. B.35. S.2323-2330.

50. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G. A multidimensional approach in testing nootropic drug effects. //Arch. Gerontol. Geriatr. 1990. Vol.10. P.129-140.

51. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechselaktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. //Wien. Med. Wochenschr. 1996. B.146 N.3. S.41-48.

52. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S167

53. Masliah E., ArmasoloF., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein Edeficient mice. //Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. Vol.62. P.239-245.

54. Mooradian A.D., Chung H.C., Shan G.N. GLUT1 expression in the cerebra of patients with Alzheimers disease. //Neurobiol. Aging. 1997. Vol.18. P.469-474.

55. Orgogozo J.M. Therapeutic Approaches in Alzheimers Disease. /In: Alzheimers Dementia. The 16th InternationalBayer Pharma Press Seminar. Paris, 1997. P.34-42.

56. Paier B., Windisch M., Eggenreich U. Postnatal administration of two peptide solutions affect passive avoidance behaviour of young rats. //Behav. Brain Res. 1992. Vol.51. P.23-28.

57. Palacios J.M., Mengod G., Probst A. Perspective of pharmacological treatment of dementia. /In: Cerebral Insufficiency: Trends in Research and Treatment. Vol.2. Edited by A.Carlson et al Carnforth: The ParthenonPublishing Group, 1989. P.93-110.

58. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimers disease: A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial with a neurotrophic agent. //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S28

59. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. //Curr. Opin. Neurol. 1999. Vol.12 N.6.P.761-770.

60. Pruszewicz A., Obrebowski A., Woznica B., Swidzinski P. Mozliwosci farmakologiczne leczenia niedosuchow odbiorczych u dzieci. //Otolaryngol. 1994. Vol.48 N.1. P.63-66.

61. Reinprecht K., HutterPaier B., Crailsheim K., Windisch M. Influence of BDNF and FCS on viability and programmed cell death (PCD) of developing cortical chicken neurons in vitro. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.373-384.

62. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimers disease. //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S168

63. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimers type. //Pharmacopsychiat. 1994. Vol.27. P.32-40.

64. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MADB Study: A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial with a Cerebrolysin in Alzheimers disease. //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S28

65. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimers type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy. //J. Neural. Transm. 2000. Vol.107. P.815-829.

66. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. //Adv. Biosci. 1993. Vol.87. P.195-196.

67. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zweiner U. Morphological effects of moderate forebrain ischemia combined with shortterm hypoxia in rats protective effects of Cerebrolysin. //Exp. Toxicol. Pathol. 1997. Vol.49. P.29-37.

68. Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protection by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats. //Exp. Toxicol. Pathol. 1997. Vol.49. P.105-116.

69. Schwab M., AntonowSchlorke I., Zweiner U., Bauer R. brainderived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.299-311.

70. Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (Cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil detection of hydroxyl radicals with salicylic acid. //No To Shinkei. 1993. Vol.45. P.325-331.

71. Tatebayashi Y., Lee MH, Iqbal K., GrundkeIqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S42

72. Valouskova V., FrancisTurner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.343-349.

73. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation. //EuroRehab. 1998. N.34. P.21-28.

74. Windisch M., Piswanger A. In vitro effects of peptide derivates and extracts from calf blood on the oxidative metabolism of brain, liver and heart muscle homogenates of the rat. //Drug Res. 1985. Vol.35. P.87-89.

75. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin a summary. //In: Third Int. Conference on Alzheimers Disease and Related Disorders. Padova, 1992. P.45

76. Windisch M., Fruhwirth M., Grygar E., HutterPaier B. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N.34308

77. Windisch M., Gschanes A., HutterPaier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. //J. Neural. Transm. 1998. Vol.53 (Suppl.). P.289-298.

78. Windisch M., Reinprecht I., Windholz E., Gschanes A. Increased synaptic density in the hippocampus of 24 months old rats after 20 days of treatment with peptidergic preparation an explanation for improved spatial memory? //Neurobiol. Aging. 2000. Vol.21 N.1S. P.S85

79. Xiong H., Wojtowicz J.M., Baskys A. Brain tissue hydrolysate acts on presynaptic adenosine receptors in the rat hippocampus. //Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995. Vol.73 N.8. P.1194-1197.

80. Xiong H., Baskys A., Wojtowicz J.M. Brainderived peptides inhibit synaptic transmission via presynaptic GABAB receptors in CA1 area of the rat hippocampal slices. //Brain Res. 1996. Vol.737. P.188-194.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.