Медичні статті » Кардіологія » Синдром відміни антиангінальних препаратів. Клінічна значущість і заходи попередження | Кардіологія


С. Ю. Марцевич, доктор медичних наук, Н. П. Кутішенко, І. Е. Колтунов, Е. В.Алімова
ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ, Москва

C синдромом відміни може зіткнутися кожен практикуючий лікар. Він характерний для самих різноманітних препаратів - снодійних, транквілізаторів, кортикостероїдів, протиепілептичних засобів та ін Не є винятком і препарати, що використовуються в кардіології. Добре відомий синдром відміни клофеліну, бета-блокаторів та ряду інших препаратів.

Прояви синдрому відміни антиангінальних препаратів

У хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) зі стабільною стенокардією напруги скасування антиангінального препарату може викликати значне почастішання нападів стенокардії та зниження переносимості фізичного навантаження. У рідкісних випадках можливий розвиток гострого інфаркту міокарда. Оскільки практично всі антиангінальні препарати в тій чи іншій мірі знижують артеріальний тиск,припинення їх прийому нерідко викликає його підвищення, іноді досить значне. Останнім часом з'явилися дані про те, що в ряді випадків скасування антиангінального препарату може викликати появу так званої бессимптомной ішемії міокарда[1].

Під синдромом відміни розуміють реакцію організму, яка виникає у відповідь на припинення дії лікарського препарату тавиражається в погіршенні стану хворого. Нерідко синдром відміни виявляється появою якісно нових ознак захворювання, відсутніх у хворого раніше

Синдром відміни найбільш характерний для препаратів, достатньо швидко виводяться з організму. Чим швидше виводиться з організму препарат, тим яскравіше може бути виражений синдром відміни.

Не слід думати, щосиндром відміни розвивається тільки після повного припинення прийому лікарського препарату (табл. 1). Встановлено, що синдром відміни може проявитися і на тлі лікування, в проміжках між дією чергових доз препарату. Таке можливо, по-перше, коли інтервал між прийомом двох доз препарату достатньо великий. Наприклад, не виключено розвиток синдрому відміни в ранкові години, перед прийомом чергової дози препарату, коли закінчилася дія попередньої його дози. Цей вид синдрому відміниносить назву "феномен нульового години" (по-англійськи - zero-hour phenomenon)[2].

Таблиця 1. Закономірності виникнення синдрому відміни
  • Після повного припинення прийому препарату
  • На тлі лікування:

- Якщо інтервал між прийомом чергових доз досить великий (наприклад, вранкові години, перед прийомом чергової дози препарату - так званий феномен нульового години)
- У відповідь на дуже швидке виведення препарату з організму (наприклад, розвиток феномена рикошету наприкінці дії лікарських форм ніфедипіну короткої дії)

По-друге, як вже було зазначено вище, на тлі лікування синдром відміни може виникати в тому випадку, якщо препарат дуже швидко виводиться з організму. У такихвипадках синдром відміни нерідко називають феноменом рикошету (по-англійськи - rebound effect) або феноменом негативного післядії. Таке можливо, зокрема, при використанні деяких лікарських форм короткої дії (наприклад, ніфедипіну короткої дії) або якщо обраний такий спосіб введення препарату в організм, який дозволяє різко припинити надходження ліки (наприклад, при різкому припиненні внутрішньовенного введення препарату або при знятті з шкіри трансдермальноюлікарської форми препарату).

Все сказане вище свідчить про те, що синдром відміни, по-перше, може істотно вплинути на безпеку проведеної терапії антиангінальними препаратами (у деяких випадках внаслідок розвитку синдрому відміни терапія може навіть дати парадоксальний ефект). По-друге, виникнення синдрому відміни, як правило, цілком передбачувано, і знання клінічної фармакології використовуваних препаратів може допомогти попередити йоговиникнення.

Нижче наводяться відомості про можливість виникнення синдрому відміни різних груп антиангінальних препаратів.

Нітрати

Нітрати стали першими антиангінальними препаратами, для яких був описаний синдром відміни. Ще в 1898 році G. C. Laws повідомив про погіршення у вихідні дні самопочуття робітників, зайнятих на виробництві пороху[3]. Надалі з'явилося досить багато робіт,містять документально підтверджені відомості про випадки раптової смерті робітників, зайнятих на виробництві динаміту, які відбувалися у вихідні дні, коли припинявся контакт з нітратами[4, 5]. Вперше синдром відміни нітратів як такий був описаний в середині ХХ століття, коли було показано, що у деяких працівників, які мають відношення до виробництва динаміту, у вихідні дні спостерігалися типові напади стенокардії, не пов'язані з фізичним навантаженням. Повідомлялося про декілька випадківінфаркту міокарда і навіть раптової смерті у робітників, зайнятих на подібних виробництвах, що відбулися в період припинення впливу нітратів. Ретельне дослідження з проведенням коронароангіографії не виявило атеросклеротичних змін в коронарних артеріях осіб, які перенесли інфаркт міокарда в період припинення контакту з нітратами[6]. Крім того, було відзначено, що у робітників, які відчували загрудінні болю у вихідні дні, напади стенокардії повністю зникали після тривалоїізоляції від впливу нітратів. Стан, що виникає в період різкого припинення дії нітратів, стали називати феноменом рикошету[7]. Довгий час вважалося, що описаний вище синдром відміни нітратів має місце лише при контакті з великими дозами їх на виробництві, але не характерний для клінічного застосування цих препаратів. Проте спеціальні дослідження показали, що синдром відміни нітратів виникає і в клінічній практиці. У табл. 2 представлені основні симптоми,пов'язані з проявом синдрому відміни ізосорбіду динітрату у хворих стабільною стенокардією напруги.

Таблиця 2. Клінічні прояви синдрому відміни ізосорбіду динітрату і ніфедипіну

(За даними рандомізованого перехресного дослідження у 18 хворих стабільною стенокардією напруги)[10]

Прояви Ізосорбіду динітрат Ніфедипін
Зниження переносимості фізичного навантаження (за даними проби на тредмиле більш ніж на 1 хвилину) 5. 12.
Почастішання нападів стенокардії напруги (> 25%). 2. 8
Поява нападів стенокардії у спокої 0. 3.
Збільшення АД (> 20/10 мм. Рт. Ст.). 1. 2.
Зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу на ЕКГ 1. 1.
Примітка. Цифри позначають кількість хворих

Інтерес до синдрому відміни нітратів значно зріс наприкінці 80-х років, коли стали широко рекомендуватися різні схеми переривчастого призначення цих препаратів з метою попередження розвитку звикання до них. Переривчасте призначення нітратів припускає, що протягом доби повинен бути період, коли організм вільний від дії нітрату (nitrate-free period). Зацей період чутливість до нітратів, що знизилася в результаті їх попереднього застосування, встигає відновитися[4].

Виявилося, однак, що на тлі переривчастого призначення нітратів існує ризик розвитку синдрому відміни. Так, було показано, що після зняття з шкіри наклейок трансдермального нітрогліцерину на ніч приблизно у 8% хворих з'являються напади стенокардії спокою, відсутні раніше[8]. Одним з проявів синдрому відміни нітратів приїх переривистому призначення також може бути поява епізодів безсимптомної ішемії міокарда[1]. Все це свідчить про те, що переривчасте призначення нітратів поряд з незаперечними перевагами таїть в собі і цілком реальну небезпеку.

Дослідження показали, однак, що клінічна значущість синдрому відміни нітратів при їх переривистому призначення знаходиться в прямій залежності від тяжкості стану хворих: у пацієнтів з відносно легким і стабільнимперебігом захворювання короткочасна відміна препарату, як правило, не викликає негативних наслідків і цілком безпечна. У хворих з більш важким перебігом ішемічної хвороби серця, при наявності ознак порушення гемодинаміки, наслідки синдрому відміни можуть бути набагато важчими[9]. Тому переривчасте призначення нітратів цілком прийнятно у хворих зі стабільним і відносно нетяжким перебігом ІХС (сюди можна віднести хворих зі стабільною стенокардією 1-3-гофункціонального класу). У хворих з більш важким перебігом ІХС (стабільна Стенокардія 4-го функціонального класу) або ознаками нестабільності стану (нестабільна стенокардія, Гострий інфаркт міокарда ) Переривчастого призначення нітратів слід уникати[10].

Бета-адреноблокатори

З можливістю розвитку синдрому відміни бета-адреноблокаторів клініцисти зіткнулисяпрактично відразу ж, як тільки ці препарати стали використовуватися в клінічній практиці. Було показано, що раптова відміна прийому пропранололу може викликати різке почастішання нападів стенокардії, поява тяжких порушень ритму, гострий інфаркт міокарда і навіть раптову смерть. Згодом виявилося, що настільки важкі прояви синдрому відміни пропранололу спостерігаються не більш ніж у 5% хворих, набагато частіше лікарі стикаються з таким проявом синдрому відмінипропранололу, як виникнення тахікардії [11].

Виявилося також, що різні бета-адреноблокатори мають здатність викликати синдром відміни не однаковою мірою. Так, вираженість синдрому відміни кардіоселективних бета-адреноблокаторів, зокрема атенололу, виявилася набагато меншою, ніж вираженість синдрому відміни пропранололу[12]. Очевидно, що запобігти появі синдрому відміни бета-адреноблокаторів можна лише шляхомїх поступового скасування. Схеми скасування цих препаратів, проте, можуть істотно різнитися. Так, ряд авторів рекомендують скасовувати пропранолол шляхом поступового ступеневої зменшення дози протягом 6-9 днів. Інші автори вважають більш безпечною іншу схему: доза пропранололу відразу зменшується до невеликої (30 мг на добу), потім у цій дозуванні препарат приймається протягом двох тижнів, а потім повністю скасовується[13].

Антагоністи кальцію

Можливість виникнення синдрому відміни цієї групи препаратів до недавнього часу викликала суперечки серед дослідників[14]. В даний час стало очевидним, що ці препарати досить сильно різняться між собою за фармакологічними властивостями, відповідно вони в різній мірі здатні викликати і синдром відміни.

Рисунок 1. Порівняння вираженості синдрому відміни ніфедипіну і дилтіазему після відміничотиритижневого регулярного прийому цих препаратів (у 24 хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги)

По осі ординат показана тривалість проби з дозованим фізичним навантаженням на тредмиле до розвитку нападу стенокардії середньої інтенсивності, з
К - контрольний період
Л - лікування препаратом
О - відміна препарату
* - Достовірність відмінностей з контрольним періодом (p<0,005)
Стрілка вказує на ознаки синдрому відміни ніфедипіну

Верапаміл. Мабуть, прийом цього препарату пов'язаний з ризиком виникнення синдрому відміни в найменшій мірі з усіх антиангінальних препаратів. Це пов'язано в першу чергу зі здатністю верапамілу накопичуватися в організмі при регулярному застосуванні. Відповідно з припиненням прийому верапамілу препарат достатньо тривало виводиться з організму і йогодія зберігається протягом декількох днів після прийому останньої дози ліків.

До теперішнього часу не відомо жодного дослідження, чітко довів існування синдрому відміни верапамілу. В результаті порівняння ефекту відміни пропранололу та верапамілу, проведеного у 20 хворих стабільною стенокардією напруги, вдалося довести, що після припинення прийому верапамілу спостерігалося поступове повернення частоти нападів стенокардії до вихідного рівня, апісля припинення прийому пропранололу, навпаки, різке почастішання нападів стенокардії і значне зниження переносимості фізичного навантаження[15]. Це дає підставу стверджувати, що при необхідності припинення прийому верапамілу скасування його можна здійснити відразу, без поступового зменшення дози.

При регулярному прийомі верапамілу навіть у вигляді звичайних таблеток його ефект можна вважати досить рівномірним, тому цей препарат ніколи не викликає феноменарикошету.

Дилтіазем. Робіт з вивчення можливості розвитку синдрому відміни дилтіазему у хворих стабільною стенокардією до теперішнього часу практично не проводилось.

Нещодавно нами проведено спеціальне дослідження, метою якого було, зокрема, встановити, чи виникає синдром відміни після різкого припинення регулярного (чотири рази на день) прийому цього препарату протягом чотирьох тижнів. Препаратом порівнянняслужив ніфедипін, який призначали протягом такого ж терміну, а потім скасовували. Дослідження було проведено за допомогою подвійного сліпого рандомізованого паралельного методу.

Було продемонстровано, що скасування дилтіазему була пов'язана лише з тим, що кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда (за даними 24-годинного ЕКГ-моніторування) повернулися до вихідного рівня. Переносимість фізичного навантаження, за даними проби на тредмиле, на тлі скасування дилтіаземупросто поверталася до значень, зареєстрованим до початку лікування (див. малюнок). На відміну від цього, у перший день скасування ніфедипіну спостерігався помітний ріст (в порівнянні з контрольним періодом) кількості епізодів ішемії міокарда, одночасно відзначалося зменшення переносимості фізичного навантаження нижче рівня, зареєстрованого до початку лікування.

Таким чином, різке припинення прийому дилтіазему не викликало появи синдрому відміни; різке припинення прийомуніфедипіну, навпаки, призводило до об'єктивного погіршення стану хворих, що можна вважати проявом синдрому відміни цього препарату.

Ніфедипін. Вище повідомлялося про те, що раптове припинення регулярного прийому ніфедипіну[10]може викликати синдром відміни. Однак, і це видається більш важливим, було встановлено, що синдром відміни ніфедипіну може виникати під час терапії цим препаратом в тому випадку, якщо використовуютьсялікарські форми короткої дії. Нами було доведено, що в ранкові години, перед прийомом чергової дози ніфедипіну, переносимість фізичного навантаження була нижчою, ніж в контрольний період (такий стан носить назву феномен нульового години). У той же час у ряду хворих було відзначено появу нападів стенокардії спокою, відсутніх до призначення лікування[16].

Як і у випадку з нітратами, наслідки синдрому відміни ніфедипіну знаходяться в прямійЗалежно від тяжкості стану хворих. Якщо у хворих з відносно нетяжким перебігом захворювання синдром відміни, навіть якщо він виявляється очевидними симптомами, може не мати скільки-небудь серйозних наслідків, то у хворих з нестабільним перебігом хвороби наслідки виникнення цього синдрому можуть бути куди більш важкими. Є всі підстави вважати, що ряд важких ускладнень, у тому числі таких, як розвиток гострого інфаркту міокарда і раптова смерть, зареєстровані в ходідеяких досліджень, в яких ніфедипін призначався при нестабільній стенокардії та гострому інфаркті міокарда в лікарській формі короткої дії, пояснювалися саме розвитком синдрому короткочасної скасування ніфедипіну (феномена рикошету) на тлі його застосування[17, 18].

Необхідно підкреслити, що деякі препарати, зокрема бета-адреноблокатори, здатні запобігти появі феномена рикошету. Так, було доведено, що якщо застосування ніфедипінукороткої дії у вигляді монотерапії при нестабільній стенокардії пов'язане з підвищеним ризиком ускладнень, то застосування цього ж препарату в поєднанні з бета-адреноблокаторами безпечно і навіть здатне поліпшити прогноз захворювання[17]. Слід зазначити, що найбільшою мірою феномен рикошету властивий ніфедипіну, випускається у вигляді так званих бистрораспадающіхся капсул (у Росії він відомий під назвою Адалат), які сприяють швидкому зростанню і настільки ж швидкомузниження концентрації препарату в крові. При призначенні ніфедипіну у вигляді звичайних таблеток (у Росії вони відомі під назвами коринфар, кордафен та ін) вираженість синдрому рикошету може бути меншою.

Нещодавно створені спеціальні лікарські форми ніфедипіну пролонгованої дії (наприклад, ніфедипін-SR, відомий в Росії під назвою Адалат-SL, або ніфедипін-ГІТС, відомий в Росії під назвою осмо-Адалат), що сприяють підтриманню більш-меншпостійної концентрації препарату в крові. Ці лікарські форми, за наявними в даний час даними, не викликають феномена рикошету і можуть використовуватися у хворих з нестабільним перебігом ІХС.

Представлені дані свідчать про те, що синдром відміни в різних його формах може істотно вплинути на ефективність і безпеку терапії хворих на ІХС. Цілком реальні ситуації, коли нехтування ризиком розвитку синдрому відміни призводить до результату, зворотногобажаного (як це сталося, наприклад, при спробі призначати ніфедипін короткої дії у вигляді монотерапії хворим нестабільною стенокардією). Навпаки, грамотне призначення препарату, з урахуванням його можливих побічних і небажаних дій, а також особливостей перебігу захворювання у конкретного хворого, здатне значно поліпшити результат лікування.

Література

1. Martsevich S. Yu., Koutishenko N. P., Metelitsa V. I. Abrupt cessation of short-term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart 1996; 75: 447-450.
2. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and their clinical significance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure //Cardiovasc. Drugs Ther. 1996; 10: 735-742.
3. Laws G. C. The effects of nitroglycerin upon those who manufacture it. J.A.M.A. 1898; 31: 793.
4. Carmichael P., Lieben J. Sudden death in explosive workers //Arch. Environ. Health. 1963; 7: 50.
5. Lund R. P., Haggendahl J., Johnsson G. Withdrawal symptoms in workers exposed to nitroglycerine //Br. J. Ind. Med. 1968; 25: 136.
6. Lange R. L., Reid M. S., Tresch D. D., Keelan M. H., Bernhard V. M., Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972; 46: 666-678.
7. Abrams J. Nitrate tolerance and dependence //Am. Heart J. 1980; 99: 113-123.
8. DeMots H., Glasser S. P., Transdermal-Nitro Trial Study Group. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina //J. Amer. Coll. Cardiol. 1989; 13: 786-793.
9. Martsevich S. Y., Koutishenko N., Metelitsa V. I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine //Int. J. Cardiol. 1998; 64: 137-144.
10. Марцевич С. Ю. Рефрактерность до антиангінальну препаратів і розвиток толерантності до них у хворих на ішемічну хворобу серця. Способи виявлення, клінічна значимість, можливість попередження. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1994: 44 с.
11. Shand D. G., Wood A. J. J. Propranolol withdrawal syndrome - why? Circulation 1978; 58: 202-203.
12. Walker P. R., Marshall A. J., Farr S., Bauminger B., Walters G., Barritt DW Abrupt withdrawal of atenolol in patients with severe angina //Br. Heart J. 1985; 53: 276-282.
13. Rangno R. E., Nattel S., Lutterodt A. Prevention of propranolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propranolol schedule //Am. J. Cardiol. 1982; 49: 828-833.
14. Lambert C. R., Pepine C. J. Is there a calcium-antagonist withdrawal syndrome? //Pract. Cardiol. 1987; 13: 190-195.
15. Frishman W. H., Klein N., Strom J., Cohen M. N., Shamoon H., Willens H., Klein P., Roth S., Iorio L., LeJemtel T., Pollack S., Sonnenblick H. Comparative effects of abrupt withdrawal of propranolol and verapamil in angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1982; 50: 1191-1195.
16. Марцевич С. Ю., Кутішенко Н. П., Алімова Є. В., Сластнікова І. Д., Метелиця В. І. Антагоністи кальцію дилтіазем і ніфедипін: порівняння ефективності при одноразовому та тривалому застосуванні у хворих стабільною стенокардією напруги. Тер. арх. 1998; 8: 21-25.
17. The Holland Interuniversity Nifedipine /metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. //Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
18. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. //Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345-353.

Стаття опублікована в журналі Лікар



...


2 (1,08325)