Професор А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олійник
МГМСУ ім. Н.А. Семашко

Як відомо, старіння організму є генетично запрограмованим процесом. Однак зміна демографічної структури суспільства в другій половині XX століття привело до збільшення в популяції частки жінок старшої вікової групи. В даний час розвинені країни світу стоять перед серйозною соціальною і медичною проблемою - інверсією вікової «піраміди», що пов'язано зі збільшенням тривалості життя (у жінок близько 80років). Це пояснюється післявоєнним бумом народжуваності і зниженням цього показника в останні роки. Тривалість періоду постменопаузи і старості залишається досить стабільною (близько 1/3 життя). Отже, більше третини свого життя жінка проводить у стані дефіциту жіночих статевих гормонів. Світова популяція жінок постменопаузального віку на сьогоднішній день становить 10%. За прогнозами ВООЗ очікується, що до 2015 року 46% жінок будуть старше 45 років. Тому для медицини ісуспільства дуже важливо забезпечити хороший стан здоров'я і самопочуття, гідна якість життя жінок цього віку.

Клімактерій (Від греч.climacter - cтупень сходи) - це фізіологічний період в житті жінки, протягом якого на фоні вікових змін в організмі домінують інволюційні процеси саме в репродуктивній системі, що характеризуються припиненням генеративної і менструальної функції.Клімактерій - це щабель, це фаза в житті жінки між репродуктивним періодом і старістю.

У 1980 році ВООЗ запропоновано класифікацію клімактеричного періоду, в якій виділено дві основні фази:

- Пременопауза і

- Постменопауза, які розділені менопаузою.

Пременопауза - Це період від початку зниження функції яєчників до настання менопаузи.Ендокринологічні цей період характеризується зниженням гормональної функції яєчників, біологічно - зниженням фертильності, а клінічним відображенням зміненої функції яєчників в пременопаузі є менструальні цикли, які можуть мати наступний характер: регулярні цикли, чергування регулярних циклів із затримками, затримки менструацій (від тижня до декількох місяців) , чергування затримок менструацій з метрорагії. Тривалість пременопаузи варіює від 2 років до 10 років.

Менопауза - Це остання самостійна менструація в житті жінки. Вік менопаузи встановлюється ретроспективно - через 12 місяців відсутності менструації. На вік настання менопаузи впливає іррадіація, голодування, аутоімунні процеси, які сприяють ранньому настанню менопаузи - близько 40 років. У курящих і зловживають алкоголем жінок вік менопаузи наступає на 1-2 роки раніше. І практичноніякого впливу не мають на вік настання менопаузи раса, географія, число пологів і абортів.

Постменопауза триває від менопаузи до майже повного припинення функції яєчників. Ця фаза передує настанню старості. Постменопауза ділиться на:

- Ранню постменопаузу (3-5 років);

- Пізню постменопаузі.

У зв'язку з появою системних змін,обумовлених згасанням функції яєчників, важливе практичне значення в життєвому циклі жінки здобуває виділення й перименопаузального періоду.

Періменопауза - Це період вікового зниження функції яєчників, в основному після 45 років (верхня межа репродуктивного періоду), який об'єднує пременопаузі та 2 роки після останньої самостійної менструації, або 1 рік після менопаузи. Вік періменопаузиколивається між 45-55 роками.

В яєчниках жінок репродуктивного віку секретуються всі три види естрогенних гормонів - 17b-естрадіол, естрон і естріол. Незважаючи на певний структурний подібність, ступінь вираженості їх спорідненості до специфічних рецепторних білків в органах-мішенях різна, також як і реалізація центральних і периферичних ефектів в організмі жінки. Найбільшою біологічною активністю в організмі жінки має 17b-естрадіол. Зниження йогосекреції в яєчниках починається приблизно за 5 років до припинення менструацій і незабаром після менопаузи досягає нульових значень. Основним естрогенним гормоном, що циркулює в периферичному кровотоці в постменопаузі, є естрон.

Закінчення репродуктивного періоду зв'язано зі значним зниженням і потім припиненням функції яєчників. В результаті жіночий організм протягом ряду років функціонує в стані постійно мінливого ендокринного статусу,закінчується переходом до нового гормонального гомеостазу, який різко відрізняється від такого в фертильному віці. Цей перехід характеризується дефіцитом естрогенів і прогестерону з відносним переважанням андрогенів. Зниження рівня секреції естрогенів і прогестерону в тканині яєчників супроводжується підвищенням (за принципом зворотного зв'язку) синтезу гонадотропінів, а також знижується продукція кальцитоніну, інсуліну та ін

Таким чином, можна виділити наступніендокринні критерії настання клімактерію:

1) Збільшення рівня ФСГ (> 20-30мМЕ /л);

2) Збільшення рівня ЛГ;

3) Зниження рівня естрадіолу (Е2) <100 пмоль/л;

4) Зниження вмісту інгібіна;

5) Зниження індексу естрадіол /естрон (<1);

6) Збільшення співвідношення андроген /естроген;

В організмі відбуваютьсянаступні патофізіологічні процеси:

1). Розвивається стан, близький до гіпергонадотропной недостатності яєчників. Посилюється дефіцит естрадіолу і прогестерону стимулює підвищений біосинтез ФСГ і ЛГ. Протягом першого року після менопаузи рівень змісту ФСГ в плазмі периферичної крові зростає в 13 разів, ЛГ - приблизно в 3 рази, і після подальшого підвищення відбувається поступове зниження рівнягонадотропінів. Через 30 років після менопаузи його зміст відповідає 40-50% від максимальних значень постменопаузального періоду, але перевищує рівень репродуктивного віку. Замісна гормонотерапія не впливає на високий рівень гонадотропних гормонів, що пов'язують з припиненням продукції інгібіна.

2). Прогресує дефіцит естрогенів. Як відомо, естрогени продукуються не тільки в яєчниках, а й внаднирниках, в печінці, у жировій тканині, а при вагітності ще й у плаценті. Біосинтез естрадіолу та естрону здійснюється шляхом ароматизації андрогенів (переважно андростендіону, але також і тестостерону) у яєчниках і надниркових залозах. Серед естрогенів естрадіол є більш активним (у три рази) в порівнянні з естрону. У печінці обидва гормону можуть перетворюватися в естріол. У печінці відбувається також кон'югація естрогенних гормонів за рахунок впливу на них ферментів. В процесі кон'югаціїдо гормонів приєднуються глюкуронідних і сульфатна групи, вони стають водорозчинними, нездатними зв'язуватися із транспортними білками, легко виділяються з жовчю (калом) і сечею.

Статеві стероїди, включаючи естрогени, є досить дрібними молекулами, що полегшує їх впровадження в клітини-мішені і зв'язування там (за правилом «ключ і замок») з відповідними рецепторами - макромолекулярних білками, що містяться в ядрах клітин. Ці рецептори, крім матки імолочних залоз, перебувають також у клітинах мозку, серця і артерій, сечостатевого тракту, кісткової тканини, шкіри, слизових оболонках ротової порожнини, гортані, кон'юнктиви і пр.

Незважаючи на те, що естрадіол є найбільш потенційним естрогеном, в організмі він досить швидко метаболізується в естрон. Обмеження біосинтезу естрадіолу в перименопаузі і в постменопаузі одночасно з його конверсією в естрон і триваючим внегонаднимі біосинтезом естрону (5-20мкг /добу) сприяє переважанню естрону. Але в той же час при захопленні естрону клітиною він піддається конверсії в естрадіол, впливаючи на клітку у вигляді естрадіолу. А істотним місцем біосинтезу естрону є жирова тканина, тому у жінок з надмірною відкладенням жиру рівень естрогенів вище.

3) Зниження біосинтезу естрогенів в яєчниках не супроводжується одночасним зменшенням продукції андростендіону, зберігається продукція андрогенів (андростендіону ітестостерону) в наднирниках. Тому у жінок в періоді перименопаузи розвивається відносна гиперандрогения.

4). Знижується концентрація кальцитоніну - Гормону пептидного структури, що виробляється парафоллікулярнимі клітинами щитовидної залози, гальмуючого резорбцію кісткової маси і вивільнення з неї кальцію і фосфату. Біосинтез кальцитоніну залежимо від естрогенів,дефіцит яких призводить до швидко прогресуючого остеопорозу.

5) Оскільки джерелом для біосинтезу статевих гормонів є холестерол (холестерин), що складається переважно з ліпопротеїдів низької щільності, то поступово розвивається його «незатребуваність» як гормонального субстрата зі значним підвищенням концентрації в сироватці крові. Це сприяє пошкодження судинного ендотелію, розвитку серцево-судинних захворювань.

При дефіциті статевих гормонів можуть виникати так звані клімактеричні розлади. За характером прояву і часу виникнення їх прийнято ділити на три групи, характеристики яких представлені в таблицях 1 2 3.

В даний час все більше уваги починає приділятися вивченню залежності між рівнем статевих стероїдних гормонів істаном психіки і когнітивних функцій. Когнітивні функції являють собою процеси та дії, пов'язані з придбанням і збереженням знань. Відомо, що естрогени посилюють мозковий кровообіг у жінок в постменопаузі. Більш того, в тканинах мозку присутні як естроген-, так і прогестерон-рецептори. Існують свідчення, що естрогени здатні перешкоджати розвитку альцгеймероподобной деменції.

Таким чином, на тлі зниження і «вимкнути»функції яєчників виникає ціла гамма викладених вище розладів. Тому жінки з симптомами дефіциту естрогенів частіше звертаються до гінеколога, терапевта-кардіолога, невропатолога, психіатра, а при появі урогенітальних симптомів - і до уролога. У зв'язку з цим є необхідність в узгодженні єдиної тактики ведення хворих з клімактеричним розладами.

Патогенетично обгрунтованим лікуванням і профілактикою постменопаузальних порушень є з аместітельная гормонотерапія (ЗГТ). ЗГТ в пери-та постменопаузі має порівняно невелику історію і отримала активний розвиток в останні 15-25 років. Завдання лікування - усунення ранніх і пізніх ускладнень, пов'язаних з випаданням функції яєчників. Виходячи із завдань, можливі варіанти ЗГТ:

· Короткочасна, спрямована на ліквідацію ранніх симптомів недостатності яєчників, таких як вазомоторні і психоемоційні. Тривалістьтакого лікування 3-6 місяців, лікування можна повторювати.

· Тривала (захисна) терапія спрямована на профілактику средневременних симптомів і пізніх метаболічних порушень, а також хвороби Альцгеймера. В цьому випадку необхідна багаторічна ЗГТ, так як, наприклад, тільки більш ніж через рік від її початку можливе відновлення 10-25% коллагена шкіри, до 5-8% - кісткової маси.

Принципи гормонопрофілактікі і гормонотерапії в клімактерії

1) Типи - натуральні естрогени або їх аналоги (17b-естрадіол, естрадіол валерат, кон'юговані естрогени).

2) Дози естрогенів відповідають їх рівню в ранній фазі проліферації.

3) Переривчасті курси.

4) Поєднання естрогенів з прогестагенами або (рідко) з андрогенами дозволяє виключити гіперпластичні процеси в ендометрії.

5) Тривалістьгормонопрофілактікі і гормонотерапії - 5-7 років для профілактики остеопорозу , Інфаркту міокарда та інсульту.

Показання для призначення ЗГТ

1) Ранні симптоми клімактеричних розладів

2) середньму симптоми клімактеричних розладів

3) Пізні метаболічні порушення

4) Хвороба Альцгеймера.

Вимоги до ЗГТ

1) Ефективність

2) Безпека

3) Прийнятність (індивідуальний підбір).

Необхідні дослідження перед призначенням ЗГТ

1) Вивчення анамнезу

2) Визначення ФСГ (більше 20-30 мМО /л)

3) Дослідження геніталій (УЗД)

4) Дослідження молочнихзалоз (мамографія, УЗД)

5) Цитологічне дослідження мазків (по Папаніколау)

6) Біохімія крові

7) Ліпідний спектр крові (ХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ЛПДНЩ, апо-А, В, ЛП-а).

8) За свідченнями гормони крові (пролактин, ТТГ, Т 3. , Т 4. , АТ-ТГ).

9) ДЕХА (моно-і біфотонная)

Типи гормонотерапії

1) Монотерапія естрогенами

2) Комбінована терапія

а) монофазні

б) 2-х фазні

в) 3-х фазні

Режими ЗГТ

1) Циклічний (в перименопаузі)

2) Безперервний

Головним компонентом лікування є естрогени, тоді як додавання прогестагенов необхідно лише дляконтролю за станом ендометрію.

При виборі препарату для ЗГТ необхідна достатня орієнтація в хімічній структурі естрогенів і прогестинів.

Вибір дози естрогенів для ЗГТ повинен бути сумірний зі швидкістю метаболічних перетворень цих сполук в організмі і їх інактивації. На відміну від 17b-естрадіолу та естрадіолу валерату кон'юговані естрогени піддаються більш швидкої інактивації в печінці, тоді як естріол внаслідок швидкоїглюкуронізації дає слабкий системний ефект. У зв'язку з цим добові дози 17b-естрадіолу та естрадіолу валерату при пероральному застосуванні зазвичай складають 1-2 мг. Аналогічний клінічний ефект при оральному прийомі кон'югованих естрогенів досягається при призначенні дози 0625-125 мг; добова доза 17b-естрадіолу при чрескожном введенні - 005-01 мг.

Вибору способу лікування можуть допомогти також і уявлення про шлях обмінних перетворень естрогенних гормонів, якосновного лікувального чинника залежно від способу введення препарату. Після перорального прийому гормони надходять в портальний кровотік і після проходження через печінку - в систему загального кровообігу. При чрескожном самим шляхом введення розподіл препарату в загальному кровотоці передує його метаболічним перетворенням у печінці. Відповідно до цих особливостей обмінних перетворень при різних способах введення гормональних препаратів розрізняється і біодоступність останніх, яка високапри чрескожном шляху введення і відносно низька при пероральному прийомі.

Шляхи введення ЗГТ

1) Оральний - таблетки

2) Трансдермальний - пластири, гелі

3) Підшкірний - імпланти

4) Вагінальний - креми, песарії, таблетки, кільця

5) Внутрішньоматковий - спіралі

6) Ін'єкційні - ампули

Абсолютні протипоказання для ЗГТ

1) Наявність раку молочної залози та статевих органів

2) Кровотеча неясного генезу

3) Тромбоемболія в попередні 6 місяців

4) Печінкова та ниркова недостатність

Відносні протипоказання для ЗГТ

1) Наявність раку молочної залози в анамнезі

2) Менінгіома або меланома

3) Наявність раку ендометрія в анамнезі

4) Важкі порушення функції печінки, порфірія

При вирішенні питання про вибір типу препарату для ЗГТ вкрай важливо визначити:

- Фазу клімактерію: перименопауза або постменопауза;

- Інтактних матка або відсутній (якщо відсутній, то з приводу чого проведена гістеректомія).

В останні 3-4 роки призначення ЗГТ частіше використовується, починаючи з періменопаузи, що сприяє більш ранній і сприятливою біологічної трансформації до настання менопаузи та іншого якості життя.

При інтактною матці застосовується комбінована терапія препаратами, що містять естрогени і гестагени:

- В перименопаузі призначаються 2-х або 3-х фазні препарати;

- В постменопаузі призначаютьсякомбіновані монофазні препарати в безперервному режимі.

У жінок після гістеректомії системний вплив забезпечує монотерапія натуральними естрогенами в циклічному або безперервному режимі (виняток становить гістеректомія, вироблена з приводу аденоміозу, коли в якості ЗГТ показані комбіновані монофазні препарати в безперервному режимі).

Величезним проривом в ЗГТ на сьогоднішній день є поява нового монофазногопрепарату «Фемостон 1/5» для лікування пацієнток в постменопаузі. Фемостон 1/5 - це препарат вибору для тривалого лікування жінок, які перебувають довше року в постменопаузе. Це ідеальна комбінація практично натуральних складових в препараті для ЗГТ в постменопаузі. «Фемостон 1/5» містить 1 мг мікронізованого 17b-естрадіолу і 5 мг дидрогестерону - аналога натурального прогестерону, що захищає від виникнення гіперплазії і ракуендометрію. Препарат випускається в упаковці, виконаної у вигляді кишенькового календаря, і містить 28 таблеток. Таблетки круглі, вкриті плівкою, оранжево-рожевого кольору. Добова доза становить 1 таблетку і приймається щодня в безперервному режимі.

Хімічна структура: 17b-естрадіол (екстра-1 35 (10)-тріен 317 b-діол) має формулу С 12. Н 34. Про 2. і молекулярна вага 272. Що входить до складу «Фемостон1/5 »мікронізований 17b-естрадіол ідентичний людському естрогену, що виробляється яєчниками. Він синтезується з рослинної сировини (фактично є фітоестрогенів) і не містить складових тваринного походження. На відміну від кристалічного мікронізований 17b-естрадіол добре всмоктується при прийомі всередину і активно метаболізується в слизовій оболонці кишечника і при проходженні через печінку. Основні метаболіти 17b-естрадіолу - естрон і естрон-сульфат - частково зновуперетворюються в 17b-естрадіол. Фармакологія 17b-естрадіолу добре вивчена. Прийом 17b-естрадіолу один раз в день забезпечує стійку постійну концентрацію препарату в крові. Виводиться повністю протягом 72 годин після надходження в організм, переважно з сечею, у вигляді глюкуронідів - 17b-естрадіолу та естрону. Аналогічно ендогенному екзогенний 17b-естрадіол впливає на ряд процесів у репродуктивній системі, гіпоталамо-гіпофізарної системи і на інші органи. Він стимулюємінералізацію кісткової тканини і позитивно впливає на ліпідний і вуглеводний обмін, а також на стан стінок кровоносних судин. Таким чином, натуральний 17b-естрадіол - кращий з існуючих естрогенних компонентів ЗГТ. Головні його переваги в тому, що він менше впливає на гепатоцити печінки, ніж інші естрогени.

Дидрогестерон (хімічна структура - 9b, 10a-прегнил-4 ,6-дієн-3 ,20-діон) має формулу С 21. Н 28. Про 2. і молекулярна вага 313. Дидрогестерон, що входить до складу «Фемостон 1/5», за молекулярною структурою дуже близький до прогестерону і представляє фактичну копію останнього з перевернутим відповідно в b і a позиціях С-9 атомом водню і метилової групою в С-10 («ретро»-прогестерон ). Дидрогестерон дуже близький до натурального прогестерону, але невеликі відмінності хімічної структури підвищують його активність при прийомі всередину, надають метаболічну стабільність, атакож забезпечують відсутність естрогенних, андрогенних, анаболічних та мінералокортикоїдних властивостей. Дидрогестерон володіє потужним антиестрогенну дією на ендометрій, знижуючи його проліферативну активність. Він добре всмоктується при прийомі всередину. Дидрогестерон є основним метаболітом, що циркулює в крові після прийому дидрогестерону. Виводиться переважно з сечею. При одночасному введенні 17b-естрадіолу характеристики дидрогестерону не змінюються, а також прийомдидрогестерону в поєднанні з 17b-естрадіолом не має значного впливу на фармакокінетику 17b-естрадіолу і його основних метаболітів.

Таким чином, препарат «Фемостон 1/5» позитивно впливає на всі симптоми пери-та постменопаузи. Краща переносимість і велика безпека препарату забезпечується тим, що «Фемостон 1/5» є низькодозованим, містить на відміну від інших препаратів ЗГТ 1 мг естрадіолу.Клінічні дані свідчать про те, що «Фемостон 1/5» зменшує руйнування кісткової тканини, є профілактикою втрати кісткової маси в постменопаузе, знижуючи тим самим ризик переломів, викликаних остеопорозом. «Фемостон 1/5» також сприятливо впливає на метаболічні показники. Вхідний в його склад 17b-естрадіол значно підвищує концентрацію ЛПВЩ і апопротеина-1 що володіють кардіопротектівним дією, і знижує концентрацію ЛПНЩ і гомоцистеїну, негативно впливають на серцево-судинну систему. Крім того, 17b-естрадіол підтримує рівень глюкози в плазмі крові відповідно з низьким рівнем інсуліну (зниження резистентності до інсуліну) і не порушує згортання і фібриноліз. Як доведено в дослідженні Pornel і співавт., «Фемостон 1/5» володіє вираженим кардіопротектівним ефектом. Результати лікування 112 жінок препаратом «Фемостон 1/5» свідчать про підвищення рівня ЛПВЩ на 8%, апопротеина А1 - на 10% і зниження ЛПНЩ на 9%, загального холестерину - на 7%, ліпопротеїну-а - на 12%. Комбінація 17b-естрадіолу всередину з дидрогестероном краще впливає на ліпідний профіль, ніж деякі інші схеми ЗГТ. Це було доведено в подвійному сліпому дослідженні N. Siddle і співавт., Де проводилось порівняльне вивчення впливу двох варіантів ЗГТ: «Фемостон 1/5» і кон'юговані кінські естрогени всередину (0625 мг) + норгестрел (015 мг). Обидва варіанти однаково позитивно впливали на рівень ЛПНЩ (зниження на 7% за 6 міс.), Але за впливом на рівень ЛПВЩ «Фемостон 1/5» виявився значно ефективніше (збільшення на 86% і зниження на 35%, відповідно ; p <0,001). Все это существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.

Проліферація ендометрію, що виникає під впливом естрогену, ефективно гальмується безперервним прийомом дидрогестерону. Це зводить до мінімуму ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрію. У більшості жінок на тлі прийому «Фемостон 1/5» в монофазной режимі не спостерігаються маткові кровотечі , що є кращим для пацієнток у постменопаузі. «Фемостон 1/5» не викликає збільшення маси тіла. При тривалому прийомі препарату «Фемостон 1/5» (менше 5 років) не збільшується ризик розвитку раку молочної залози. Препарат добре переноситься. Серед побічних ефектів відзначається болючість молочних залоз і легка нудота.

Таким чином, результати багатьох клінічних досліджень свідчать про те, що арсенал засобів для ЗГТ в постменопаузе поповнився ще одним гідним препаратом, що володіє високою ефективністю, безпекою , гарною переносимістю, прийнятністю і зручністю в застосуванні.

На сьогоднішній день сучасна медицина має у своєму розпорядженні досить широким вибором хороших препаратів для ЗГТ, досвідом застосування препаратів для ЗГТ, що свідчить про помітне переважання переваги над ризиком ЗГТ, гарними діагностичними можливостями, що дає можливість відслідковувати як позитивні, так і негативні ефекти лікування. Все це дозволяє рекомендувати широке впровадження ЗГТ з метою поліпшення якості життя, збереження працездатності та здоров'я жінки.

Треба пам'ятати, що використання ЗГТ - не пролонгування життя, а поліпшення її якості, яка може знижуватися під впливом несприятливих наслідків естрогенного дефіциту.

Отже, своєчасне рішення проблем клімактерію - це реальний шлях до хорошого стану здоров'я та самопочуття, гідна якість життя все збільшується числа жінок, що вступають в цей «осінній» період.

Література:

1. Зайдіева Я.З. Нові можливості лікування клімактеричних розладів в постменопаузі. //Гінекологія. 2003; № 1; Т.5; 10-15.

2. Кулаков В. І., Сметник В.П. //Керівництво по клімактерію. М. 2001. 685.

3. Crook D., Godsland IF, Hull J. //Br. J. Obstet. Gynecol. 1997; Vol. 104; 298-304.

4. Heikkinen JE, Vaheri RT //Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; № 3; Vol. 182; 560-567.

5. Marcus R. //Hormone Res. 1997; Vol. 48; 60-64.

6. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos C. //Fert. Steril. 1998; Vol. 69; 876-882.

7. Rosen CJ, Conover C. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; Vol. 2; 3919-3922.

8. Thorp JM, Gavin NJ //Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; № 2; Vol. 185; 318-326.

9. Pornel B., Chevalier O., Netelenbos JC Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000.

10. Siddle N., Jesinger D ., Whitehead M. et al. Br J Obst Gynaecol 1990; 97: 1093-1100.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.