Головна » Доказова медицина » Інгаляційні глюкокортикостероїди з позицій медицини доказів | Доказова медицина


Микола Арнольдович Вознесенський
Канд. мед. наук, зав. лабораторією неінвазивних методівдіагностики НДІ пульмонології МЗ РФ, Москва

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) настільки широко застосовуються в пульмонології, що доцільність їх використання при бронхіальній астмі (БА) вже не піддається сумніву. Але сучасна медицина все ж вимагає для кожного кроку лікаря обгрунтування, підтвердженого строгими доказами.

У цій статті поданостосуються ІГКС дані метааналізу, проведених групою по захворюваннях дихальних шляхів з Cochrane Library - провідної організації, що займається систематизацією і обробкою результатів досліджень з позицій медицини доказів. В даний час Cochrane Library по ІГКС опубліковано 17 систематичних оглядів - метааналізу, постійно оновлюваних в міру накопичення нових даних. Вони присвячені ефективності ІГКС при БА та інших захворюваннях, небажаним побічним діям ІГКС,порівнянні різних ІГКС між собою. Перш за все ми зупинимося на ефективності основних ІГКС при БА - самому частому показанні до їх призначення.

Ефективність основних ІГКС при БА

Беклометазону дипропіонат

Беклометазону дипропіонат (БДП) - самий вивчений ІГКС, який служить препаратом порівняння для інших протизапальних препаратів при БА. В огляді[1]розглянуті рандомізованідослідження, які порівнюють БДП з плацебо при БА у дорослих і дітей. Критеріям відбору відповідало 52 дослідження із загальним числом пацієнтів 3459.

Отримано достовірні докази ефективності БДП при БА. У хворих, які не отримували оральних стероїдів, БДП перевершував плацебо щодо впливу на приріст обсягу форсованого видиху за 1 с (ОФВ1) на 340 мл, ранкової пікової швидкості видиху (ПСВ) - на 50 л /хв і щодо зменшення потреби в бета2-агоніста - на 175 дози вдобу. Крім того, він зменшував ризик загострення - відносний ризик (ОР) 026.

У хворих, які отримували оральні стероїди, БДП приводив до більш значного в порівнянні з плацебо зниження дози преднізолону (на 5 мг /добу) і більшої ймовірності повного припинення його прийому. Хоча сучасні керівництва і рекомендують підбирати індивідуальну дозу ІГКС в залежності від відповіді пацієнта, поки немає доказів для титрування дози БДП понад 400 мкг /добу у хворих з легкою тасреднетяжелой БА. Залежність ефектів БДП від дози вивчалася в іншому огляді[2], Що включало 11 досліджень в порівнянні різних доз БДП при БА (1614 пацієнтів). У хворих, які не отримували оральних стероїдів, було виявлено невелику перевагу дози 800 мкг /добу над дозою 400 мкг /добу: приріст ОФВ1 був більше на 9 мл, приріст ранкової ПСВ - на 11 л /хв, зменшення нічних симптомів було виражено на 0 13 бали. У дослідженнях, які порівнюють дози 1000 vs 500 мкг /добу та 1600 vs 400мкг /добу, доведено достовірне перевагу більшої дози в плані зменшення бронхіальної гіперреактивності (тест з гістаміном) і процентного збільшення ОФВ1 в порівнянні з вихідним. Відмінностей між високими і низькими дозами за впливом на денні симптоми, частоті вибуття із_за загострень, орофарингеальний побічних ефектів і за дією на гіпоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему (ГГНС) не було. Також не було розходжень по спаринг-ефекту у стероідозавісімих хворих.

Таким чином, у БДП в діапазоні доз 400-1600 мкг /добу спостерігається невелике дозозалежне поліпшення деяких індексів ефективності при лікуванні більш високими дозами БДП, проте клінічне значення цих змін залишається під питанням.

Беклометазон, будесонід і флютиказону достовірно поліпшують клінічні та функціональні показникиу хворих БА, а також дозволяють знизити дозу системних стероїдів у стероідозавісімих

хворих.

Будесонід

Ефективність будесоніду також була піддана метааналізу[3]. Критеріям включення відповідало 43 рандомізованих дослідження (n = 2801), в яких будесонідпорівнювали з плацебо при БА у дорослих і дітей. У хворих, які не отримували оральних стероїдів, будесонід значимо поліпшував функціональні показники: ОФВ1 - на 37% від належного, ранкову ПСВ - на 29 л /хв.

Методи клінічної оцінки сильно різнилися, тому об'єднання даних було неможливо, але у всіх дослідженнях показано значну перевагу будесоніду над плацебо. Будесонід зменшував ризик вибуття з дослідження через загострення - ОР 017.

Одне дослідження показало значуще зниження дози або повне скасування преднізолону при використанні будесоніду. Слід зазначити, що будесонід не відрізнявся від плацебо за частотою як місцевих (біль в горлі, дисфонія), так і системних (пригнічення ГГНС) небажаних ефектів.

Метааналіз залежності ефектів будесоніду від дози[4]грунтувався на 24 дослідженнях (n = 3907). Серед хворих з легким і среднетяжелой БА, які не отримують оральних стероїдів, не було клінічнозначущих відмінностей між дозами в діапазоні 200-1600 мкг /добу за показниками ОФВ1 ПСВ і потреби в бета2-агоніста. При середньо-і важкої БА, проте, ризик загострення був менше при лікуванні дозою 800 мкг /добу в порівнянні з 200 мкг /добу. При важкій БА доза 1600 мкг /добу перевершувала дозу 200 мкг /добу по поліпшенню ОФВ1 (але не ПСВ). Спаррінг_еффект у стероідозавісімих хворих не відрізнявся між дозами 1600 vs 400-800 мкг /добу.

Придушення ГГНС (зниження секреціїендогенного кортизолу) було достовірним і дозозалежним в діапазоні 800-3200 мкг /добу.

Флютиказону пропіонат

Флютиказону пропіонат (ФП) - відносно новий ІГКС, проте в метааналіз його ефективності при БА[5]було включено 28 рандомізованих досліджень високого методологічного якості (n = 5788). У порівнянні з плацебо ФП приводив до збільшення ОФВ1 на 310 мл, ранкової ПСВ на 29 л /хв, зменшував клінічнісимптоми і потреба в .2 _агоністи (на 11 дози на добу).

Високі дози ФП (1000 - 1500 мкг /добу) дозволяють скасувати оральні стероїди у частині стероідозавісімих хворих. ФП в будь-яких дозах призводить до збільшення ймовірності болі в горлі, дисфонія та кандидозу порожнини рота. Таким чином, дози ФП 100-1000 мкг /добу є ефективними. Незважаючи на дозозалежність цього ефекту, у хворих легкої та среднетяжелой БА високі дози ФП викликають лише невелике додаткове поліпшенняв порівнянні з меншими. Аналогічні висновки отримані при прямому аналізі залежності між ефектами і дозами ФП[6](20 рандомізованих досліджень, понад 6000 пацієнтів). У хворих легкої та среднетяжелой БА дозозалежним був вплив на ранкову ПСВ: відмінність між ефектом високих (800-1000 мкг /добу) і низьких (50-100 мкг /добу) доз ФП склало 22 л /хв. Вплив на симптоми і потреба в бета2-агоніста не було дозозалежним. Дисфонія та кандидоз порожнини ротавиникали достовірно частіше при використанні високих доз ФП (800-1000 мкг /добу), ніж при застосуванні низьких доз (50-100 мкг /добу).

Доза 2000 мкг /добу дозволяє скасувати преднізолон або знизити його дозування у більшого числа стероідозавісімих хворих, ніж дози 1000-1500 мкг /добу. Можна зробити висновок, що ефекти ФП дозозалежні в невеликому ступені. Дуже високі дози ФП (2000 мкг /добу) мають перевагу у стероідозавісімих хворих для зниження дози пероральних стероїдів, але упацієнтів з легким і среднетяжелой БА низькі дози ФП (до 200 мкг /добу) забезпечують практично такий же контроль захворювання, як і високі дози (500 мкг /добу і більше).

Порівняльна ефективність ІГКС Будесонід vs БДП

Порівняння ефективності будесоніду і БДП проводили при метааналізу проспективних рандомізованих досліджень, в яких прямо порівнювалися ці препарати[7]. Основою послужили дані 24 досліджень(N = 1174). Метааналіз перехресних досліджень не виявив значущих відмінностей між будесонід і беклометазоном в діапазоні доз 400-1000 мкг /добу за впливом на ОФВ1 ранкову і вечірню ПСВ, симптоми астми і потреба в бета2-агоніста. Слід зазначити, однак, що більшість цих досліджень мали недоліки в дизайні (недостатній період вимивання тощо), через що не можна виключити перекривання ефектів порівнюються ліків. У єдиному роботі з адекватним періодом вимиванняпоказано, що будесонід у дозі 400 мкг /добу (пристрій доставки - порошковий інгалятор Турбухалер), можливо, більш значно зменшує бронхіальну гіперреактивність в порівнянні з БДП (порошковий інгалятор Ротахалер) в тій же дозі. При метааналізу досліджень у дорослих, в яких дозу ІГКС знижували до найменшої ефективної, зазначено, що для контролю симптомів астми досить меншою на 444 мкг /добу дози будесоніду (Турбухалер) в порівнянні з БДП (через дозований аерозольний інгаляторз спейсерів або без нього).

В даний час є дуже невелике число високоякісних досліджень з порівняльної ефективності будесоніду і БДП. Дані одиничних випробувань про біль ший ефективності будесоніду (Турбухалер) в порівнянні з БДП (Ротахалер або дозований аерозольний інгалятор) можуть бути пов'язані з відмінностями пристроїв доставки. Тому поки що немає підстав для зміни рекомендацій діючих керівництв, в яких будесонід і БДП визнаютьсярівними по ефективності, а їх рекомендовані дози при однакових ступенях тяжкості БА збігаються.

ФП vs БДП /будесонід

При проведенні метааналізу ефективності ФП у порівнянні з БДП і будесонід[8]було виявлено 42 рандомізованих дослідження (n> 10000). При порівнянні ФП з БДП і будесонід у співвідношенні доз 1: 2 ФП володів великим ефектом відносно ОФВ1 (на 110 мл), ПСВ (на 13 л /хв). Ця закономірність булахарактерна для всіх доз, вікових діапазонів і пристроїв доставки, хоча аналіз по підгрупах виявив більшу перевагу ФП у більш важких хворих, які отримують високі дози ІГКС. Представлених даних про клінічні симптоми і потреби в бета2-агоніста було недостатньо для проведення аналізу. При такому ж співвідношенні доз у ФП ймовірність розвитку фарингіту була більше, ніж у БДП /будесоніду, хоча за частотою кандидозу порожнини рота порівнювані препарати не відрізнялися. Автори роблять висновок про те, що в 2 рази менша в порівнянні з БДП /будесонід доза ФП призводить до невеликого функціонального поліпшення, пов'язаного, проте, з підвищеним ризиком небажаних ефектів.

Небажані ефекти ІГКС

Викликаються ІГКС місцеві небажані ефекти (біль в горлі, дисфонія, Кандидоз Порожнини рота) обговорювалися вище. Системним небажаним ефектам присвячено 2 метааналізу Cochrane Library[9, 10]. У першому з них оцінювався вплив ІГКС на метаболізм кісткової тканини у дорослих хворих БА або ХОЗЛ[9]. Із 428 досліджень тільки 7 були рандомізованими плацебоконтроліруемом. Більшість пацієнтів були молодше 60 років. При аналізі не було виявлено доказів зрослої втрати кісткової щільності або ризику переломів при лікуванні ІГКС. При використанні звичайних доз ІГКС також не було достовірних змін остеокальцину, хоча вони спостерігалися, коли дози ІГКС перевищували рекомендовані. Таким чином, поки немає доказів впливу 2-3-річного лікування звичайними дозами ІГКС на кісткову щільність або ризик переломів. Більш високі дози приводять до змін біохімічних маркерів кісткового метаболізму. Необхідні ще більш довготривалі проспективні дослідження як звичайних, так і високих доз ІГКС.

Інший огляд присвячений впливу беклометазону на лінійний ріст дітей, хворих БА[10]. БДП був обраний, оскільки він володіє помітною системної біодоступністю. З 159 досліджень, в яких зачіпалася проблема зростання, було відібрано 3 рандомізованих дослідження, які порівнюють БДП з плацебо або препаратом нестероїдної структури. У всіх роботах використовувався БДП 200 мкг 2 рази на добу через порошковий інгалятор Діскхалер у дітей з легкою /среднетяжелой БА.

Тривалість спостереження становила 7-12 міс. У всіх дослідженнях виявлена достовірна затримка лінійного росту при лікуванні БДП, що склала в середньому 154 см за рік.

Оскільки дослідження тривали не більше року, залишається неясним, чи є це уповільнення зростання незворотним, або діти "наздоганяють" однолітків після скасування ІГКС. Результати огляду не слід поширювати на інші ІГКС, що володіють меншою системної біодоступністю. При необхідності лікування дітей ІГКС слід призначати мінімальну ефективну дозу, контролюючу симптоми БА.

Cписок літератури

1. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1 2002. Oxford: Update Software. ab002738-20021.

2. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab002879-20021.

3. Adams N.P. et al. Budesonide for chronic asthma in children and adults (Cochrane Review). ab003274-20021.

4. Adams N.P. et al. Inhaled budesonide at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003271-20021.

5. Adams N.P. et al. Inhaled fluticasone proprionate for chronic asthma (Cochrane Review). ab003135-20021.

6. Adams N.P. et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003534-20021.

7. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone versus budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab003530-20021.

8. Adams N.P. et al. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab002310-20021.

9. Jones A. et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). ab003537-20021.

10. Sharek P.J. et al. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth (Cochrane Review). ab001282-20021.



...


1 (0,00364)