Головна » Доказова медицина » Доказова медицина і критичні стани | Доказова медицина


С.В. Царенко, Г.К. Болякіна
НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського, Всеросійський інститут наукової татехнічної інформації (ВІНІТІ) РАН), Москва

У 2000 р. ми вже зверталися до питань методології доказової медицини в клінічній практиці анестезіологів і реаніматологів[4]. На жаль, за минулий час майже нічого не змінилося ні у вітчизняних дослідженнях, ні на практиці. У зв'язку з цим у запропонованому повідомленні будуть порушені найбільш важливі, на наш погляд, положення доказової медицини, без знання і розуміння яких неможливочитати й оцінювати зарубіжні статті, а також планувати і здійснювати дослідження, що відповідають сучасним вимогам медичної науки та клінічної практики[2].

Як відомо, на рубежі 80-90-х років ХХ століття народилася нова наука - клінічна епідеміологія, яка відбирає і систематизує достовірні результати різних методів діагностики та лікування[9]. Метою клінічної епідеміології є розробка і застосування таких методів клінічногоспостереження, які дають можливість робити справедливі висновки, уникаючи впливу систематичних і випадкових помилок. Для виключення систематичних помилок враховують особливості відбору пацієнтів (порівнювані групи пацієнтів розрізняються тільки по досліджуваному ознакою, але не з інших факторів, що впливають на результат). Крім того, проводять оцінку втручаються факторів (не повинно бути зв'язку одного фактора з іншим і спотворення ефекту одного фактора ефектом іншого). Обов'язковим єувагу до методів вимірювання (в порівнюваних групах хворих використовуються різні методи вимірювання). Випадкових помилок уникнути не можна, але ступінь їх впливу можна оцінити кількісно за допомогою статистичних методів.

Головний постулат клінічної епідеміології - кожне клінічне рішення має базуватися на чітко доведених наукових фактах. Цей постулат отримав назву "evidence-base medicine" - медицина, заснована на доказах, або доказова медицина.Згідно з принципами доказової медицини в діагностиці, лікуванні та профілактиці захворювань повинні використовуватися тільки ті методи, ефективність яких доведена раціонально організованими об'єктивними порівняльними дослідженнями. Вірно і зворотне. Методи, неефективність яких доведена, не повинні використовуватися. Складніше йде справа з використанням в широкій повсякденній практиці методів, ефективність яких не підтверджена ще в рамках доказової медицини. Швидше за все, нашироке впровадження цих методів повинен бути накладено тимчасовий мораторій.

Яким же вимогам повинні відповідати дослідження, результати яких можна розглядати в якості керівництва до дії? Мабуть, найбільш важливі наступні:

  • Правильна організація (дизайн) дослідження та математично обгрунтований спосіб рандомізації.
  • Чітко позначені і дотримані критерії включення і виключення здослідження.
  • Правильний вибір критеріїв результату хвороби під впливом лікування та без нього.
  • Коректне використання статистичних методів обробки даних.


З точки зору організації розрізняють такі типи клінічних досліджень: експериментальні (або контрольовані, з навмисним втручанням) і обсерваційні. В експериментальних дослідженнях (в сенсі організації досліджень, а невикористання тварин) дослідник може контролювати або маніпулювати тим фактором, вплив якого на результат хвороби підлягає вивченню та аналізу. При відсутності цієї можливості дослідження відносяться до обсерваційним. Незважаючи на очевидну перевагу експериментальних досліджень, до обсерваційних не слід ставитися зверхньо. Більше того, добре організоване обсерваційне дослідження набагато інформативніше погано виконаного експериментального.

Обсерваційні дослідження можуть бути проспективних і ретроспективними. Безумовно, проспективні дослідження переважно ретроспективних зважаючи більшої точності способу і тимчасових інтервалів збору інформації. По дизайну (організації) обсерваційні дослідження діляться на одномоментні (іноді також називаються поперечними) і поздовжні, або лонгітудинальні дослідження (тобто проводяться протягом певного тимчасового інтервалу). До поперечним обсерваційним дослідженнямвідносять опис випадку, дослідження серії випадків, до подовжнім - дослідження "випадок-контроль", когортне дослідження. Дослідження "випадок-контроль" представляють собою ретроспективну оцінку відмінностей групи пацієнтів з тією чи іншою хворобою ("випадок") і без цієї хвороби ("контроль"). Когортне дослідження дозволяє виробляти проспективное спостереження за виділеною групою населення (когортою).

Експериментальні дослідження обов'язково використовують одну групупацієнтів, яка піддається того чи іншого способу лікування (основна), і контрольну. В якості контролю може служити і сам хворий до лікування. Крім того, основна (експериментальна) і контрольна група можуть мінятися місцями по ходу дослідження. Такий перехресний дизайн дозволяє зменшити відмінності між групами хворих, проте збільшує ймовірність помилок через зміни патологічного процесу в часі.

Обов'язковою умовою добре спланованогоекспериментального дослідження є проведення рандомізації. Дослівний переклад англійського "random" означає "зроблений або вибраний навмання, випадковий, безладний". За деякими даними, на сьогоднішній день близько 20% статей, опублікованих у провідних медичних журналах світу, містять результати рандомізованих досліджень. Під рандомизацией розуміють процедуру, що забезпечує випадкове розподіл хворих в експериментальну і контрольну групи. Слід особливо підкреслити, щорандомізацію проводять вже після того, як хворий включений у випробування відповідно до протоколу клінічного дослідження. Фахівці, що займаються цією проблемою, підкреслюють, що випадкове, або рандомізоване, поділ не є синонімом безладного, при якому процес поділу не піддається математичному опису. Рандомізація вважається погано організованою при поділі хворих на групи за номером історії хвороби, страхового поліса або даті народження. Найкращекористуватися таблицею випадкових чисел, методом конвертів або шляхом централізованого комп'ютерного розподілу варіантів лікування[2, 6, 7, 8, 9]. На жаль, згадка про процес рандомізації не означає правильного її проведення. Дуже часто в статтях не вказується спосіб рандомізації, що ставить під сумнів хорошу організацію дослідження.

Деякі дослідники вважають за краще перед початком випробування розподілити пацієнтів по підгрупах з однаковим прогнозом і тількипотім рандомізовані їх окремо в кожній підгрупі (стратифікаційних рандомізація). Коректність стратифікаційних рандомізації визнається далеко не всіма[9].

Дослідження можуть бути одноцентровий або багатоцентрових. В одному лікувальному закладі за короткий термін дуже важко сформувати вибірку, однорідну за всіма прогностичним ознаками, тому в випробування часто включаються кілька установ (багатоцентрові дослідження). Рандомізовані дослідженняможуть бути відкритими і "сліпими" (маскованими). Відкритим рандомізоване випробування вважається в тому випадку, якщо і пацієнт, і лікар відразу після проведення рандомізації дізнаються про те, який вид лікування буде застосований у даного хворого. При сліпому дослідженні хворому не повідомляється про вид застосовуваного лікування, і цей момент обговорюється з пацієнтом заздалегідь при отриманні інформованої згоди на дослідження. Лікар дізнається, який варіант лікування отримає хворий, після процедурирандомізації. При виконанні подвійного сліпого дослідження ні лікар, ні пацієнт не знають, яке з втручань застосовується у конкретного пацієнта. У потрійному сліпому дослідженні про тип втручання не знають хворий, лікар і дослідник (статистик), що обробляє результати дослідження.

Фахівці, які мають справу з рандомізованими дослідженнями, відзначають їх труднощі. Одна з серйозних проблем - складність відбору пацієнтів (зазвичай в дослідження, якими б великимивони не були, можна включити тільки 4-8% хворих з усієї популяції з даним захворюванням). Це призводить до зниження узагальненість результатів на популяцію, тобто доведені в дослідженні результати можна поширювати тільки на хворих, ідентичних за своїми характеристиками тим, які включені в рандомізовані дослідження. Отже, результати однієї клінічної практики не завжди можна рекомендувати для використання в інших умовах без перевірки новим експериментальним дослідженням.Необхідно відзначити, що сам принцип рандомізованих досліджень не виключає отримання помилкових результатів при аналізі та можливості статистичних маніпуляцій.

Результати кількох рандомізованих досліджень з якоїсь проблеми можуть об'єднуватися. Кількісний аналіз об'єднаних результатів декількох клінічних випробувань одного і того ж втручання називають метааналізів. За рахунок збільшення розміру вибірки при метааналізу забезпечується більшастатистична потужність, ніж в кожному окремому випробуванні. Важливо, однак, пам'ятати, що некоректно проведений метааналіз може вводити в оману через недостатню порівнянності груп хворих і умов проведення лікування в різних дослідженнях[10].

Резюмуючи сказане, потрібно зазначити, що в даний час у світовій практиці "золотим стандартом" вважаються рандомізовані контрольовані (проспективні) випробування з подвійним або потрійним "сліпим" контролем.Ці дослідження відносяться до так званого I класу досліджень. Матеріали цих випробувань і проведений на їх основі метааналіз повинні використовуватися в медичній практиці в якості джерела найбільш достовірної інформації.

Добре сплановані відкриті експериментальні дослідження, обсерваційні проспективні і ретроспективні, відносяться до II класу. Маючи певну критичності результати цих випробувань можуть застосовуватися в практиці.

Дослідження, в організації яких допущені значні помилки, опис випадків та серії випадків відносяться до III класу. Вони, як і індивідуальний лікарський досвід, думка експертів або "авторитетів" розглядаються як не мають достатньої наукової основи. Як кажуть, деякі лікарі все життя роблять одні і ті ж помилки і називають це клінічним досвідом.

Проведений нами короткий аналіз клінічних рандомізованих досліджень за матеріалами публікацій в "Critical CareMedicine "за 2000-2001 рр Показав, що за допомогою рандомізації вивчають різні режими ШВЛ і допоміжної вентиляції легенів, впливу багатьох лікарських засобів, видів нутритивной підтримки, еферентної терапії, оцінюють різні втручання при проведенні штучного кровообігу. Роботи одноцентровий або багатоцентрові проводяться в різних країнах: Великобританії, Австрії, Франції, Греції, США, Іспанії, Японії, Італії, Нідерландах, Бельгії, Канаді, Німеччині. В залежності віддослідження кількість хворих, включених у випробування, коливається від 8 до декількох сотень. На жаль, тільки в двох роботах з 18 зазначений спосіб рандомізації: в одному дослідженні - таблиця випадкових чисел, в іншому - метод запечатаних конвертів[1]. Важливо підкреслити, що організація рандомізованих клінічних випробувань у хворих в критичних станах має свої особливості і труднощі[14].

Як не сумно, доводиться констатувати факт, щобагато методи лікування продовжують використовуватися в клінічній практиці, незважаючи на доведену випробуваннями I класу неефективність. В якості прикладів можна навести дослідження, які довели неефективність інфузії альбуміну при гіпоальбумінемії, низьких доз дофаміну для профілактики гострої ниркової недостатності, ГБО при багатьох свідченнях, в тому числі при отруєннях окисом вуглецю та ін[3].

В якості позитивного прикладу впливу доказових дослідженьна клінічну практику хотілося б зупинитися на рандомізованих контрольованих випробуваннях при сепсисі. Як відомо, проведені в останні роки дослідження, присвячені даній проблемі, не могли виявити поліпшення результатів при різних терапевтичних втручань. У зв'язку з цим була зроблена робота, яка поставила метою на основі систематизованої оцінки методологічного якості рандомізованих випробувань виявити, чи покращується з часом їх якість і чи відрізняються пометодологічного якості дослідження, оцінюють результати по летальності від досліджень, що використовують сурогатні оцінки результатів[12]. Автори розробили шкалу оцінки якості методології (MQAS, Methodological Quality Assessment Score), яка дозволяє піддавати якість методології рандомізованих контрольованих випробувань за сепсису формалізованої бальній оцінці. У 2001 р. опубліковані результати клінічного дослідження PROWESS (PROtein C Worldwide Evaluation in SevereSepsis), який довів позитивний вплив дротрекогіна альфа (Ксігріс) при лікуванні тяжкого сепсису - Достовірне зниження летальності до 28-го дня[15]. Такого сприятливого результату застосування нового лікарського засобу, як в PROWESS, не з'являлося в літературі більше десяти років[5].

Для того, щоб результати доказових досліджень могли бути впроваджені в практику, слід чітко описувати ті категорії пацієнтів, лікуванняяких вивчався. Читачі повинні порівняти їх з тими хворими, яких їм доводиться лікувати. Для вирішення цього завдання обов'язковим є детальний опис і суворе дотримання критеріїв включення хворих в дослідження і виключення з нього. Бажано, щоб ці критерії оцінювалися тими засобами, які доступні в повсякденній практиці.

Слід особливо зупинитися на статистиці, при застосуванні якої найбільш часто зустрічаються серйозні помилки. Дуже частодослідники нечітко уявляють, які статистичні критерії повинні бути використані при різному дизайні досліджень. Характерним прикладом є використання критерію Стьюдента при порівнянні декількох груп один з одним без поправки на так званий "ефект множинних порівнянь". Коректним в цій ситуації є використання дисперсійного аналізу (ANOVA).

У той же час, великою помилкою є статистичний аналіз відмінностей між групами,виділеними з усієї популяції обстежених, вже після отримання результатів. Тенденційність даного підходу призводить до помилкових висновків. Це не означає, що так не можна чинити зовсім, просто після такого аналізу необхідно нове окреме дослідження для перевірки отриманих відмінностей, в яких групи хворих будуть виділені до проведення лікування. Більш того, сучасні можливості дисперсійного аналізу та його програмне забезпечення робить можливим коректне плануваннядосліджень в порівнянні декількох груп хворих з різними методами лікування між собою із значною економією сил і засобів.

Досить характерною неточністю є нерозуміння існування помилок першого і другого роду. Найчастіше використовується помилка першого роду (Альфа-помилка). При величині цієї помилки в медичних дослідженнях менше 5% (звичайне позначення - р <0,05) можно утверждать о наличии и достоверности различий между экспериментальной и контрольной группами. К сожалению, многие исследователи уверены, что при величине Альфа-ошибки, равной или большей 5%, группы больных ничем не отличаются и методы их лечения не имеют преимущества друг перед другом. Это не так. Для суждения об отсутствии достоверных различий между группами необходим расчет ошибки второго рода (Бетта-ошибки) Вероятность этой ошибки в медицинских исследованиях должна быть меньше 20%. Достичь такой величины Бетта-ошибки удается только при значительном числе обследованных больных, поэтому не найденные в большинстве исследований различия, как правило, объясняются просто недостаточным количеством наблюдений.

Як приклад можна навести такі розрахунки. У контрольній групіпостраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою (ЧМТ) летальність складає 30-40%. Якщо в результаті лікування летальність в експериментальній групі знизиться на 10%, то ефект лікування можна вважати істотним. Якщо подібного роду зниження летальності не спостерігається, то для того, щоб бути впевненим у відсутності достовірних відмінностей між групами при величині Бетта-помилки менше 20%, знадобиться обстеження більше 350 постраждалих. Якщо ми хочемо довести відсутність менших відмінностей,наприклад зниження летальності на 5%, пацієнтів знадобиться в три рази більше.

Наступний принципово важливе питання в дослідженнях на основі доказової медицини - це оцінка ефективності досліджуваного методу лікування. Критерії ефективності ділять на непрямі (сурогатні) і прямі. До непрямих відносять позитивні зміни будь-якого досліджуваного показника (наприклад, підвищення зниженого артеріального тиску, збільшення зменшеного серцевого викиду,нормалізація рівня якихось біологічних субстанцій у крові, відновлення активності ферментів і т.п.). До прямих критеріям ефективності відносять одужання, зниження летальності та ускладнень, скорочення терміну госпіталізації, поліпшення якості життя.

На жаль, більшість досліджень присвячено оцінці сурогатних фіналів. Як приклад можна привести вивчення рівня внутрішньочерепного тиску при ЧМТ. Високо оцінюючи значення цього показника для результатупошкодження мозку, потрібно підкреслити той важливий факт, що і лікаря, і постраждалого більше хвилює не рівень внутрішньочерепної гіпертензії, а функціональний результат ЧМТ.

Про небезпеку орієнтування на сурогатні результати свідчить чимало фактів. Досить згадати випробування дії флекаїніду для вторинної профілактики раптової смерті після перенесеного інфаркту міокарда. Передумови для випробувань були цілком логічними: аритмії є причиною раптової смерті після інфаркту міокарда, флекаїнід ефективно їх купирует. Однак багатоцентрове дослідження з використанням флекаїніду довелося перервати через те, що хворі в експериментальній групі вмирали частіше, ніж у контрольній. При детальному розгляді властивостей препарату виявилося, що він, крім антиаритмічного ефекту, надавав аритмогенное дію[11].

Наведені факти не означають, що на сурогатні результати не треба спиратися зовсім. При відсутності даних про вплив методу лікування на прямі результати можна обережно орієнтуватися на результати вивчення сурогатних.

Отже, організація, проведення та оцінка результатів клінічних досліджень, виконаних на основі досягнень доказової медицини - складний і дорогий процес, тому вкрай важливо використовувати в широкій практиці вже отримані дані.

Література

  1. Болякіна Г.К., Закс І.О. Приклади рандомізованих досліджень в інтенсивній терапії (за матеріалами журналу "Critical Care Medicine" //Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія. - 2002. - № 2. - С. 22-28.
  2. .
  3. Власов В.В. Введення в доказову медицину. - М.: Медіа Сфера, 2001. - 392 с.
  4. Зільбер А.П. Науково-доказова медицина: реальна користь чи дослідницька мода? //Акт. пробл. мед. крит. сост. - Петрозаводськ: Изд-во ПетрГУ, 2001. - Вип. 8. - С. 12-23.
  5. Каменська В.М., Каменська М.А., Болякіна Г.К ., Борисова Л.Ф. Методологія доказової медицини (evidence-based medicine) в клінічній практиці фахівців з медицини критичних станів (огляд літератури) //Укр. интенс. терапії. - 2000. - № 2. - С. 3-11.
  6. Ніколаєнко Е.М. Новий засіб проти кілера: протеїн С в лікуванні хворих з тяжким сепсисом //Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія. - 2002. - № 4. - С. 21-22.
  7. Планування та проведення клінічних досліджень лікарських засобів /За ред. Ю.Б. Білоусова. - М.: ООО "Изд-во Товариства клінічних дослідників", 2000. - 579 с.
  8. . Самородская І.В. Клінічні дослідження: контрольовані та рандомізовані //Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія. - 2002. - № 2. - С. 19-22.
  9. Ступаков І.Н., Самородская І.В. Рандомізовані дослідження - проблеми та перспективи //Бюлл. НЦССХ ім. А.Н. Бакулева РАМН. - 2001. - Том 2 № 5. - С. 12-15.
  10. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Е. Клінічна епідеміологія. Основи доказової медицини /Пер. з англ. - М.: Изд-во Медіа Сфера, 1998. - 352 с.
  11. Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine //Intens. Care Med. - 2000 - Vol. 26 - P. 239-241.
  12. Epstein AE, Bigger JT, Wyse BJ et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction //N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321. - P. 406-412.
  13. Graf J ., Doig GS, Cook DJ, Vincent J.-L., Sibbald WJ Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? //Crit. Care Med. - 2002.-Vol. 30 No 2. - P. 461-472.
  14. Healy DP New and emerging therapies for sepsis //Ann. Pharmacother. - 2002. - Vol. 36 No 4. - S. 648-654.
  15. Hйbert PC, Cook DJ, Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients //Chest. - 2002. - Vol. 121. - P. 1290-1300.
  16. Kanji S., Devlin JW, Piekos KA, Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis //Pharmacotherapy.-2001. - Vol. 21 No 11. - P. 1389-1402.

Стаття опублікована на сайті http://www.medolina.ru



...


1 (0,0045)